ビスフェノールA：缶詰による環境暴露

缶詰の内側を被覆するエポキシ樹脂の中に存在するから、缶詰に注目？


https://ja.wikipedia.org/wiki/ビスフェノールA　に「原料からの溶出」が良くまとめられている



ビスフェロールA(BPA)は、1960年代に使用承認された、内分泌攪乱特性を有する合成化学物質
ポリカーボネート・プラスティック（PC)やエポキシレジンのリンケージとして用いられ、食や環境中にユビキタスに存在。アメリカ国民では尿中に92.6％存在。居宅ゴミ・空気中、土壌にも存在するが、主な暴露源はおそらく食事。エポキシレジンの製造中不完全なポリマー化で食品中にmigrateしている。

生体内への影響を調査


The consumption of canned food and beverages and urinary Bisphenol A concentrations in NHANES 2003–2008
Jennifer C. Hartle ,et. al.
Environmental Research 150 (2016) 375–382
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0013935116302407

24時間内に缶入り製品1本使用は9％、2本以上は2％ 

1本以上 vs 無 比較では、尿中BPA濃度　24％ (95% CI 1.11, 1.38) 高と関連
2本以上 vs 無 比較では、54％ (95% CI 1.27, 1.88) 

缶のタイプ毎 vs 無との比較

• 野菜・フルーツ　41％ (95% CI 1.23, 1.63) 
• パスタ　70% (95% CI 1.18, 2.44) 
• スープ　229% (95% CI 1.22, 4.30) 
• 缶入り野菜はBPA濃度と相関せず

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生体への影響がはっきりしないというが、子供への影響が大きいのは気にかかる

メタボリックシンドロームとの関連：加糖飲料・人工甘味料・フルーツジュースなど

加糖飲料類(SSBs)、人工甘味飲料、自然およびボトル化フルーツジュースとメタボリックシンドロームの関連性


肥満、糖尿病などと切り分けて議論しないといけないのかもしれない

そして、「日本のメタボリックシンドローム≠IFD基準メタボリックシンドローム」ということも・・・

Frequent Consumption of Sugar- and Artificially Sweetened Beverages and Natural and Bottled Fruit Juices Is Associated with an Increased Risk of Metabolic Syndrome in a Mediterranean Population at High Cardiovascular Disease Risk
Cíntia Ferreira-Pêgo , et. al.
J. Nutr. jn230367

背景: 加糖飲料とメタボリックシンドローム (MetS)の相関議論のあるところ 

目的: この解析は加糖飲料類(SSBs)、人工甘味飲料、自然およびボトル化フルーツジュースの摂取量と、MetS発生頻度を、心血管疾患（CVD)高リスク・ベースラインでのMetS存在しない高齢対象者で検討 

方法: PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) study　前向き1868被検：ベースラインMetSなし
MetS 定義：updated harmonized criteria of the International Diabetes Federation, the American Heart Association, and National Heart, Lung, and Blood Institute
エネルギー・栄養素摂取：ベースラインと年ごとのvalidated 137-item food-frequency questionnaire
MetSとその要素の多変量解析ハザード比：HRをフォローアップ中平均摂取量から推定
摂取量カテゴリー大きい方 (1–5 and ＞5 servings/wk) を最小カテゴリ （＜１ serving/wk）

<1 p="" serving="" wk=""> 結果: フォローアップ中央値3.24年間、MetS発生数930 

<1 p="" serving="" wk=""><1 p="" serving="" wk=""> 「5サービング超/週」カテゴリーは、「1未満/週」カテゴリーに比べ、MetS発生多変量HRs (95% CIs)は、SSBs　1.43 (1.00, 2.15)、人工甘味飲料　1.74 (1.26, 2.41)、ナチュラルフルーツジュース 1.30 (1.00, 1.69)、ボトル化フルーツジュース 1.14 (1.04, 1.65)

<1 p="" serving="" wk=""> 結論: SSB（加糖飲料）類と人工加糖飲料(1-5 サービング/週）の「時々程度の」飲料量は、心血管疾患（CVD)リスク高い中年・高齢者でのメタボリックシンドローム(MetS)の発生率とは相関せず。 

<1 p="" serving="" wk="">全種対象の飲料総数週5サービングを超える摂取量では、MetSとその要素いくつかのリスク増加と相関する。しかし、SSB類とボトル化フルーツジュースの、この対象群での消費回数そのものが少ないため解釈に注意が必要

<1 p="" serving="" wk="">
clinicaltrials.gov as ISRCTN35739639.

