心不全：予後推定としてBMIに腹囲半径より上腕周囲長を検討の方が補完的

日本からの報告

腹囲/上腕周囲長比較は小児・成長期のテーマと思っていた

http://www.unsystem.org/scn/archives/adults/ch06.htm

心不全患者で、上腕周囲長評価というのは・・・

Complementary Role of Arm Circumference to Body Mass Index in Risk Stratification in Heart Failure
Kentaro Kamiya, et. al.
JCHF. 2016;4(4):265-273. doi:10.1016/j.jchf.2015.11.010
http://heartfailure.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2491370#tab1

方法  BMI、ウェスト径 waist circumference (WC)、上腕中心部周囲長 mid-upper arm circumference (MUAC)を 570 名の心不全連続患者で測定　 (平均年齢 67.4 ± 14.0 歳)
BMI、WC、MUACにしたがい高低分類層別化
エンドポイントは全原因死亡率
フォローアップ中央期間1.5(IQR 0.7 - 2.8年)年間　死亡70
いくつかの事前予後因子、Seattle Heart Failure Score と exercise capacity補正後、以下予後と逆相関
・　BMI (hazard ratio [HR]: 0.68; p = 0.016)
・　WC (HR: 0.76; p = 0.044)
・　MUAC (HR: 0.52; p < 0.001)


高BMI/高WC群と比較し、低BMI/高WCと低BMI/低WC群は予後同等

しかし、低BMI/低-MUAC群(上腕中心部周囲長)のみ、高BMI/高MUAC群に比べ予後不良で、低BMI/高MUAC群では予後不良認めない

MUACをBMIに加えることで、AUC/ROC有意に増加するI (0.70 vs. 0.63, p = 0.012) も、WCにBMIを加えても増加しない (0.64 vs. 0.63, p = 0.763)

結論：上腕中心部周囲長は、心不全患者の予後推定として、BMIに補完的役割を果たすが、ウェスト径はその役割を果たさない

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GAUSS-3 ：スタチン筋症状非耐用：抗PCSK9抗体「エボロクマブ」はゼチーアに比べ筋症状副作用少なく、LDL減少著明・・・ コストは？？？

「エゼチミブ」：ゼチーア　は未だ、重大心血管イベントに対する有効性確立してないと言って良いだろう

Clinical Efficacy and Safety of Ezetimibe on Major Cardiovascular Endpoints: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
PLoS One. 2015; 10(4): e0124587.Published online 2015 Apr 27. doi:  10.1371/journal.pone.0124587

LDL減少効果甚だしいエボロクマブへの有効性は期待するものの・・・やはりMACEに関する有効性が示されなければ疑心暗鬼
非FH・高コレステロール血症：スタチン非耐用患者に対しいかなる医療実践すべきか？
フィブラート系は？

Use of fibrates in the metabolic syndrome: A review
World J Diabetes. 2016 Mar 10; 7(5): 74–88.
Published online 2016 Mar 10. doi:  10.4239/wjd.v7.i5.74
PMCID: PMC4781903
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4781903/

・・・などと考えながら、論文を読んだ！


Efficacy and Tolerability of Evolocumab vs Ezetimibe in Patients With Muscle-Related Statin Intolerance
The GAUSS-3 Randomized Clinical Trial
Steven E.
Nissen, et. al. ; for the GAUSS-3 Investigators
JAMA.
Published online April 03, 2016. doi:10.1001/jama.2016.3608

意義  筋肉関連スタチン非耐用は患者のうち5%〜20%と報告

目的  スタチン再チャレンジにより確認された筋肉症状患者確認し、2つの非スタチン治療、「エゼチミブ」および抗PCSK9抗体「エボロクマブ」と脂質低下効果を比較

デザイン・セッティング・被検者  2段階ランダム化臨床トライアル(511名の成人患者:　LDL非コントロールレベル・2剤以上のスタチン非耐用症例:2013−2014グローバル登録)
A相:24週交差施行:アトルバスタチン or プラシーボ　:筋肉症状同定のため
B相:2週間洗い出し後、患者をエゼチミブ or エボロクマブ 24週間投与へ割り付け

