【メタアナリシス】 スタチン二次予防：女性では卒中、全原因死亡率減少効果認めず

スタチンは男女で同様に、心血管と同様、脳血管イベントや全死亡率に予防効果があるか？

・・・答えは　No！


このエビデンスを臨床実地上、どのように適応するかは、議論が必要だが、
女性においては、二次予防でさえ、卒中・全死亡率に関してその臨床的意義認めないということは、女性において、一次予防を含め、スタチンのあり方を再構築する必要があるのでは？


スタチンの心血管イベント抑制作用は確立しているが、男女で同等なのかは不明。
この目的は男女で心血管イベント再発に関して同等なのか検討。

スタチンは心血管イベント二次予防としては、男女同等だが、女性において、卒中と全原因死亡率でのベネフィットは認めない。

Statin Therapy in the Prevention of Recurrent Cardiovascular EventsA Sex-Based Meta-analysis
Jose Gutierrez, et. al.
Arch Intern Med. 2012;172(12):909-919. 
Review Article  June 25, 2012

心血管イベント二次予防のためのスタチン評価ランダム化二重盲検プラシーボ対照化トライアル

11トライアル、43193名の患者で検討。

スタチン治療は、心血管イベントリスク減少と相関
女性:relative risk [RR], 0.81 [95% CI, 0.74-0.89])
男性:RR, 0.82 [95% CI, 0.78-0.85]


しかし、女性vs男性での全原因死亡減少認めず RR, 0.92 [95% CI, 0.76-1.13] vs RR, 0.79 [95% CI, 0.720.87]) 、卒中でも認めず (RR, 0.92 [95% CI, 0.76-1.10] vs RR, 0.81 [95% CI, 0.72-0.92])。

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図２　全心血管イベント　(心 and/or 脳血管疾患).
Risk ratios are based on the fixed Mantel-Haentzl test analysis.



図３　全原因死亡率



図４　全卒中（致死的 or 非致死的）

シムビコート：SMART法 維持・発作時同一製剤使用法 解禁

シムビコート（ブデソニド：BUD/ホルメテロール：FOM）の用量自家判断戦略　SMART

Budesonide/Formoterol Maintenance Plus Reliever Therapy
A New Strategy in Pediatric Asthma

Hans Bisgaard, et. al. 
CHEST December 2006 vol. 130 no. 6 1733-1743

参考：　シンビコート発売記念：シンビコート　ｖｓ　アドエア 2009年 11月 27日

これが、健保適応となったとの情報を得た。

Review 　：　Single maintenance and reliever therapy (SMART) of asthma: a critical appraisal

Thorax doi:10.1136/thx.2009.128504 

二重盲検トライアルでは、SMART法によるBUD/FOM治療でBUD単剤より喘息アウトカム良好で、BUD/FOM治療投与量を少なくできることが示された。

SMART治療患者の喘息アウトカムは不良で、SMART法でコントロールされた率は１７．１％とかなり比率は少ない。６－１２ヶ月管の７つのトライアルで、 quick reliever 使用荷重平均回数は、0.92吸入/日で、7－10日に1回喘息症状自覚（荷重平均日数比　11.5％）、半日以上喘息症状有り（荷重比率　54.0％）、重症増悪比率は、年間5人に1人（加重平均　重症増悪　0.22/人・年）。アウトカムが悪いのは、重症患者の登録が多いことを反映している。
ベースラインからの改善は 電子デバイスを検討しておらず、コンプライアンスと自家調整との関連も検討されてない。

しかし、現時点で、時々刻々変わる症状に基づくICS/LABA使用が果たして、通常の、医師主導モニター＆補正ICS/LABAに比較して治療アウトカムが優秀かどうかは不明。

まだまだ、課題の多い使用法だと思う



思いつくだけで・・・

・　患者の自覚症状にすべてお任せして治療を決める危険性

・　最大吸入量に｢保険上のしばり｣のため、重症ほどレスキュー使用許容量少ない、軽症ほどレスキュー使用許容量多いという矛盾、そして、重症患者投与量である１日８吸入量では レスキュー使用分存在市内という矛盾

・　この薬剤を、レスキュー使用だけを行う危険性

・　コントローラーとレスキュー使用の概念崩壊

SMART療法を根拠とする患者群は比較的重症である。故に、重症患者にしぼってSMARTを認めるのが論理的と思うのだが・・・上記ごとく実は使用できないという矛盾

いったい、このへんな用法用量どうすんだよ

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シムビコートタービュヘイラー30吸入／シムビコートタービュヘイラー60吸入

効能・効果

気管支喘息（吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β₂刺激剤の併用が必要な場合）

**効能・効果に関連する使用上の注意

本剤は吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β₂刺激剤の併用による治療が必要な場合に使用すること。

**用法・用量

通常、成人には、維持療法として1回1吸入（ブデソニドとして160μg、ホルモテロールフマル酸塩水和物として4.5μg）を1日2回吸入投与する。なお、症状に応じて増減するが、維持療法としての1日の最高量は1回4吸入1日2回（合計8吸入：ブデソニドとして1280μg、ホルモテロールフマル酸塩水和物として36μg）までとする。

