DYRK1B：冠動脈疾患若年発症・内臓肥満・高血圧・2型糖尿病関連家系から原因遺伝子変異発見

臨床的定義が曖昧なメタボリックシンドロームといっていいのか分からないけど、冠動脈疾患若年発症・内臓肥満・高血圧・2型糖尿病に関わる遺伝子変異発見

筆者等は、今までも心血管リスクを個別に高める原因遺伝子発見はあったが、メタボリックシンドロームのような心血管疾患リスクのクラスターに関わる感受性遺伝子の発見は初めてだと主張している。


A Form of the Metabolic Syndrome Associated with Mutations in DYRK1B
Ali R. Keramati, et. al.
N Engl J Med 2014; 370:1909-1919May 15, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1301824

冠動脈疾患若年発症・中心性肥満・高血圧・糖尿病遺伝性3家系

linkage analysisとwhole-exome sequencingにて、病因遺伝子解析

kinase-like domainに存在するDYRK1B  の比較的多い領域であるposition 102のcysteine→arginineへの置換変異


関連家族メンバー全員に、遺伝子変異は、臨床的症候群 に、共分離（２つの遺伝子・マーカーが同時に遺伝、分離し配偶子に振り分けられ）、変異関連しない家族、無関連対照では認めない。

疾患遺伝子の機能特性は、DYRK1B によるエンコードされた非変異蛋白 は、 SHH (sonic hedgehog) とd Wnt signaling pathwayを抑制し、adipogenesisを促進する。


さらに、DYRK1Bは、 糖新生の鍵である、 glucose-6-phosphatase発現を促進する。

R102C allele  は、これらの作用を促進するgain-of-function activityを有する。


2つめの変異（histidine 90の　proline置換）は、民族的に異なる、同様な臨床症候群の共分離を示した。

２つのスタチン副作用関連論文撤回へ・・・BMJ

洋の東西を問わず、論文の質の問題が発生というか、常態してるわけで、まぁ論文というのは嘘と思ってみなきゃならない。それは、複数権威者のステートメントも含め・・・

Editorial

Adverse effects of statins

BMJ 2014; 348 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g3306 (Published 15 May 2014)

Cite this as: BMJ 2014;348:g3306

BMJの2つの記事の著者等が、スタチン副作用についてのステートメントを撤回
先行出版内容の不正確な引用、それによるスタチン副作用発生率過剰記載のための撤回


この話題で興味深いのは、薬効でなく、副作用の側面の研究。
薬剤副作用の報告も、そのマーケットは大きいほど、メジャージャーナルに取り上げられやすくなるので、overstatement傾向も・・・
（薬害なんたら　たちが、昔からやってる手法。それに反ワクチン運動家も・・・）

スタチン周辺は、カルキュレーターゲート・ラゲート問題など 特に、騒がしい。


報道：
http://www.forbes.com/sites/larryhusten/2014/05/14/bmj-articles-critical-of-statins-provoke-kerfuffle/


John Abramson（Harvard Medical School）による論文では、スタチンベネフィットは、従来記載より少なく、リスクが大きいとのべており、副作用リスクを約１８％、20％とした。

Should people at low risk of cardiovascular disease take a statin? BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f6123 (Published 22 October 2013) Cite this as: BMJ 2013;347:f6123

２つめの論文は、同じ週で、Asee Malhotra(Croydon University Hospital in London ) の報告で、飽和脂肪酸の心血管疾患への役割で、スタチン服用の20％で、持続不能の副作用ありという報告。

Saturated fat is not the major issue BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f6340 (Published 22 October 2013) Cite this as: BMJ 2013;347:f6340

Godlee F "Adverse effects of statins: the BMJ and authors withdraw statements that adverse events occur in 18-20% of patients" BMJ 2014; 348: 11.

肺がん低放射線量CT検診（高リスク群だけの検診）をメディケア負担とすれば1人あたり3ドルの負担増となる

当たり前だが・・・・・新しい肺がん検診ガイドラインは数万名の生命を救うが、かなりコストがかかる、このことが、6月のASCOで報告される。


現行喫煙・喫煙既往者たちへのベネフィットのため、非喫煙者メディケアメンバーの負担増を容認できるか・・・それがテーマとなる議論が巻き起こることだろう。


American Society of Clinical Oncology annual meeting, June 2, 2014, Chicago
http://www.philly.com/philly/health/topics/HealthDay687869_20140514_Stepped-Up_Screening_Would_Uncover_More_Lung_Cancers__Study_Says.html#YswKlItAv4Q3i47F.99


5年間に5万5千名の肺がんを検知し、特に、治癒可能性の高い早期病期肺がん発見に関わる。しかし、Medicareのコストは、93億ドル（5年間）で、メディケアメンバーあたり月3ドルに相当する。

飲酒問題行動薬剤：１割未満しか効果無いという無駄な現状

 2つの薬剤、ナルトレキソンとアカンプロセートがアルコール依存疾患に効果有るも、その絶対的効果は微妙で、NNT　１２という状況。


Pharmacotherapy for Adults With Alcohol Use Disorders in Outpatient Settings
A Systematic Review and Meta-analysis
Daniel E. Jonas, et. al.
JAMA. 2014;311(18):1889-1900. doi:10.1001/jama.2014.3628.