介入
A相:アトルバスタチン (20 mg) vs プラシーボ
B相:ランダム化 2:1 エボロクマブ 皮下注 (420 mg 月毎) or 経口エゼチミブ(10 mg 連日)
主要アウトカム・測定項目
合同プライマリエンドポイント:ベースラインから22週から24週平均とベースラインから24週の平均パーセント変化

結果
A相エントリー491名患者　(平均年齢, 60.7 [SD, 10.2] 歳; 女性　246 [50.1%]; 冠動脈性心疾患170 [34.6%]; エントリー時平均 LDL-C 値, 212.3 [SD, 67.9] mg/dL)、プラシーボ投与時は出現せず・アトルバスタチン投与時筋症状出現　209 / 491 (42.6%)
B相エントリー199名患者、CK増加　B相直接施行19名を含み (N = 218, エゼチミブ　ランダム化 73、エボロクマブ 145 ; エントリ時平均 LDL-C 値, 219.9 [SD, 72] mg/dL)
22−24週平均に関し、LDL-C値　
エゼチミブ　183.0 mg/dL; 平均%変化 LDL-C , −16.7% (95% CI, −20.5% to −12.9%), 絶対値変化, −31.0 mg/dL
エボロクマブ　103.6 mg/dL;平均%変化 LDL-C , −54.5% (95% CI, −57.2% to −51.8%); 絶対値変化, −106.8 mg/dL (P < .001)

エゼチミブ24週目　LDL-C 値 181.5 mg/dL; 平均%変化 LDL-C , −16.7% (95% CI, −20.8% to −12.5%); 絶対値変化, −31.2 mg/dL
エボロクマブ　104.1 mg/dL; 平均%変化 LDL-C ,  −52.8% (95% CI, −55.8% to −49.8%);絶対値変化, −102.9 mg/dL (P < .001)
22-24週平均に関し、LDL-C 群間差 −37.8%;絶対値差 −75.8 mg/dL.
24週平均に関し、LDL-C 群間差  −36.1%;　絶対値差　–71.7 mg/dL

筋肉症状:エゼチミブ患者　28.8%、エボロクマブ患者　20.7% (log-rank P = .17)
筋肉症状のためのactive study drug中止　エゼチミブ　5/73 (6.8%)、 エボロクマブ 1/145 (0.7%)


結論・知見
筋肉症状関連副作用関連スタチン非耐用患者において、
エボロクマブはエゼチミブに比較して有意なLDL減少を24週以降も認める
長期有効性・安全性が課題

Trial Registration  clinicaltrials.gov Identifier: NCT01984424

LDL 190mg/dL異常症例中、家族性高コレステロール血症遺伝子変異比率は？

LDL 190 mg/dL以上の症例中、家族性高コレステロール血症遺伝子変異（7症例対照研究、26,025症例のLDLR機能異常変異）同定比率は？


Diagnostic Yield of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients with Severe Hypercholesterolemia
Amit V. Khera, et. al.
J Am Coll Cardiol. 2016;():. doi:10.1016/j.jacc.2016.03.520

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僅か２％未満



PCSK9阻害剤使用可能となり、その至適治療対象として、家族性高コレステロール血症、注目されているが・・・LDL-R機能障害遺伝子異常同定外の症例に対しどう処すか？

具体的には、他の遺伝子異常もしくは環境的要素など考慮される高コレステロール大多数に対する対応は？


家族性高コレステロール血症について（一般社団法人　日本動脈硬化学会）
http://www.j-athero.org/specialist/fh_s.html

ピオグリタゾン：膀胱癌関連疫学コホート報告

米国では訴訟となっている（た）問題　　https://goo.gl/GwrCVz
 エビデンスレベルの低い疫学報告だが、今回の報告、多方面に影響波及することはなさそうだが・・・“日本の薬害に声を大きくする団体”などの活動に影響与えないだろうか？