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Consumption of sugar sweetened beverages, artificially sweetened beverages, and fruit juice and incidence of type 2 diabetes: systematic review, meta-analysis, and estimation of population attributable fraction
BMJ 2015; 351 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h3576 (Published 21 July 2015)
Cite this as: BMJ 2015;351:h3576

肥満と無関係にSSB摂取は、2型糖尿病発症と関連する
人工糖化飲料・フルーツジュースともに発症と関連、但しバイアスの可能性有り

EMPA-REGへの疑問点

インパクトある報告だったので、疑問点、どんどん吟味してほしい


EMPA-REG Renalの結果も世間を騒がしているし・・・

 The primary composite outcome was death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke, as analyzed in the pooled empagliflozin group versus the placebo group. The key secondary composite outcome was the primary outcome plus hospitalization for unstable angina.
Christoph Wanner, et. al., for the EMPA-REG OUTCOME Investigators
June 14, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1515920
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1515920
事前層別化腎臓アウトカム：腎症発症・悪化（微量アルブミン尿、血中Cr倍化、腎置換治療開始、腎疾患死亡）とアルブミン尿発症

FDA：ジャディアンス適応拡大への意見分裂

http://www.medpagetoday.com/Cardiology/Diabetes/58811

解説記事
FDA諮問委員会は、心血管予防にまでジャディアンスの適応拡大の評決　12：11　となった
EMDAC(Endocrine and Metabolic Drug Advisory Committee)での疑念
EMPA-REGトライアルは本来は心血管イベントリスク増加を否定するためにのみ意図していたが、スポンサー側が7020名の2型糖尿病・心血管高リスクでのイベント減少証明目的の治験と変わった推移がある。

疑問点、比較前中断211名のデータに関する疑念がだされている。
内在的に非盲検とならざる得ない部分があり、さらに、中途でのプライマリエンドポイントに関わるプロトコールや定義の変更、紛失データの部分など

プライマリ複合エンドポイントからsilent MIを除外理由：途中までsilent MI項目がプライマリアウトカムに含まれていたが中途でプロトコール変更された
230名の非盲検のインパクト：2年間230名に沈黙させられたのか？

FDA Advisers Narrowly Okay Empagliflozin CV Mortality Claim
Alicia Ault　June 29, 2016
http://www.medscape.com/viewarticle/865523

FDA諮問委員会は、単一の試験だけで、ラベリングを変更することに懸念を示した形

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes
Bernard Zinman,  et. al.; for the EMPA-REG OUTCOME Investigators
N Engl J Med 2015; 373:2117-2128　November 26, 2015
DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

プライマリ複合アウトカム：three-point MACE
死亡（心血管原因）
非致死性MI、非致死性卒中
pooled empagliflozin group versus the placebo group
主要セカンダリ・アウトカム；プライマリ複合アウトカム+不安定狭心症入院(MACE-plus)
three-point MACEでは、非劣性・優越性ともに　 (HR 0.86, 95% CI 0.74-0.99, P=0.04 for superiority)
MACE-plusでは非劣性は示せたが、優越性は示せなかった　(HR 0.89, 95% CI 0.78-1.01, P=0.08)

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果物/野菜値引きインセンティブ：穀類を減らし、野菜果物摂取を促す効果

真の経済的インセンティブの使い方というのはこういうのを言うのだろう



Financial incentives increase fruit and vegetable intake among Supplemental Nutrition Assistance Program participants: a randomized controlled trial of the USDA Healthy Incentives Pilot
Lauren EW Olsho ,et. al.
First published June 22, 2016, doi: 10.3945/​ajcn.115.129320
Am J Clin Nutr　ajcn129320
http://ajcn.nutrition.org/content/early/2016/06/22/ajcn.115.129320.abstract