122 RCTs と 1 cohort study (total 22 803被験者)

多くで、アカンプロセート 　(27 studies, n = 7519),とナルトレキソン(53 studies, n = 9140)、その両者評価。

だが、1名の飲酒防止NNTについて、
・　アカンプロセート　12 (95% CI, 8 to 26; risk difference [RD], −0.09; 95% CI, −0.14 to −0.04)
・　経口ナルトレキソン(50 mg/d). 　20 (95% CI, 11 to 500; RD, −0.05; 95% CI, −0.10 to −0.002)

重度飲酒防止NNT
・ 経口ナルトレキソン (50 mg/d)　12 (95% CI, 8 to 26; RD −0.09; 95% CI, −0.13 to −0.04)


アカンプロセートとナルトレキソン比較トライアルメタアナリシスでは、飲酒全部、重度飲酒予防への統計学的差がない 　 (RD, 0.02; 95% CI, −0.03 to 0.08、0.01; 95% CI, −0.05 to 0.06)


ナルトレキソン注について、メタアナリシスにて、飲酒全て、重度飲酒予防への関連性認めず　 (RD, −0.04; 95% CI, −0.10 to 0.03、 −0.01; 95% CI, −0.14 to 0.13)。しかし、重度飲酒日数減少の関連性は認めた　 (weighted mean difference [WMD], −4.6%; 95% CI, −8.5% to −0.56%

帯状疱疹リスク定量的検討：関節リウマチ、炎症性腸疾患、COPD、喘息、CKD、うつ、1型糖尿病

帯状疱疹診断成人144,959（2000 - 2011)の性・年齢・診療マッチ化対照比較


"Quantification of risk factors for herpes zoster: population based case-control study"
Forbes H, et al
BMJ 2014; DOI: 10.1136/bmj.g2911.

症例、対照とも年齢中央値は62歳


帯状疱疹リスク増加要素は、
関節リウマチ 　(3111 (2.1%) v 8029 (1.5%); adjusted odds ratio 1.46, 99% confidence interval 1.38 to 1.55)
炎症性腸疾患　(1851 (1.3%) v 5118 (0.9%); 1.36, 1.26 to 1.46)
COPD　(6815 (4.7%) v 20 201 (3.7%); 1.32, 1.27 to 1.37)
喘息　(10 243 (7.1%) v 31 865 (5.8%); 1.21, 1.17 to 1.25)
chronic kidney disease (8724 (6.0%) v 29 437 (5.4%); 1.14, 1.09 to 1.18)
うつ (6830 (4.7%) v 22 052 (4.0%); 1.15, 1.10 to 1.20).


Type 1, but not type 2, diabetes　 (adjusted odds ratio 1.27, 1.07 to 1.50)


多くのリスク要素の相対的影響は若年ほど大きい

帯状疱疹ワクチン接種してない場合、重度免疫抑制状態では帯状疱疹リスク高い 　—for example, リンパ腫患者(adjusted odds ratio 3.90, 3.21 to 4.74) 、骨髄腫 (2.16, 1.84 to 2.53)

 

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固形癌評価されてない。


 帯状疱疹後の疾患リスクとはべつなのだろう・・・
 帯状疱疹後卒中リスク 6ヶ月は増加、帯状疱疹ワクチン・抗ウィルス薬による減少効果可能性

DIGAMI 1トライアル：急性心筋梗塞後の厳しい血糖コトンロールにて長期予後改善効果認める（糖尿病・高血糖患者）

重大手術後や重症患者やICUでの血糖コントロールに関して、厳しい血糖コントロールによる予後改善効果疑念が相次いでいるが、心筋梗塞後の血糖コントロールに関しては流れに反する報告が出現した。

DIGAMI 1 トライアル　：スウェーデンの19の病院でのPROBE研究（う〜〜ん）


 620名のランダム化（強化インスリンベース血糖コントロール：306 vs 対照 314)

受診時高血糖・糖尿病患者の急性心筋梗塞後、インスリンベースの強化血糖コントロールにて、生存率改善長期効果を認めた。

血糖降下の作用が明らかで無くても、脂質低下・降圧剤効果高まり、血糖コントロール化以前はやはり急性心筋梗塞後の予後改善に重要

　

Intensified insulin-based glycaemic control after myocardial infarction: mortality during 20 year follow-up of the randomised Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI 1) trial
Viveca Ritsinger ,et. al.
The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 13 May 2014


生存期間中央値は、強化血糖コントロール群　7年間(IQR 1.8-12.4年間）　vs　標準群　4.7年間(IQR 1.0 - 11.4)　 (ハザード比 0·83, 95% CI 0·70—0·98; p=0·027)


強化血糖コントロール群の作用は、ランダム化後8年間継続し、2.3年間の寿命増加となる

乳児：抗生剤使用回数多いほど喘息発症増加

乳児には衛生仮説がなりたつのかもしれない


1歳未満での抗生剤使用は、3歳未満の早期小児喘息リスクと関連する

Consequences of antibiotics and infections in infancy: bugs, drugs, and wheezing
Mei-Sing Ong, et. al.
Annals of Allergy, Asthma & Immunology Volume 112, Issue 5, Pages 441–445.e1, May 2014I: http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2014.01.022

後顧的住民ベース研究(n=52,576)

1歳までの抗生剤使用
・一過性喘鳴発症オッズ比　2.0; 95% 信頼区間 1.9 - 2.2 p< 0.001
・持続性喘息発症オッズ比　1.6; 95% 信頼区間 1.5 - 1.7  p< 0.001

量反応関連あり

5回以上の抗生剤コースにて、持続性喘息オッズ倍に(1.9 ; 95% 信頼区間 1.5 - 2.6; p< 0.001)

後期発症喘息との関連性認めず