 10万対30−40名での膀胱癌への絶対的リスク増加と、下段追記のごときNNT45程度の動脈硬化イベント回避効果・・・　薬というのは、とらえ方によって実に難しいアイテムであると感じる



Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population based cohort study
    Marco Tuccori, et. al.
    BMJ 2016; 352 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i1541 (Published 30 March 2016) Cite this as: BMJ 2016;352:i1541
   
   

689,616人年フォローアップコホート、新規膀胱癌622名診断(粗発生率10万人年対 90.2)

他抗糖尿病薬比較にて、ピオグリタゾンは膀胱癌発生リスク増加と関連　 (121.0 v 88.9 per 100 000 人年; ハザード比 1.63, 95% 信頼区間 1.22 to 2.19)

逆に、ロシグリタゾンは膀胱癌リスク増加と関連せず　(86.2 v 88.9 per 100 000 person years; 1.10, 0.83 to 1.47).
期間依存、用量依存関係がピオグリタゾンに見られ、ロシグリタゾンでは見られなかった

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せっかく、アクトス（ピオグリタゾン）の臨床的有用性あきらかになったのにね


IRISトライアル：アクトスの非糖尿病・インスリン抵抗症例に対する卒中二次予防効果
http://kaigyoi.blogspot.jp/2016/02/blog-post_18.html

Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack
Walter N. Kernan, , for the IRIS Trial Investigators
February 17, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1506930

ちなみに、こちらの NNT (Number Needed to Treat) は45（ 　95% confidence interval for the NNT ranges from 25.0 to 197.6）である。

治療不応喘息：抗IL-5抗体薬 レスリズマブ 第３相

抗IL-5抗体薬

• グラクソ・スミスクライン メポリズマブ(「ヌーカラ®皮下注用100mg」)
• テバ社 レスリズマブ(SCH55700)

ヌーカラに関して・・・

抗IL-5モノクローナル抗体：　Mepolizumab：経口ステロイド節約効果、急性増悪減少効果 http://kaigyoi.blogspot.jp/2014/09/il-5mepolizumab.html

Phase 3 Study of Reslizumab in Patients with Poorly Controlled Asthma: Effects Across a Broad Range of Eosinophil Counts

Jonathan Corren, et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.03.018

背景  Interleukin-5 (IL-5)は、好酸球活動性に伴うメディエータであり、コントロール不良喘息の重要な治療ターゲット候補。
ヒト抗IL-5モノクローナル抗体、レスリズマブの有効性は、好酸球数400個/μL以上の患者に特異的。
この研究は、コントロール不良大美好酸球数400個/μL未満の患者でのレスリズマブの有効性・安全性を特性化するもの

方法  静注レスリズマブ 3.0mg/kgとプラシーボ　4週1回16週間割り付け
プライマリエンドポイントは、ベースラインから16週目FEV1
セカンダリ測定は、　Asthma Control Questionnaire-7 (ACQ-7) score、short-acting beta-agonists (SABAs)使用、 forced vital capacity (FVC).

結果  プラシーボ1回以上の投与　(n=97) 、レスリズマブ (n=395)、492名
全体では、平均FEV1　ベースラインから16週目の変化はレスリズマブとプラシーボと有意差認めず、ベースライン好酸球数とFEV1の変化に統計学的有意な関連性認めず
ベースライン好酸球400個/μL患者サブグループでは、レスリズマブはプラシーボ比較FEV1改善統計学的有意性なし
ベースライン好酸球400個/μL以上のサブグループでは、レスリズマブはFEV1、QCQ-7,レスキューSABA使用、FVC著明改善と関連
レスリズマブは耐用性良好で、プラシーボに比べ包括的な副事象イベント少ない (55% vs 73%)

結論　レスリズマブはコントロール不十分な喘息患者に耐用性良好。臨床的意義を認める肺機能・症状コントロールはベースラインの好酸球数選別しないと得られない。

世界200ヶ国の成人BMI

このままだと、世界の肥満率は、2015年には男性の18％、女性の21％まで到達する、BMI 35以上の重度肥満はそれぞれ6％、9％まで

だが、低体重も存在し、特に南アジアはめだつ

Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 million participants

NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC)
www.thelancet.com　Vol 387   April 2, 2016
http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736%2816%2930054-X.pdf


