慢性腎臓病(CKD):グローバルな頻度

グローバルな頻度

『日本人の GFR 推算式』が存在しているのだが・・・その辺斟酌されているか、文中から読めなかった。そもそも、日本の保険診療では「非糖尿病患者」でのアルブミン尿定量測定できないし・・・

日本人の頻度については例えば「 CKD stage 1, 2, 3,  4 + 5 は、それぞれ、 0.6, 1.7, 10.4  0.2% ；Clinical and Experimental Nephrology December 2009, 13:621」で、


Global Prevalence of Chronic Kidney Disease – A Systematic Review and Meta-Analysis
Nathan R. Hill ,et. al.
PlosOne　Published: July 6, 2016
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0158765



random effects modelを用い、5842の記事のうち100研究を登録、 6,908,440名の患者対象
CKD頻度　平均 (95% CI) : 5 stage全部　 13.4%(11.7–15.1%)、 stage 3-5 10.6%(9.2–12.2%)
研究質による比重影響は発生頻度ではない
Stage毎CKD頻度

• Stage-1 (eGFR＞90+ACR＞30): 3.5% (2.8–4.2%)
• Stage-2 (eGFR 60–89+ACR＞30): 3.9% (2.7–5.3%)
• Stage-3 (eGFR 30–59): 7.6% (6.4–8.9%)
• Stage-4 = (eGFR 29–15): 0.4% (0.3–0.5%)
• Stage-5 (eGFR

<15 0.1="" p="">  CKD では、stage 3　11〜13％で主なstageである。

今後、CKD進展抑制およびCVDアウトカム改善のため、 スケールでの介入評価すべき

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要約と異なり、ばらつき多いような気がするのだが・・・

ASA：P-値に関するステートメント

”ベイズ的〈ポストp値時代〉の統計学”とやら・・・

遅ればせながら・・・

American Statistical Association (ASA)ステートメント：


Principles

1. P-values can indicate how incompatible the data are with a specified statistical model.
2. P-values do not measure the probability that the studied hypothesis is true, or the probability that the data were produced by random chance alone.
3. Scientific conclusions and business or policy decisions should not be based only on whether a p-value passes a specific threshold.
4. Proper inference requires full reporting and transparency
5. A p-value, or statistical significance, does not measure the size of an effect or the importance of a result.
6. By itself, a p-value does not provide a good measure of evidence regarding a model or hypothesis.

他アプローチ

These include methods that emphasize estimation over testing, such as confidence, credibility, or prediction intervals; Bayesian methods; alternative measures of evidence, such as likelihood ratios or Bayes Factors; and other approaches such as decision-theoretic modeling and false discovery rates. 

All these measures and approaches rely on further assumptions, but they may more directly address the size of an effect (and its associated uncertainty) or whether the hypothesis is correct.

AMERICAN STATISTICAL ASSOCIATION RELEASES STATEMENT ON STATISTICAL SIGNIFICANCE AND P-VALUES
Provides Principles to Improve the Conduct and Interpretation of Quantitative Science March 7, 2016
https://www.amstat.org/newsroom/pressreleases/P-ValueStatement.pdf



Statisticians issue warning over misuse of P values Policy statement aims to halt missteps in the quest for certainty.
http://www.nature.com/news/statisticians-issue-warning-over-misuse-of-p-values-1.19503

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信頼区間・尤度比あたりに落ち着くのかな
decision theoretic modeling、FDR(False Discovery Rate)(*)あたりは今後学習対象として重要？

糖尿病前症・2型糖尿病(T2DM)患者の非アルコール性脂肪肝炎：ピオグリタゾン効果

武田「ザファテック」の併用薬とHbA1ｃの推移グラフなのだが・・・

 治験開始時の処方薬で分類されているに過ぎないので、解釈困難
 TZD薬剤がもっともHbA1ｃ低下させる・・・というミスリードにも繋がる危険な表示

 へたすれば「CASE-J」アゲインとなるぞ！



・・・といいつつ、糖尿病前症・2型糖尿病(T2DM)患者の非アルコール性脂肪肝炎について改善効果を示す報告



Long-Term Pioglitazone Treatment for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Prediabetes or Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized, Controlled Trial
Kenneth Cusi, at. al.
Ann Intern Med.Published online 21 June 2016 doi:10.7326/M15-1774

ランダム化2重盲検：NASHおよび（prediabetes / T2DM)
セッティング: University hospital.

被検者：患者(n=101) 糖尿病前症・T2DMで、生検確認NASH：一般住民・外来クリニックから登録

介入：
全例hypocaloric diet (500–kcal/d deficit from weight-maintaining caloric intake) → ランダム化
・pioglitazone, 45 mg/d, or placebo for 18 months→18-month open-label phase with pioglitazone treatment.


