中枢神経性"long COVID":アルツハイマー病などと同様脳内蛋白凝集体を形成する

 Nature誌に発表されたこの研究では、SARS-CoV-2ウイルスのタンパク質断片が蓄積し、これまでアルツハイマー病やパーキンソン病の患者で観察されていたのと同様に、脳内で凝集体を形成していることが確認された。この研究では、この塊が脳細胞に対して強い毒性を持つことも明らかになった。これは、アルツハイマー病やパーキンソン病のような神経変性疾患の初期段階と驚くほど似ている。

 

ジカウイルス16や2003年に発生したSARSの原因となったコロナウイルス（SARS-COV-1）17のタンパク質は、アミロイド集合体を形成する傾向が強い配列を持つことが示されている。SARS-CoV-1とSARS-CoV-2のプロテオームには多くの類似性があることから18、SARS-CoV-2のタンパク質から形成されるアミロイドナノフィブリルがCOVID-19の神経症状に関与している可能性が示唆された。したがって、COVID-19感染者の中枢神経系に存在するSARS-CoV-2ウイルス由来のアミロイド形成タンパク質は、AD（Aβ、Tau）やパーキンソン病（α-シヌクレイン）などのアミロイド関連神経変性疾患の分子的特徴であるアミロイド集合体と同様の細胞毒性および炎症性機能を有する可能性が考えられる

ここでは、SARS-CoV-2プロテオームからオープンリーディングフレーム（ORF）と呼ばれるタンパク質を選択し、焦点を当てることにした。これらのORFタンパク質は、ウイルスの複製において明らかな役割を持たないため26、おそらく宿主の抗ウイルス反応を妨害する未知の役割を持つものとして選ばれた。配列と長さから、これらのタンパク質はほとんど非構造化されているようで、in vivoでのアミロイド形成の良い候補となります。我々は、ORFタンパク質のバイオインフォマティクス・スクリーニングを行い、アミロイド形成ペプチド配列の可能性を探った。この解析により、ORF6 と ORF10 からそれぞれ1つずつ、計2つのサブシーケンスを選択し、合成を行った。合成されたペプチドは両方とも、様々な多形の形態を持つアミロイド集合体に急速に自己集合することが分かった。

Neurotoxic amyloidogenic peptides in the proteome of SARS-COV2: potential implications for neurological symptoms in COVID-19

Mirren Charnley, et al.

Nature Communications volume 13, Article number: 3387 (2022) 

https://www.nature.com/articles/s41467-022-30932-1

COVID-19は、主にSARS-CoV-2による呼吸器疾患として知られている。しかし、記憶障害、感覚混濁、激しい頭痛、さらには脳卒中などの神経症状が最大で30％報告されており、感染が終息した後も持続することがある（long COVID）。これらの神経症状は、ウイルスが中枢神経系に感染することで生じると考えられるが、その引き金となる分子メカニズムは解明されていない。

COVID-19の神経症状は、細胞障害性の凝集アミロイドタンパク質やペプチドが存在する神経変性疾患と共通した特徴を持っている。COVID-19の神経症状もアミロイドに起因するという仮説に従って、SARS-CoV-2プロテオームからアミロイド集合体に自己集合する2つのペプチドを同定した。

さらに、これらのアミロイドは神経細胞に対して高い毒性を示すことが示された。SARS-CoV-2タンパク質の細胞毒性凝集体がCOVID-19の神経症状の引き金になっている可能性があることが示唆された。