概念実証として、COPD初期におけるアジスロマイシンの無作為化比較試験では、マクロライド系薬の抗炎症効果の一部が、細菌由来の抗炎症性代謝物の産生に影響を与えることによる下気道マイクロバイオームへの影響によってもたらされる可能性が示された研究は、微生物叢と宿主の間の相互作用を直接分析する可能性を提供し、治療可能な特性の特定や、ICSの恩恵を受ける可能性の高い被験者の特定など、個別化されたアプローチにつながると考えられる。
吸入ステロイド使用による肺炎など感染への悪影響懸念の1つの材料として細菌叢へ影響が懸念される。ただ、急性増悪への効果など善悪二分割というわけには行かない。細菌叢への影響に軟する報告
Effects of Inhaled Corticosteroid/Long-Acting β2-Agonist Combination on
the Airway Microbiome of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary
Disease: A Randomized Controlled Clinical Trial (DISARM)
Fernando Sergio Leitao Filho et. al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 204, Issue 10
https://doi.org/10.1164/rccm.202102-0289OC PubMed: 34464242
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202102-0289OC
解説記事：
Balancing Benefits and Risks: Do Inhaled Corticosteroids Modify the Lung Microbiome?
Shivani Singh , et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 204, Issue 10
https://doi.org/10.1164/rccm.202109-2024ED PubMed: 34554893
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202109-2024ED
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseaseのガイドラインでは、COPDにおいてICSを使用すると肺炎のリスクが高まることから、COPDの増悪歴がある患者や末梢の好酸球増加症の患者にICSの使用を制限することが推奨されている。このように、COPDでは、グルココルチコイドがCOPD増悪を予防・治療するものの、肺感染症のリスクを高めることが認識されている。ICSの慢性使用がCOPDの肺炎リスクを高める生物学的メカニズムを解明しようとする研究がいくつかあり、例えば、ウイルスに対するIFN反応の鈍化、マクロファージを介した細菌除去の阻害、主要組織適合性複合体クラスII分子のダウンレギュレーションなどに注目している。さらに、ICSは、マウスの微生物相における連鎖球菌の増殖を促進する抗菌ペプチドを抑制する。興味深いことに、カテリシジンなどの抗菌ペプチドの濃度が低いと、COPDの増悪につながる。喀痰試料では、ICS使用によりbacteria load増加とHaemophilus and Moraxella speciesなどのいくつかのcommonな呼吸器系病原体のphylumであるProteobacteriaによるalpha diversityの減少が見られる。 これらの特定の呼吸器系病原体との関連以外にも、呼吸器系微生物叢の他の構成要素もCOPDにおけるICSの使用と関連している。
しかし、ICSの抗炎症作用は、肺マイクロバイオームと呼吸器系病原体への感受性の両方に対照的な影響を及ぼす可能性がある。
ICSの使用により気道の粘液産生が減少し、気道のクリアランスが改善され、細菌の栄養分が減少する。その結果、気道の細菌量が減少し、呼吸器系病原体への感受性が低下すると考えられる。
ICSによる抗菌ペプチドへの影響は、細菌の増殖を促し、細菌の優勢（多様性の低下）を促進し、病原体への感受性を高める可能性がある。
このように、ICSの使用が呼吸器系病原体のリスクに与える影響をより深く理解するためには、これらの薬剤が宿主だけでなく呼吸器系マイクロバイオームに与える影響を評価する必要があり肺マイクロバイオームの特徴を明らかにするために、培養に依存しないアプローチが増えてきたことで、呼吸器系薬剤の臨床的影響を調べ、気道マイクロバイオータへの影響を判断する機会が増えてきた。