維持療法として1回1吸入あるいは2吸入を1日2回投与している患者は、発作発現時に本剤の頓用吸入を追 加で行うことができる。本剤を維持療法に加えて頓用吸入する場合は、発作発現時に1吸入する。数分経過しても発作が持続する場合には、さらに追加で1吸入 する。必要に応じてこれを繰り返すが、1回の発作発現につき、最大6吸入までとする。

維持療法と頓用吸入を合計した本剤の1日の最高量は、通常8吸入までとするが、一時的に1日合計12吸入（ブデソニドとして1920μg、ホルモテロールフマル酸塩水和物として54μg）まで増量可能である。

 

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処方例を考えてみた（この通り処方しても支払機関が認めるかどうかは知らないけど・・・）


ちょっと、注意したいのは、 定期吸入と屯用吸入は、別途処方記載が必要という説明を受けた



14/15日間処方
Rx)
 定期吸入：1日２吸入例

・　シムビコートタービュヘラー３０吸入　１本　1日2回１吸入
・　シムビコートタービュヘラー３０吸入　１本～３本（シムビコートタービュヘラー６０吸入　２本という選択も？）　発作時１吸入（1日６吸入まで）

定期吸入：1日４吸入例

・　シムビコートタービュヘラー３０吸入　1本　1日2回2吸入
・　シムビコートタービュヘラー３０吸入　1本（シムビコートタービュヘラー６０吸入　１本という選択も？）　発作時１吸入（1日４吸入まで）

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30日間分処方する場合

 定期吸入：1日２吸入例

・　シムビコートタービュヘラー６０吸入　１本　1日2回１吸入
・　シムビコートタービュヘラー６０吸入（状況によってはシムビコートタービュヘラー３０吸入）　１本～３本　発作時１吸入（1日６吸入まで）

定期吸入：1日４吸入例

・　シムビコートタービュヘラー６０吸入　２本　1日2回2吸入
・　シムビコートタービュヘラー６０吸入（状況によっては、シムビコートタービュヘラー３０吸入）　1本～２本　発作時１吸入（1日４吸入まで）

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Rescue useを最大限認めると、定期吸入使用量を凌駕することとなる。
 アストラゼネカ/アステラスの配付資料には実際その通り書いてあるし・・・

シムビコートSMART法導入には、喘息治療の概念を患者・家族がしっかり理解する必要がある 。
もちろん、処方する医師側の理解が大事なのはいうまでもないが・・・

喉頭下降: laryngeal descentは閉塞型無呼吸と関連

日本人無呼吸症候群：無呼吸は喉頭の位置が低くなるほど重症 2011年 10月 21日

声帯までの気道長：ALVC(airway length to vocal cord )

論文の図１に測定項目が図示されている（著作権上のうんぬんがあるので・・・ご容赦）

ALVCは、"Hard palateからVolcal cord"まで。プレーンのレントゲンで十分評価できる。

Is Laryngeal Descent Associated With Increased Risk for Obstructive Sleep Apnea?
Yoshihiro Yamashiro, et. al.
CHEST June 2012 vol. 141 no. 6 1407-1413 

喉頭部がより低位（尾側）になるほど上気道虚脱区間が長くなる。
閉塞型無呼吸リスク増加と関連性に関する仮説。
上気道を上気道から声帯までを測定と、SVT（声帯気道）の水平・垂直面セグメントを多スライスCTで評価

airway length (AL)
airway length to vocal cord (ALVC)
ALVC-AL, horizontal segment of SVT (SVTH)
vertical segment of SVT (SVTV)


男性は、女性より、ALVが長く、AL、ALVC、SVTRは有意に年齢とAHIに相関。
ロジスティック解析にて、ALVC > 0.24(OR 4.2;CI、2.3-7.5)、BMI>25(OR、4.8;CI、2.7-8.5)は、AHI>30の予測要素となる。

BMI補正後のALVCの影響は残存。

図３のALVC、AHI分布図をみるとばらつきが大きい様に思う。

電子タバコ（e-Cigarette)は即時的に、気道へ生理的悪影響を与える

電子タバコ（e-Cigarette)は即時的に、気道へ生理的悪影響を与える。


Short-term Pulmonary Effects of Using an Electronic Cigarette
Impact on Respiratory Flow Resistance, Impedance, and Exhaled Nitric Oxide
Constantine I. Vardavas, et. al.
CHEST June 2012 vol. 141 no. 6 1400-1406 

方法: ３０名の健康喫煙者（１９－５６歳、１４名男性）被験者

カートリッジつきの電子タバコをアドリブ使用５分 （実験群, n=30)とデバイス除去使用(対照群, n=10)評価

結果: 電子タバコ５分単回使用で、F_Enoは２．１４　ppb減少（P=0.005)するが、対照群では減少せず（P=0.859)