対象のフルーツ・野菜(FV):TFVs
TFVs購入時30%リベートを受け取るインセンティブ

 Supplemental Nutrition Assistance Program (SNAP) の是非検討

これにより平均TFV摂取回帰補正量は、0.24 (95% CI: 0.13 - 0.34 )カップ等量/日増加
全フルーツ・野菜摂取量横断的(AFVs)にも、 0.32 (95% CI: 0.17 - 0.48 )カップ等量/日増加

AFVsとTFVsの差は、(リベートに含まない)100%フルーツジュース購入量増加で説明可能

精製穀類摂取量は、 USDA Healthy Incentives Pilot (HIP)で　0.43 (95% CI: −0.69, −0.16 ) オンス等量低下し、差し引き効果あり

AFV摂取増加/精製穀類摂取減少は、Healthy Eating Index–2010 score改善に寄与　 (4.7 points; 95% CI: 2.4, 7.1 points)

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例えば、地域振興券やふるさと納税でのインセンティブは必ずしも健康的な食生活を促進するものではない 。国あたりが付加的に野菜果物など健康的な食生活を促進するため、さらなるインセンティブを加えれば、健康増進的な施策となるのだろうが・・・


レッドミートやアルコール摂取を促すばかり

抗うつ薬：うつ保有慢性EF低下心不全の重度アウトカム・気分障害改善に有効と言えない

心不全での“うつ”は頻度として多く、臨床的副事象として関連するわけだが、SSRIの長期有効性・安全性は未知

結論から言えば、うつを有する低駆出率慢性心不全患者では、エスシタロプラム治療18ヶ月はプラシーボ対照群に比べてもその治療効果見いだせない



Effect of Escitalopram on All-Cause Mortality and Hospitalization in Patients Wi
th Heart Failure and Depression
The MOOD-HF Randomized Clinical Trial
Christiane E. Angermann,et. al.  for the MOOD-HF Study Investigators and Committee Members
JAMA. 2016;315(24):2683-2693. doi:10.1001/jama.2016.7635.

エスシタロプラム24ヶ月治療で、慢性収縮期心不全・うつ合併患者の死亡率・合併症・気分改善に繋がるかどうか？

2重盲検プラシーボ対照臨床トライアル（ドイツ、16箇所3次医療センター）
2009年3月から2014年2月、NYHA　II-IV心不全、EF45％未満　PHQ-9によるうつスクリーン
DSM-4に基づく構造化臨床インタビューによるうつ診断

介入：エスシタロプラム　10-20mg/日　vs matching　プラシーボ
24ヶ月介入

主要アウトカム・測定：全原因死亡・入院
事前登録二次アウトカムは、治療12週時点での安全性・うつ重症度
（10-item Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (total possible score, 0 to 60; higher scores indicate more severe depression）)


 372名（平均年齢、62歳；女性24％）をランダム化、対象薬剤１回投与以上服用（データ安全性モニタリング委員会の早期中止推奨時）
被検期間中央値: エスシタロプラム 18.4ヶ月(n=185)、プラシーボ群 18.7ヶ月(n=187)
プライマリアウトカム（死亡・入院）は、エスシタロプラム  116 (63%) vs　プラシーボ 119 (64%)：　 (hazard ratio, 0.99 [95% CI, 0.76 to 1.27]; P = 0.92)

Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale sum score 平均は、
エスシタロプラム：ベースライン 20.1 、12週 11.2　 (between-group difference, −0.9 [95% CI,−2.6 to 0.7]; P = 0.26)
安全性パラメータは同等

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別の報告



広範な住民でのSTEMI減少現象とは逆に、STEMI発生はうつ合併患者では減少せず
STEMI＆うつ合併患者ではPCIによる再還流療法をうける患者少ない






治療に抵抗を示すということか・・・

Comparison of Recent Trends in Patients With and Without Major Depression and Acute ST-Elevation Myocardial Infarction
Joshua Schulman-Marcus, et. al.
The American Journal of Cardiology 30 March 2016 3 June 2016 14 June 2016
http://www.ajconline.org/article/S0002-9149(16)31122-5/abstract

ST上昇型心筋梗塞（STEMI）連続横断解析 (荷重n=3,057.998)：国内入院サンプル(2003-3012年）
うつ比率　5％、 153,180
うつ患者は、女性 (55% vs 37%)、白人に多く(86% vs 78%)、粗死亡率低下と関連(12.0% vs 14.2%; p<0 .001="" all="" br="" for="">経時的に、STEMI頻度はうつ無しの患者では52％減少 (p for trend <0 .001="" br="">しかし、うつ有り患者では不変　(p for trend 0.74)