慢性閉塞性肺疾患の下気道微生物宿主間相における吸入コルチコステロイド（ICS）の潜在的な二面性のある役割を模式的に示したもの。左側では、ICSの使用は、粘液の分泌と細菌の栄養分を減少させることにより、微生物に対する宿主の感受性を低下させ、微生物の負担を減らし、微生物相をより多様化させる。右側では、ICSは、抗菌分子の抑制、マクロファージの貪食作用、IFN反応の鈍化など、免疫反応に影響を与えます。これらの影響により、肺の微生物叢の中で特定の微生物が「増殖」し（つまり多様性が減少し）、感染症のリスクが高まる。
本誌の最新号では、Leitao Filhoらが、臨床的に安定したCOPDの肺マイクロバイオームに対するICS＋長時間作用型β2-アゴニスト（LABA）療法とLABA単独療法の効果を無作為化試験で検証し、これらの限界の一部を明らかにしている。
参加者全員に4週間のランイン期間を設け、その間にICSの使用を中止し、LABA（フォルモテロール）の使用を開始した。run-in期間終了後、参加者は気管支鏡検査を受けてマイクロバイオームを採取し、その後、ブデソニド／ホルモテロール、フルチカゾンプロピオン酸／サルメテロール、またはホルモテロール単独に1：1：1で無作為に割り付けられ、12週間投与されました。マイクロバイオームサンプリングのためのフォローアップ気管支鏡検査は、無作為化から12週間後に行われた。主要な試験結果は、ICS/LABA群とLABAのみの群との間で、12週間の治療期間における肺マイクロバイオームのα多様性（サンプル内の分類学的多様性）またはマイクロバイオーム組成の変化であった。
著者らは、ICS/LABA使用とLABA使用の結果として、これらのマイクロバイオーム指標に有意な変化を示さなかったが、フルチカゾン/サルメテロール投与は、フォルモテロール単独投与群と比較してα多様性の相対的な減少と関連していることを観察した。この結果は、4週間のランイン期間にもかかわらず、12週間の治療期間中に対照（LABAのみ）群のα多様性が予想外に増加したことによると思われる。
副次解析では、気道マイクロバイオームのα多様性の経時的変化は、気管支拡張後のFEV1の増加と正の相関を示した。これらのデータは、微生物群集の多様性の喪失が、気管支拡張剤に対する反応性の重要な要因である可能性を示唆している。さらに、フルチカゾン/サルメテロール群では、フォルモテロール、ブデソニド/フォルモテロールの両群と比較して、ベースラインからの微生物のシフト数が多かった。ブデソニド/ホルモテロール群では同様の傾向がみられなかったことから、これらの観察結果の一部はクラス効果ではなく、ステロイドやLABAの処方に特有のものである可能性が示された。
もちろん、本研究にもいくつかの限界があり、今後の研究の余地がある。特に、ICS/LABA製剤を比較したサブグループ解析では、下気道微生物叢の違いを検出するための検出力が不足していた可能性があり、これは侵襲的な処置を必要とする研究にとって大きな課題である。また、ICSの使用歴は3群間で均等ではなく、このバランスの悪さがベースラインの結果に影響を与えている可能性がある。また、かなりの数の被験者がランイン期間中に脱落したが、これはおそらくICSの中止に耐えられなかったためであると考えられる。そのため、ICSの中止に耐えられなかった被験者のマイクロバイオームの反応が重要である可能性を認識していない。さらに、LABAの処方、薬物送達デバイス、およびステロイドの効力の違いが3つのグループに存在し、研究結果に影響を与えている可能性がある。
グルココルチコイドが免疫系に影響を与えるメカニズムが複数あり、安定したCOPDにおけるICS療法の利点と弊害が逆説的に存在することを考えると、Leitao Filho氏らが肺マイクロバイオームサンプルにおいて明確な一律のICS関連シグナルを観察しなかったことは驚くべきことではない。とはいえ、この論文は、ヒトを対象とした介入型の肺マイクロバイオーム研究の分野を前進させるものです。中等度または重度のCOPD患者を対象とした、無作為化対照法による縦断的な下気道マイクロバイオームのサンプリングは、大きな成果と言えます。今後の研究では、宿主の炎症性エンドタイプを同時に評価することが重要です。宿主と微生物環境の両方を同時に評価できる、より高度なハイスループットマルチオミクス技術を用いた縦断的研究は、COPDにおける慢性療法のマイクロバイオームへの影響をより明確にすることができます。
COPDにおけるICSのリスクとベネフィットが明らかになるにつれ、ICSが複数のメカニズムで肺マイクロバイオームを変化させることが明らかになってきました。本研究は、ICSの使用が下気道のマイクロバイオームに及ぼす影響を、縦断的に、無作為に、かつ対照的に検討した初めての試みです。ICS使用のリスクを減らし、メリットを最大限に引き出すためには、微生物をベースにした個別化医療のアプローチが、誰が最もICS使用の恩恵を受けるかを理解するのに役立つと思われる。
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