米国ベスト病院2013-14

U.S. News Best Hospitals 2013-14
http://health.usnews.com/best-hospitals/rankings

CBS NEWS
http://www.cbsnews.com/8301-204_162-57594022/u.s-news-and-world-report-releases-2013-best-hospitals-list/

病院のパフォーマンスランク付けは、
・患者生存率（加重スコア32.5％）
・患者安全性情報（5％）
・看護師スタッフレベルのような構成的リソース（30％）
・医師専門家サーベイにより決定した病院の評判（32.5％）

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肥満は依存症という病気？

Can Obesity Be an Addiction?
http://www.medscape.com/viewarticle/807684

肥満を病気としていいのか？AMAは支持と反対の意見相まみえる中、｢肥満を病気｣として宣言してしまった。

参考：AMA評議会：BMI定義による肥満定義否定　肥満は公衆衛生上問題であり疾患ではない →結局は｢肥満は病気へ｣　2013/06/18

この議論はさておき、肥満への知識・理解と評価が進化し、公衆衛生、医学界での意識が高くなった。最近関心が向けられる大きな分野は肥満のある病型と依存との関係の神経生物学的オーバーラップ。NIDA(National Institute on Drug Abuse)は、この関連に大きく予算を割いている。その関連に関して、Dr. Volkowにインタビューした記事

不可解なAMA判断に関してちょっとでも理解を深めたいため、ちょっと翻訳・意訳

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摂食に関する"homeostatic regulation"(ホメオスタティック制御）で、食事摂取を要求する否かが決まる。同時に、脳のパラレルな報酬系が食事の楽しみに反応し、食欲を満たすことにつながる”hedonic regulation"(快不快制御)と表記されるプロセスが働く。

末梢シグナルは視床下部で主に受容し、シグナルとして種類は少なく、ブドウ糖、インスリン、レプチンなどと考えられてきたが、他にホルモン、ペプチド類など多くが近年認められ、一部に行動への関与、そして、食物への脳内の報酬システムの感度調整への働きが明らかになった。例えばレプチン、遺伝的条件にてばらつきが大きく、過食傾向と関連する。脂肪細胞から分泌されたレプチンが脳へエネルギー十分蓄積があると知らせるフィードバックシステム。レプチン投与にて報酬系感度減弱し、結果的に体重減少をもたらすことも。末梢系シグナルが遊離されないとき、脳は耐用し、もし食へのドライブに対抗するメカニズムがないなら、ブレーキのない車を運転しているようなもの

報酬回路の中心は、側坐核(N. accumbens)で、ドパミン調整部位で、報酬系や薬物依存に関わる部分でもある。食事に関する報酬影響に関してもこのNAｃでのドパミン遊離が関与する。食に対し報酬的に働くことで食へのモチベーション生じ、肥満へ傾く。肥満となると、インスリン・レプチン抵抗性となる。食への報酬系抑制末梢系シグナルが消失し、肥満悪化となる。

脳内ドパミン系に関するNL/NIHのBrookhavenの合併症有り肥満の研究によるとドパミンが報酬系D1受容体を活性化すると、食報酬的に働く。一方、D2受容体刺激で、この反応を調節し、食行動を抑制する。依存行動・肥満研究にてD2受容体システムがかなり減衰していることが判明。依存者では、食・薬物への刺激へのhypesensitizationがみられる。
報酬期待でもドパミン活性化のsurgeがみられ、実際に行動に移されるとドパミン活性化は急減に減少する。

それは、”報酬への予期であり、報酬そのものではない”


DSM-5での新しい分類システムでは、依存評価のdimensional componetが存在し、薬物や行為関連への制御喪失に特徴付けられる依存の概念が存在する。
特定の食物に時間を忘れて没頭することがあるが肥満ではない場合、こういう状態まで疾患とするのか？やはり肥満の極端な例を呼ぶべきと主張。肥満につながる食をやめたいが、やめられない。身体的・心理的後遺症に気づいていてもやめられない。この場合は、やはり、依存と呼ばざる得ないだろう。