PCI使用増加全群で研究期間中通して増加　 (p for trend <0 .001="" br="">うつは、PCI補正オッズ低下と相関　(odds ratio 0.90, 95% 信頼区間 0.89-0.92, p<0 .001="" br="">

海産物・植物由来のω−３バイオマーカー：冠動脈性心疾患リスク低下と相関

海産物・植物由来のω−３脂肪は初回の冠動脈性心疾患リスクと関連性があるか？

上記食物由来バイオマーカーでその関連性を検討

結論から言えば、心発作リスク低下とある程度関連


ω-3 Polyunsaturated Fatty Acid Biomarkers and Coronary Heart Disease
Pooling Project of 19 Cohort Studies
Liana C.　Del Gobbo, et. al.; for the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Fatty Acids and Outcomes Research Consortium (FORCe)
JAMA Intern Med.
Published online June 27, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.2925

2014年までの19研究:前向き(コホート、nested症例対照)、後顧的研究:ω3バイオマーカー(血液、組織)と確定CHD

45637重複無し16ヶ国症例、CHD総数7973、致死CHD2781、非致死性MI7157
総血中ω3、燐脂質、コレステロールエステル、脂肪組織
メディアン年齢　59歳(range 18-97歳)
多変量解析連続1-SD増加毎、ω3バイオマーカー ALA、DPA、DHAは致死性CHDリスク低下と相関
相対リスク (RRs) はそれぞれ、ALA　 0.91 (95% CI, 0.84-0.98)、DPA　0.90 (95% CI, 0.85-0.96)、DHA　0.90 (95% CI, 0.84-0.96)
DPAは総HCDリスク低下と相関するが、以下は相関せず:　, ALA (RR, 1.00; 95% CI, 0.95-1.05), EPA (RR, 0.94; 95% CI, 0.87-1.02), DHA (RR, 0.95; 95% CI, 0.91-1.00)
非致死性MIとの有意相関明確ではない
燐脂質・総血中で関連は一般的に強い
三次元スプラインで、量反応の非線型関係エビデンス認めず

ALLHAT研究：ACE阻害剤の伝導系障害抑制効果

右脚ブロック・左脚ブロックといった伝導障害は、心血管合併症・死亡率増加と関連。

ACE阻害剤の、抗線維化・抗炎症性特性が、合併症・死亡率と関連する心臓伝導障害の予後改善効果をもたらす

Effect of the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) on Conduction System Disease
Thomas A. Dewland, et. al. ; for the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) Collaborative Research Group
JAMA Intern Med. Published online June 27, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.2502

 ALLHAT研究二次解析：623北米センターのデータ
 21004名、55歳以上高血圧・1つ以上の心リスク合併者

 2年毎フォローアップ：心電図評価

 21004(男性 11758[56.0%]；平均[SD]年齢 66.6 [7.3]歳）、フォローアップ平均(SD) 5.0 (1.2)年間
伝導障害発症：1114、左脚ブロック 389、　右脚ブロック 570、 心室内伝導障害 155


クロルタリドンに比べ、リシノプリル割り当ては有意に伝導障害19％減少　 (ハザード比 [HR], 0.81; 95% CI, 0.69-0.95; P = .01)
アムロジピン治療は、伝導障害アウトカムイベントに有意差認めず　 (HR, 0.94; 95% CI, 0.81-1.09; P = .42)
同様に、プラバスタチン治療は、通常の抗高脂血症治療と比較して疾患補正発生率に影響を与えない　 (HR, 1.13; 95% CI, 0.95-1.35; P = .18)
加齢ほど　(HR, 1.47; 95% CI, 1.34-1.63; P < .001)、男性 (HR, 0.59; 95% CI, 0.50-0.73; P＜ .001)、白人(HR, 0.59; 95% CI, 0.50-0.70; P＜ .001)、糖尿病 (HR, 1.23; 95% CI, 1.07-1.42; P = .003)、左室肥大 　(HR, 3.20; 95% CI, 2.61-3.94; P＜ .001)も独立して、伝導系疾患リスク増加と関連