AHRR低メチル化は、肺機能低値、肺機能減衰、呼吸器症状と関連

AHRR(cg05575921)の低メチル化と肺機能とその推移、呼吸器症状の検討


エピジェネティックは、DNAシークエンスの変化を伴わないmeiotical、mitoticalな遺伝性変化で、DNAメチル化やヒストン修飾などの変化で、monogenicもしくはmulti-factorialな疾患と関与する。アルコール、喫煙などの生活習慣、大気汚染などがこれに関与。AHRR遺伝子のhypomethylationは、喫煙暴露にて、epigenome wide association研究での確たる知見で、"hypomethylation at cg05575921"が受動喫煙、母胎からの喫煙影響を含め知見が蓄積している。一方、肺機能、肺機能低下、呼吸器症状へ影響を与えるもっとも重篤なライフスタイル要素は喫煙である。
AHRR hypmethylationはCOPD、重度COPD増悪リスクと相関、しかし、肺機能、肺機能減衰への影響は不明であった



AHRR hypomethylationを喫煙のバイオマーカーとして肺機能、呼吸器症状と関連するという仮説検証

結論は、AHRR低メチル化は、肺機能低値、肺機能減衰、呼吸器症状と関連とのこと

AHRR hypomethylation, lung function, lung function decline, and respiratory symptoms
Jakob B. Kodal, et al.
European Respiratory Journal 2018; DOI: 10.1183/13993003.01512-2017



Copenhagen City Heart Study、1991-1994、9113名
バイサルファイト処理白血球DNA、採血時スパイロメトリ
さらに、肺機能を 2001-2003年再測定 4532名


横断的に、methylation extent 10%減少は、喫煙を含む多変量補正後FEV1 z-score 0.2低下と関連　(95% 信頼区間:0.1–0.2)


Hypomethylation は、FVC、FEV1/FVCに関してもz-score低下と相関

最小vs最大3分位比較前向き解析では、FEV1/身長³の急速な低下を示す　 interaction=0.003、同様、FVC/身長³(p=0.01)。しかし、FEV1/FVCでは示さない(p=0.08)
methylation extent10％低下あたりの多変量補正オッズ比は、慢性気管支炎で1.31(1.18–1.45)、呼吸器症状全般で 1.21(1.13–1.30)

---

Aryl-hydrocarbon receptor repressor:AHRR

この受容体結合パートナーであるaryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT)の結合で aryl hydrocarbon receptor (AhR)を介して、ダイオキシンやダイオキシン様複合体がteratogen : 催奇性物質 として作用発現する。この遺伝子によりencodeされた蛋白は、ARNT結合arylhydrocaron recepterと競合作用を示しAhrによる信号transductionを抑止する。受容体の発現は、受容体/translocator heterodimerにより刺激、ネガティブフィードバックメカニズムにより受容体機能を調整する。さらに、encodeされた蛋白は、NF-κBに結合。AhRR遺伝子は腫瘍抑制作用を示す

https://en.wikipedia.org/wiki/Aryl_hydrocarbon_receptor_repressor


日本語訳しても、この方面特に基礎知識が無いので分からん

 ↓
 http://www.biology.tohoku.ac.jp/lab-www/molbiol/dioxin/dioxin.html

ダイオキシンで誘導される一群の解毒酵素があって、メチルコランスレン誘導型酵素といわれています。なかでも、シトクロームP-450という解毒酵素の仲間のうちで、シトクロームP-450 1A1とシトクロームP-450 1A2という酵素が強く誘導されます。最近では、この二つの酵素は、それぞれCYP1A1とCYP1A2と簡単に呼ばれています。

 CYPというとなじみだが、このCYP1A1、CYPA2というかろうじて、"ニューキノロン系抗菌薬（エノキサシン，ノルフロキサシン，シプロフロキサシン），フルボキサミン，メキシレチン，プロパフェノン，フラフィリン，α-ナフトフラボン"関連で・・

1. CYP1A1とCYP1A2の酵素量の増加は、mRNA量の増加によってもたらされる
2. 遺伝子の活性化は、受容体型転写因子Ahリセプター(AhR)が中心となって行われます
3. AhRは受容体としての活性もあり、多くの低分子有機化合物をリガンドとして結合します。ダイオキシンもその中の一つです。とびぬけて低い濃度で、AhRと結合
4. リガンドを結合したAhRはコンフォメーション変化を起こし、DNAに結合できるようになり、種々の遺伝子の転写調節領域に結合して転写量を増加
5. 転写量の増えた遺伝子として、非常に多彩な遺伝子が活性化されますが、その中にCYP1A1, CYP1A2があり、リガンドとして細胞に入った低分子有機化合物を酸化的に修飾し、その他の誘導される解毒酵素とともに働いて、いわゆる解毒反応がおき排出されます。
6. ダイオキシンは、誘導されるP450を始めとする解毒酵素では代謝することができないので、強い毒性が起きる原因と考えられています。

天然のリガンドとしては、キャベツやブロッコリーなどのアブラナ科の野菜には、比較的大量にインドール-3-カルビノール前躯体が含まれており、容易にインドール-3-カルビノールに変化し、さらに胃酸によってインドール-3-カルビノールは縮合しAhRの強いリガンドに変化することが知られています。

 動物内内在性リガンドはまだわかってない・・・とのこと


Ahリセプターの構造

805個のアミノ酸からなり、転写因子によく見られるベーシック、ヘリックスーループーヘリックス(bHLH)ドメインのほかに特徴的なPASドメインをもち、ステロイドホルモンリセプターとは全く起源を異にする新しいタイプの受容体型転写因子である

260～300個のアミノ酸からなるPASドメインには、約50アミノ酸からなる繰り返し構造(PAS AとPAS B)が存在します。バクテリアにもPASドメインをもつタンパク質が存在し、ヘムなどの低分子化合物をリガンドにもつものがあり、センサータンパク質として機能しています。

AhRは非常に多く組織で発現していることが分かっています。特に肺、肝臓でAhR mRNAの発現は比較的強く、その他、腎臓、脾臓、心臓、脳、骨格筋などの組織でも弱い発現が認められます。 メチルコランスレン投与によってAhR mRNA量は変化せず、構成的にAhR mRNAは発現しているようです。