総呼吸インピーダンス（５Hz)では実験群で０．０３３ｋPa（L/s）増加（P<.001)、フロー呼吸レジスタンス（５Hz、１０Hz、２０Hz)は共に増加。

ベースライン指標補正回帰分析

F_eno 減少

 

インピーダンス増加 ：  0.04 kPa/(L/s) (P = .003)

呼吸抵抗 

 5 Hz　　0.04 kPa/(L/s) (P = .003),

10 Hz　0.034 kPa/(L/s) (P = .008)

20 Hz　0.043 kPa/(L/s) (P = .007)

全末梢気道抵抗　 (β, 0.042 kPa/[L/s]; P = .024)

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電子たばこ：インターネットによる急速普及と問題点 2010年 11月 02日

”電子たばこ”を有害性の説明無くメディアで扱って良いのか？ 2008年 12月 08日

ＦＤＡは電子タバコを”たばこ”として規制をかけるつもりらしい 2011年 04月 26日

糖尿病の有無より、CKDの存在は、心筋梗塞発症に対する影響が大きい

CKDの有無は冠動脈リスクとして 糖尿病に匹敵か、それ以上という結論


Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort study
Marcello Tonelli, et. al.
The Lancet, Early Online Publication, 19 June 2012

eGFR・蛋白尿測定住民ベースコホート研究

フォローアップ中央値48ヶ月(IQR 25-65ヶ月)で、 11 340 / 1 268 029 名(1%) が心筋梗塞入院 

心筋梗塞非補正発生率は、心筋梗塞既往者で最も多い(1000人年あたり 18.5、95%信頼区間 17.4-19.8)


心筋梗塞既往の無い場合、心筋梗塞発生率は糖尿病患者(CKD無し)では、CKD患者比較で少ない (糖尿病無し ; 5·4 per 1000 人年, 5·2—5·7, vs 6·9 per 1000 人年, 6·6—7·2; p<0·0001)

糖尿病患者心筋梗塞発生率は、CKD(eGFR< 45 ml/min/1.73m² ・重症蛋白尿症例)に比べ、実質的に少ない(6·6 / 1000 人年, 6·4—6·9 vs 12·4 / 1000 人年, 9·7—15·9)

妊娠早期飲酒：中等度以下なら影響認めず、飲酒量増えると子供の注意力に問題

妊娠初期飲酒で子供５歳時注意力低下と関連とすべき見出しだと思うのだけど・・・

逆に、軽度、中等度なら安全と見出しになってる。


妊娠早期に、アルコールを少量（週１－４ドリンク）・中等量（週５－８ドリンク）摂取しても ５歳時点の子供の神経精神所見へ影響は見られないというデンマークの報告。

Danish studies suggest low and moderate drinking in early pregnancy has no adverse effects on children aged five
BJOG 06/20/12

登録者、１６２８名の女性、３０．９歳、５０．１％が初産、単胎児１２．１％、妊娠中喫煙　３１．４％

子供５歳時点のIQ、注意力範囲（ Test of Everyday Attention for Children at Five (TEACh-5) ）、プランニング・組織化などの遂行能力、自己コントロール能力調査

軽度・中等度アルコール飲用では、子供のIQ、遂行能力に差認めず
 ９ドリンク（/週）以上では、注意力に関して有意に影響を認めた。

プラビックスは、非喫煙者では効果無し？

  日本では、クロピドグレル治療（商品名」プラビックス）は、現在、“虚血生脳血管疾患後再発予防・PCI適応後虚血生心疾患”の保険適応。

CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events)トライアルでは、喫煙状態との有意な相互作用が判明した。非喫煙者群は、プライマリアウトカムである虚血性卒中、心筋梗塞、血管死をアスピ リン使用非喫煙者群に比べ減少示せず(10.4% vs 10.6%, respectively; hazard ratio [HR], 0.98 [95% CI, 0.88-1.09])、クロピドグレル治療・現行喫煙者群はアスピリン治療・現行喫煙者群に比べ減少(8.3% vs 10.8%, respectively; HR, 0.76 [95% CI, 0.64-0.90])

  Bliden KP, Dichiara J, Lawal L,  et al.  The association of cigarette smoking with enhanced platelet inhibition by clopidogrel.  J Am Coll Cardiol. 2008;52(7):531-533

Viewpoint | June 20, 2012
Clopidogrel Efficacy and Cigarette Smoking Status
Paul A. Gurbel, et. a.

JAMA. 2012;307(23):2495-2496. doi:10.1001/jama.2012.5930

 大規模トライアルから、非喫煙者におけるクロピドグレル治療の臨床的ベネフィットが少ない、もしくは欠如しているという報告がある、これは、非喫煙者に対して、喫煙者で、プロトロンビンへの効果を減弱しているだけでは説明不可能とのこと。

一方、喫煙は、CYP1A2活性を促進し、クロピドグレルの代謝的活性更新するが、CYP2C19ほど注目されてない。

クロピドグレル治療中、非喫煙者は喫煙者に比べ、血小板reactivityが大きいことなどが原因か・・・総説で説明がなされている。