インターネット・ゲーム依存などの特定の依存行動に関しては、DSM-5は議論があった。
肥満とこれらの否定的依存行動との違いはどう説明する？

DSM-5は、ドラッグなどに限定して”依存”としているようで、依存行動を惹起する特定の化学物質を含む場合で、例えば抗生剤などでは依存が存在しない。報酬系でドパミン増加するような化学物質などでは依存が存在する。チキンピースを食べ過ぎた場合、すでに報酬は完了。空腹でない時、本来報酬的行動には向かわない。チョコチップやクッキーを見つけた場合、空腹で無い場合でも、報酬的行為を行う。これは危険な行為で有り、特定の食物報酬系活性促進、衝動的食行動を行うこととなる。食物全部が同様に報酬行動を呼び起こすわけではない。

類似したのがテレビゲームなどの行為。テレビゲームでなどの行動でも本来報酬依存的である。だが、実際の渋滞時運転ではそういう依存的行動は起きない。テレビゲームで報酬系が関与するのは勝ち負けの要素があってである。

なぜ、DSMに肥満を含めることを1日で決めたのか？

 分かりません。診断クライテリアを確立する学会は、分類する疾患に関して長年行為や意見を続ける委員会を保有してきた。過食症や神経性食欲不振症を含む食行動異常に関するDSMのセクションがある。注目すべきは、DSM-IVも5も、binge eating disorderをメンタル疾患とし、肥満は含まなかった。
しかし、AMAは肥満を疾患とみなした、たぶん次のDSMでは肥満の特定のタイプが含まれることとなるだろうと予見する。

AAIC:アルツハイマー病マーカー候補 ・・・ アポリポ蛋白J/Clusterin、TMP（チアミン代謝物質）、Tauフラグメント（A,C)

臨床診断and/or神経認知試験結果と、血中などでのタウ蛋白フラグメント、チアミン代謝産物、clusterinとして知られるアポリポ蛋白J間の有意相関報告が、Alzheimer's Association International Conferenceでなされた。

http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/AAIC/40466

Primary source: Alzheimer's Association International Conference
Source reference:
Gupta V, et al "Establishing apolipoprotein j as a potential candidate for Alzheimer's disease biomarker panel: Australian Imaging, Biomarker and Lifestyle (AIBL) Flagship Study of Aging" AAIC 2013; Abstract O1-02-03.

Additional source: Alzheimer's Association International Conference
Source reference:
Zhong C, et al "Altered blood thiamine metabolism in Alzheimer's disease" AAIC 2013; Abstract O1-02-02.

Additional source: Alzheimer's Association International Conference
Source reference:
Henriksen K, et al "A caspase-generated epitope of tau measured in serum predicts progression of disease in people with early Alzheimer's disease" AAIC 2013; Abstract O1-02-01.

Apolipoprotein J/Clusterin
　オーストラリアのVeer Bala Guptaは、Apo J/clusterin値が、MCIや明らかなアルツハイマー病と相関するという報告を行った（Australian Imaging, Biomarkers, and Lifestyle Flagship Study of Aging）

コホート（健康コホート590名、MCI　93名、アルツハイマー病　150名）
フォローアップ18ヶ月
この蛋白は βアミロイド蛋白のクリアランスに働くため、魅力的バイオマーカーで、多く（全てではないが）この疾患のクリティカルな物質と考える専門家が多い。
ベースラインでの 平均血中Apo J/clusterin値はアルツハイマー病患者で有意に高値(アルツハイマー病　約 360 pg/mL vs MCI 約320 pg/mL / vs MCI 約280 pg/mL、 p<0 .001="" br="">
年齢は、認知機能に独立して、この蛋白濃度と相関。65歳未満と比較し75-85歳、85歳超では有意に高値 。 APOE genotypeと独立して関連。ε4遺伝子とも同様に関連し、アルツハイマーリスク増加と関連する。ベースライン MMSEスコア、口頭言語関連に
有意相関（r 0.344、　0.258） 0<0 .001="" br="">
βアミロイド蛋白プラークを用いたPET画像、脳スキャンでの海馬容積との相関性
18ヶ月フォローアップからのデータ解析でもほぼ同様。
guptaは、Apo J/clusterin値がアルツハイマー病リスクスクリーニングに有益と主張。
年齢、性別、APOε4 allele存在ベース下モデルでは、AUCは0.77から0.82に増加。

