GOLD science committee report 2019
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COPDに於る好酸球増加が喘息COPDオーバーラップと関連して説明されるのはしかたないのかもしれないが、COPDにおける好酸球比率・数に関する評価はあくまでもCOPDの話ということは前提！これを混同して解説される場合があるので困る。
Eosinophil-derived IL-13 promotes emphysema.
Doyle AD, Mukherjee M, LeSuer WE, et al.
Eur Respir J 2019; 53: 1801291.
気腫を引き起こす慢性気道疾患における炎症反応は完全には同定されてない。肺好酸球増加症がマウスモデルでの気腔拡大、およびCOPD患者における気腫の一因となると仮説。
慢性type 2 肺炎症(I5 / hE2)のトランスジェニックマウスモデルを使用して、気腔拡大をもたらす好酸球依存性機序を調べた。
慢性気道疾患患者における好酸球増加症およびMMP-12レベルtranslational研究用にヒト痰サンプルを採取
気腔拡大はI5 / hE2マウスで同定し好酸球依存性あり
I 5 / h E 2気管支肺胞洗浄の検査では、気腫のメディエータであるMMP-12の上昇確認。
in vitroで、好酸球由来のIL-13が肺胞マクロファージMMP-12産生を促進することを示した
I5 / hE2マウスにおける気腔拡大は、MMP-12および好酸球由来のIL-4/ 13に依存していた。
この実験結果と一致し、MMP - 12は、痰好酸球増加症およびCT上気腫エビデンスある患者で増加し、FEV1と負に相関
Type 2慢性肺炎症のマウスモデルは、MMP-12および好酸球由来のIL-4/13に依存する気道拡大を示した
慢性気道疾患患者では、肺好酸球増加症は気腫の予測因子であるMMP-12レベルの上昇と関連していた
これらの知見は、これまで過小評価されていたメカニズム、好酸球が喘息とCOPDの病態共に関与していることを示唆している
喘息もCOPDも気道の慢性炎症性疾患で、肺機能経時的減少の炎症と好酸球の役割が、喀痰好酸球数 ( Broekema M, Volbeda F, Timens W, et al. Airway eosinophilia in remission and progression of asthma: accumulation with a fast decline of FEV1. Respir Med 2010; 104: 1254–1262. )、喀痰好酸球のhigh variablity ( Newby C, Agbetile J, Hargadon B, et al. Lung function decline and variable airway inflammatory pattern: longitudinal analysis of severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2014; 134: 287–294. )、血中好酸球数増加 (Ulrik CS, Backer V, Dirksen A. A 10 year follow up of 180 adults with bronchial asthma: factors important for the decline in lung function. Thorax 1992; 47: 14–18.) が注目されつつある。
さらに、喘息では気道と血中好酸球の関連性（Schleich FN, Chevremont A, Paulus V, et al. Importance of concomitant local and systemic eosinophilia in uncontrolled asthma. Eur Respir J 2014; 44: 97–108.）知られているが、COPDでも重要な要素（Silva GE, Sherrill DL, Guerra S, et al. Asthma as a risk factor for COPD in a longitudinal study. Chest 2004; 126: 59–65.）である。
肺機能減衰もまた好酸球性炎症増加を示すCOPD患者において比較上多く観察（Hastie AT, Martinez FJ, Curtis JL, et al. Association of sputum and blood eosinophil concentrations with clinical measures of COPD severity: an analysis of the SPIROMICS cohort. Lancet Respir Med 2017; 5: 956–967.）され、COPDの3分の1が気道好酸球性炎症を示し（Bafadhel M, Pavord ID, Russell REK. Eosinophils in COPD: just another biomarker? Lancet Respir Med 2017; 5: 747–759. Schleich F, Corhay JL, Louis R. Blood eosinophil count to predict bronchial eosinophilic inflammation in COPD. Eur Respir J 2016; 47: 1562–1564.）、加速的肺機能減少はCOPDのみの特徴ではない。
多くのCOPD患者は気腫所見だけで無く、肺組織破壊をも含む。COPDにおいて、大気汚染物暴露後マクロファージと好中球が気道リモデリングを仲介するだけでなく、破壊ももたらす（Hautamaki RD, Kobayashi DK, Senior RM, et al. Requirement for macrophage elastase for cigarette smoke-induced emphysema in mice. Science 1997; 277: 2002–2004. Sharafkhaneh A, Hanania NA, Kim V. Pathogenesis of emphysema: from the bench to the bedside. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 475–477.）。
DOYLEらの発見は、in vitroにおいて好酸球由来IL-13が肺胞マクロファージ由来MMP-12産生促進し、肺胞破壊への役割を果たすことを示した。
これは気腔拡大はMMP-12と独立し、MMP-12は気腫を示す好酸球性COPD患者において増加し、喘息併存では好酸球性と非好酸球性の間に差が無いという知見であった。
CHAUDHURI ら(Chaudhuri R, McSharry C, Brady J, et al. Sputum matrix metalloproteinase-12 in patients with chronic obstructive pulmonary disease and asthma: relationship to disease severity. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 655–663.)は、喘息疾患重症度と喀痰MMP-12濃度に有意相関無いが、 COPD患者の喀痰MMP-12はCT測定気腫広がりと直接相関していた。
汚染物質吸入患者での気腫発症に好酸球が重要な役割を果たすことは確実
喘息において好酸球性炎症がかなりの頻度で観られるわけだが、非喫煙者喘息では拡散能が温存される (Schleich F, Brusselle G, Louis R, et al. Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respir Med 2014; 108: 1723–1732. Schleich FN, Manise M, Sele J, et al. Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: predicting factors for eosinophilic vs neutrophilic inflammation. BMC Pulm Med 2013; 13: 11.)
喘息において、気腔拡大は気腫や肺胞の破壊そのものというより気道リモデリングへとつながるair trappingの徴候で（Gelb AF, Yamamoto A, Verbeken EK, et al. Further studies of unsuspected emphysema in nonsmoking patients with asthma with persistent expiratory airflow obstruction. Chest 2018; 153: 618–629.）
これらは気道壁破壊には好酸球性炎症に追加されるメカニズムが必要と考えられる。
大気汚染物質やタバコの煙の吸入後酸化ストレスを惹起し、MMP-12がたばこの煙により上皮から産生される（Lavigne MC, Eppihimer MJ. Cigarette smoke condensate induces MMP-12 gene expression in airway-like epithelia. Biochem Biophys Res Commun 2005; 330: 194–203.）
WOODRUFら（Woodruff PG, Koth LL, Yang YH, et al. A distinctive alveolar macrophage activation state induced by cigarette smoking. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1383–1392.）も、MMP-12が喫煙者で増加するも、喘息患者では増加せず、抗proteinase活性レベル低い状態で気腫を生じるものとした。
抗IL-5はCOPD患者では急性増悪減少という意味では比較的ベネフィット乏しい( Brightling CE, Bleecker ER, Panettieri RA, Jr. et al. Benralizumab for chronic obstructive pulmonary disease and sputum eosinophilia: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a study. Lancet Respir Med 2014; 2: 891–901. Pavord ID, Chanez P, Criner GJ, et al. Mepolizumab for eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2017; 377: 1613–1629.)
COPDにおける抗IL5や抗IL-13による長期治療が気腫発症予防という効果を有するかもしれないということを否定仕切れない。
DOYLEらの報告からの臨床的メッセージは好酸球性炎症を有するひとでの禁煙の重要性ということに今のところはなろうか！
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