1698の住民ベースデータ源、1920万名成人被検者(男性 990万、女性 930万)、200ヶ国中186国作成推定

Global な年齢補正平均BMI は、
男性:1975年　21.7 kg/m2 (95% credible interval 21.3–22.1) 　→　2014年　24.2 kg/m2 (24.0–24.4)と増加
女性:　22.1 kg/m2 (21.7–22.5) →　 24.4 kg/m2 (24.2–24.6)と増加

地域的平均BMIに関して
男性

• 中央アフリカ・南アジア:21.4 kg/m2

• ポリネシア・ミクロネシア:29.2 kg/m2 (28.6–29.8)

女性

• 南アジア:21.8 kg/m2 (21.4–22.3)

• ポリネシア・ミクロネシア:32.2 kg/m2 (31.5–32.8)

40年間の年齢補正Global頻度は減少し、男性　13.8% (10.5–17.4) → 8.8% (7.4–10.3) 、女性　14.6% (11.6–17.9) → 9.7% (8.3–11.1)
南アジアは2014年で最も頻度多く、男性　23.4% (17.8–29.2) 、女性　 24.0% (18.9–29.3)

年齢補正肥満頻度は男性　1975年　3.2% (2.4–4.1)  → 2014年　10.8% (9.7–12.0) 　 、女性　6.4% (5.1–7.8) → 14.9% (13.6–16.1)

重度肥満 (i.e. BMI 35以上)は世界的には男性　2.3% (2.0 - 0.7) 、女性　5.0% (4.4–5.6)
世界的には、病的肥満は男性　0.64% (0.46–0.86) 、女性　1.6% (1.3–1.9) 

母子喫煙：母体喫煙とこどものDNAのメチル化

 エピジェネティックのなかで、DNAメチル化の研究だけが目立つわけだが・・・

一般に、哺乳類の場合に、DNAのメチル化といえば、5'- CG -3' （CpGと書くこともあります。）という塩基配列中のC（シトシン）という塩基に生じるメチル化のことです。・・・DNAがメチル化した結果何がおこるのかは、どのような 働きをするDNA領域がメチル化したのかということによって変わってきます。遺伝情報の読み出しを妨げることもありますし、逆に促進することもあるので す。様々なDNA領域で本来と異なるメチル化の状態が生じることによって細胞の機能に異常が生じるのは、このような変化を介して遺伝情報が適切に読み出さ れなくなるためだと考えられます。

http://www.med.tottori-u.ac.jp/molebio/305/578/1417.html

DNAメチル化を含むエピジェネティック変化がヒトの疾患に環境的インパクトをもたらす。妊娠中母体での喫煙は公衆衛生上の問題で有り、多方面から子供の健康へ影響を与え、生涯影響を与えるゆゆしき問題である。一方、子供への悪影響メカニズムは大部分不明で、そのメカニズム解明に対しエピジェネティックが大きな役割を果たす可能性がある。

DNA Methylation in Newborns and Maternal Smoking in Pregnancy: Genome-wide Consortium Meta-analysis 

Bonnie R.  Joubert, et.  al.

The American Journal of Human Genetics (2016),

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.02.019

13コホート、n=6,685のPregnancy And Childhood Epigenetics (PACE) consortium およびメタ解析で、母親の喫煙と新生児血液DNAメチル化、 450,000 CpG 部位 (CpGs)（ Illumina 450K BeadChip）相関性検討

6000超のCpGで、母体喫煙関連の様々なメチル化がゲノムワイド統計学的有意性（偽発見率　5％）、2017の遺伝子に対応する2,965のCpGを含み、これは新生児・成人ともに喫煙関連として新発見。

口蓋裂や喘息など母体喫煙原因疾患としていくつかの遺伝子も見いだされ、メチル化CpGの多数で遺伝子発現認められ、土台メカニズム解明に役立つのかもしれない