Apo J/clusterinは、3年前のイギリスの研究で、MCIや健康ボランティアに比較して診断患者で有意高値 という報告があった。急激進行認知症でこの濃度増加との報告もされた。
  2011年のドイツの研究者は、認知障害確立した患者でのみ増加するが、将来リスクあるが現在認知障害ある場合では増加は認めないという報告。







Thiamine Metabolites
上海のFudan大学のChunjiu Zhongの報告で、アルツハイマー病を示唆する血中バイオマーカーはビタミンのチアミン代謝物
thiamine monophosphate (TMP)と thiamine diphosphate (TDP) がアルツハイマー病と関連するか検討。臨床診断アルツハイマー病63名、対照401名。アルツハイマー病　31名、血管性認知症　65名、前頭側頭型認知症10名、対照200名
結論として、TDPは、単独マーカーとして AUC 0.808、カットオフ値 103.26 nmol/L

TDPとTMP値に年齢を組み合わせたモデルでは、APOE4-陰性患者のAUC 0.909、感度　85.1％、特異度90.9％、APOE陽性患者では、パフォーマンスは若干悪くなりAUC 0.885

TDPは、MMSEスコア、CDR(Clinical Dementia Rating)と相関せず、疾患重症度判断には使えないことを示唆。




Tau Fragments
Neurofibrillary tanglesは、βアミロイドプラークに加えアルツハイマー病のもう一つの重要なhallmarkであり、診断ツール開発努力されている。デンマークのNordic BiosienceのKim Henriksenはこの巨大物質故血液脳関門通過できないため血中評価に不適切ということに苦労してるが、脳プロテアーゼがこれを切り分けフラグメントとして血中移行することを利用。caspase-3酵素で、Tau-Cとなる、Tau-Aと呼ばれる酵素のfragmentを解析。
比較として、異なる酵素によるTau-Aの他fragmentと比較。
 
アルツハイマー病　39名、28週、52週トライアル




Tau-CはベースラインのADAS-Cogスコアの変化と有意に相関するも、期待に反して、この相関はnegativeであった。Tau-Cの高濃度は、Lillyトライアルでは疾患進展と逆相関。逆にTau-Aは高値で疾患傾向増加。
Tau-A/TauC比率増加で、疾患進行急激で、r 変量係数は、28週で0.46、 52週で 0.50

アルツハイマーと他認知症疾患との鑑別調査されてない。バイオマーカー候補として、発展してると筆者等、Lewy小体病や前頭側頭型認知症などの特異的な可能性もある。

健康女性アスピリン少量隔日投与で、10年後直腸結腸がん減少効果

長期的隔日低用量アスピリンで、健康女性での直腸がん発生減少確認

Alternate-Day, Low-Dose Aspirin and Cancer Risk: Long-Term Observational Follow-up of a Randomized Trial

Nancy R. Cook, et.al.

Ann Intern Med. 2013;159(2):77-85. doi:10.7326/0003-4819-159-2-201307160-00002 

 

Women's Health Studyにおける、45歳以上の39,876名、持続的観察的フォローアップ 33,682名

介入：アスピリン100mg　隔日投与 vsプラシーボ

2004年3月から、フォローアップ期間中央値10年、2012年3月まで継続

がん症例総数　5072名　（乳がん　2070、　直腸結腸がん　451、肺がん　431)、がん死　1391

 

フォローアップ期間全体で、アスピリンはがん全体(ハザード比 [HR], 0.97 [95% CI, 0.92 〜 1.03]; P = 0.31)、乳がん(HR, 0.98 [CI, 0.90 〜 1.07]; P = 0.65)、肺がん(HR, 1.04 [CI, 0.86 〜 1.26]; P = 0.67)では相関認めず,

直腸結腸がん (HR, 0.80 [CI, 0.67 〜 0.97]; P = 0.021)、特に、近位結腸がん (HR,0.73 [CI, 0.55 〜 0.95]; P = 0.022)で相関認める 。この差は10年後にさらわれ、トライアル後に42％減少(HR, 0.58 [CI, 0.42 to 0.80]; P < 0.001)

がん死、直腸結腸ポリープに影響与えず

アスピリンにて胃腸出血 　(HR, 1.14 [CI, 1.06 to 1.22]; P < 0.001)、消化性潰瘍(HR, 1.17 [CI, 1.09 to 1.27]; P < 0.001) 増加

 

ウォーキングとランニング：時間じゃなく、エネルギー消費量＝距離により健康ベネフィット

ウォーキング（中等度負荷運動）とランニング（高強度運動）の等エネルギー消費での、高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、ＣＨＤリスク減少効果はほぼ同等。

4月上旬にオンライン掲示されていたらしく、他でも紹介されてると思う。

時間でなく、距離による評価を行ったことになり、消費エネルギー量が同等なら同様ベネフィットという、比較的単純な結果となった。


Walking Versus Running for Hypertension, Cholesterol, and Diabetes Mellitus Risk Reduction
Paul T. Williams, et. al.
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2013;  33:  1085-1091 

National Runners’ (n=33 060)
Walkers’ (n=15 945)
Health Study cohort


ベースラインエネルギー消費（METh/d表現）で自己報告、医師診断高血圧症、高コレステロール血症、糖尿病、ＣＨＤ発生頻度6.2年間フォローアップ

ランニングでは、METh/dあたり、高血圧発症　4.2％(P<10 sup="">-5
)、高コレステロール血症　4.3％(P<10 sup="">-14)、糖尿病　12.1％(P<10 sup="">-5)、ＣＨＤ　4.5％減少(P=0.05)

対応するウォーキングでは、　7.2% (P<10 sup="">-６
)、 7.0% (P<10 sup="">-8)、 12.3% (P<10 sup="">-4)、 9.3% (P=0.01)
<1 .8="" 1.8="" 3.6="" 5.4="" 7.2="" d="" meth="" p="">(1)高コレステロール
ランニング：10.1%、 17.7%、　25.1%、　34.9%
ウォーキング：14.0%、　 23.8%、　 21.8%、　38.3%

(2)高血圧症
ランニング：19.7%、　19.4%、　26.8%、　39.8%
ウォーキング：14.7%、　19.1%、　23.6%、　13.3%

(3)糖尿病
ランニング：43.5%、　44.1%、　47.7%、　68.2%
ウォーキング：34.1%、　44.2%、　23.6%　( >5.4 METh/d のウォーキング例数不足除外)

ウォーキング比較ランニングの糖尿病、高血圧、ＣＨＤのリスク減少有意差消失　 (P=0.94、P=0.06、P=0.26)

高コレステロール血症に関しては、ウォーキングがランニングより境界域ながら優位(P=0.04)

持続性喘息治療有効性・安全性：フルチカゾンフロ酸エステル/ビランテロール と フルチカゾンプロピオン酸/サルメテロール同等

成人・青年期持続性喘息に対する
フルチカゾンフロ酸エステル/ビランテロール　vs フルチカゾンプロピオン酸/サルメテロール比較


Efficacy and Safety of Fluticasone Furoate/Vilanterol Compared with Fluticasone Propionate/Salmeterol Combination in Adult and Adolescent Patients with Persistent Asthma: a Randomized Trial
Ashley Woodcock,  et. al.
Chest. 2013. doi:10.1378/chest.13-0178


ランダム化二重盲験二重ダミー平行群研究
FF/VI  100/25 μg 1日1回夕方、 n=403
FP/SAL 250/50μg1日2回、Diskus/Accuhaler、 n=403

プライマリ有効性指標は、24週間治療後の0-24時間連続加重平均FEV1(wmFEV1)

0-24 h wmFEV1 のベースラインからの改善
FF/VI 341 ml
FP/SAL 377ml
補正平均治療差は統計学的有意差認めず　(–37 ml [95% 信頼区間: –88, 15], p = 0.162)

0-4 h 連続wmFEV1、 トラフFEV1、喘息コントロール、ＱＯＬアンケートの差も認めず

治療間で増悪報告差認めず

両治療は、耐用性良好で、尿中コーチゾル分泌に関する臨床的明らかな影響認めず、治療関連重度副事象イベントなし


結論としては、持続性喘息に関して、1日1回FF/VIは1日2回のFF/SALと同等の肺機能改善、安全性問題は同定できず。

ランダム化対照トライアル：基礎臨床特性補正は半数、補正による結果影響半数弱、補正プラン事前登録わずか６％ ・・・ 日本内外とも臨床治験はいんちきの嵐

臨床トライアルって、相手が人間だけに、机上通りいかないもの
仮説検証通りに結果がでることを願うのも人情

おそらく日本だけの話ではない
ただ、あのPROBE法ってのは、効果判定するものがいかにブランド化されても、治験者がオープンになっていては、恣意性が入り込むのは当然。特に、入院判断において・・・
ランダム化トライアルにもいろいろあって、ブランド化次第で大きく違いが出る。


インチキ治験の源　・・・ PROBE法　これが京都府立医大などの醜聞の大元

PROBE法すべてに異論が出るのは当たり前・・・治験者側に便利な方法だが、信用してはいけない研究方法　・・・　そもそも、まともなレフリー存在雑誌に掲載される方がおかしい。掲載された雑誌の信憑性にも問題があるはず。

ランダム化対照トライアルに関して、ベースラインなど補正が実行されているか？
また、補正による結論への影響に関する調査

ベースライン特性で統計学的検討されたのは半数
補正影響は40％で存在
補正プランは、トライアルそのものの登録時記載されたのはわずか6％


意図的とすれば、発表者・筆者に良いように、補正されている可能性


日本内外とも臨床トライアルというのは信用してはいけない、特に、ベースラインやその補正などへも眉につばをつけて・・・


Practices and impact of primary outcome adjustment in randomized controlled trials: meta-epidemiologic study
BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f4313 (Published 12 July 2013)
Cite this as: BMJ 2013;347:f4313

目的 ランダム化対照トライアルのプライマリアウトカム対する補正実行の評価、そして、結果へのインパクト

デザイン Meta-epidemiologic study.

データ源 Journal Citation Reports 2009に従ったインパクトファクターの高い25の生物医学ジャーナル

血球選択 Randomized controlled trials published in print in 2009 that reported primary outcomes. The search yielded 684 eligible papers of randomized controlled trials, of which 200 were randomly selected.

データ抽出 2名の研究者が独立して、研究住民、介入、プライマリアウトカム、プライマリアウトカムの補正プランに関するデータ抽出
　補正・非補正下で、介入効果の程度と統計学的有意性も記録し、補正にて名目有意性がレベル差が有るかどうか推定。
　居住者からプロトコール集積した情報で、出版トライアル vs トライアルプロトコールモデル補正に関するプランを解析した。


結果 層別ランダム化は54%でなされ、群間比較ベースライン特性存在は96%、統計学的検討のあったベースライン要素評価は46％。

主要アウトカムに関して補正解析したのはトライアルの半数で、その中でも単純解析29％、非補正解析21％。

層別変数補正・ベースライン変数補正がなされたのは、それぞれトライアルの39％(42/108)、42％(84/199)　


補正・非補正解析40比較において、統計学的有意影響あったのは43％、非有意影響は40％、２つの解析中１つのみでも有意効果有り片方で有意でなかったのは18％。

モデル補正に関わる解析プラン情報は、トライアル登録では6％(9/162)のみ、デザインペーパーは78％(21/27)、著者から獲得したプロトコール74％

解析プランは出版トライアル・登録、プロトコール、デザインペーパー間で一致しないもの47％(28/60)


結論　プライマリアウトカムが、ランダム化対照トライアルにおいて補正されてるか否か、いかに補正されているかには、大きなばらつきがあり、その選択は時に結果の名目上の意味合いを変える場合がある。
登録プロトコールは主要アウトカムの補正プランを明確に特異化すべきで、解析もこのプランに従うべき。

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いんちきトライアル結果で、臨床ガイドラインができてるんですけどね

司法・行政・マスコミのみなさんも良く理解しておいてほしい現状