測定：プライマリアウトカムは、NASH活動性スコアnonalcoholic fatty liver disease activity score (NAS)の2つの組織影後李：2ポイント以上減少で、線維化悪化を示さない状態
セカンダリアウトカムは、他の組織学的アウトカム、肝TG含有値（MR及びプロトンスペクトロスコピー）と代謝パラメータ


結果：
・ピオグリタゾン割り付けのうち、プライマリアウトカム到達　58％（治療差、41％ポイント[95% 信頼区間; CI, 23 - 59% ポイント]、NASH減少　（治療差、 32%ポイント(CI, 13 - 51 %ポイント)) ( p ＜ 0.001)

・個別組織スコア改善にも関連
・　fibrosis score (treatment difference, −0.5 [CI, −0.9 to 0.0]; P = 0.039);
・肝臓内TG含有量　19% →　7% (治療差、　, −7 %ポイント [CI, −10 to −4 %ポイント]; P ＜ 0.001)
・脂肪組織、肝臓・筋肉インスリン感受性改善　(P ＜ 0.001 vs. placebo for all)

18ヶ月の代謝・組織学的改善は治療後36ヶ月持続
副事象包括発生率は群間差認めないが、体重増加はピオグリタゾンで増加　(2.5 kg vs. placebo).

研究の問題点：単一施設研究　

結論：長期ピオグリタゾン治療は安全で、糖尿病前症・T２DMのNASH患者での治療として有効。

電子タバコも喫煙と同様、免疫抑制・炎症反応遺伝子抑制的に働く

E-cigarette use results in suppression of immune and inflammatory-response genes in nasal epithelial cells similar to cigarette smoke
Elizabeth Martin,et. al.
American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology Published 10 June 2016 DOI: 10.1152/ajplung.00170.2016



喫煙歴、3-4週間の喫煙日誌、 serum cotinine and urine 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) level

鼻腔擦過標本RNAを解析(nCounter® Human Immunology v2 Expression panel)

喫煙とvaping e-cigaretteともに免疫関連遺伝子の発現減少を示す
タバコ喫煙(n=53)での発現減少全ての遺伝子は、e-cigaretteでも減少
vaping e-cigaretteは、ユニークな遺伝子を多く抑制　(n=305)
さらに、e-cigaretteユーザーは、タバコ喫煙で変化する多くの遺伝子を抑制する
EGR1のようなtranscription factorの発現抑制特異的で有り、これはタバコ喫煙における5つのターゲット遺伝子発現抑制と関連し、e-cigarette使用者の18のターゲット遺伝子発現と機能的に関連。
これらデータから、vaping e-cigaretteは免疫関連遺伝子多数の発現抑制と関連し、鼻腔粘膜での免疫抑制とも一致する

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呼気NO濃度も、ホントの喫煙と同様、e-cigaretteで低値を示すのだろうか？
JTの似非タバコはどうなのだろう

ビスフェノールA：缶詰による環境暴露

缶詰の内側を被覆するエポキシ樹脂の中に存在するから、缶詰に注目？


https://ja.wikipedia.org/wiki/ビスフェノールA　に「原料からの溶出」が良くまとめられている



ビスフェロールA(BPA)は、1960年代に使用承認された、内分泌攪乱特性を有する合成化学物質
ポリカーボネート・プラスティック（PC)やエポキシレジンのリンケージとして用いられ、食や環境中にユビキタスに存在。アメリカ国民では尿中に92.6％存在。居宅ゴミ・空気中、土壌にも存在するが、主な暴露源はおそらく食事。エポキシレジンの製造中不完全なポリマー化で食品中にmigrateしている。

生体内への影響を調査


The consumption of canned food and beverages and urinary Bisphenol A concentrations in NHANES 2003–2008
Jennifer C. Hartle ,et. al.
Environmental Research 150 (2016) 375–382
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0013935116302407

24時間内に缶入り製品1本使用は9％、2本以上は2％ 

1本以上 vs 無 比較では、尿中BPA濃度　24％ (95% CI 1.11, 1.38) 高と関連
2本以上 vs 無 比較では、54％ (95% CI 1.27, 1.88) 

缶のタイプ毎 vs 無との比較

• 野菜・フルーツ　41％ (95% CI 1.23, 1.63) 
• パスタ　70% (95% CI 1.18, 2.44) 
• スープ　229% (95% CI 1.22, 4.30) 
• 缶入り野菜はBPA濃度と相関せず

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生体への影響がはっきりしないというが、子供への影響が大きいのは気にかかる

メタボリックシンドロームとの関連：加糖飲料・人工甘味料・フルーツジュースなど

加糖飲料類(SSBs)、人工甘味飲料、自然およびボトル化フルーツジュースとメタボリックシンドロームの関連性


肥満、糖尿病などと切り分けて議論しないといけないのかもしれない

そして、「日本のメタボリックシンドローム≠IFD基準メタボリックシンドローム」ということも・・・

Frequent Consumption of Sugar- and Artificially Sweetened Beverages and Natural and Bottled Fruit Juices Is Associated with an Increased Risk of Metabolic Syndrome in a Mediterranean Population at High Cardiovascular Disease Risk
Cíntia Ferreira-Pêgo , et. al.
J. Nutr. jn230367

背景: 加糖飲料とメタボリックシンドローム (MetS)の相関議論のあるところ 

目的: この解析は加糖飲料類(SSBs)、人工甘味飲料、自然およびボトル化フルーツジュースの摂取量と、MetS発生頻度を、心血管疾患（CVD)高リスク・ベースラインでのMetS存在しない高齢対象者で検討 

方法: PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) study　前向き1868被検：ベースラインMetSなし
MetS 定義：updated harmonized criteria of the International Diabetes Federation, the American Heart Association, and National Heart, Lung, and Blood Institute
エネルギー・栄養素摂取：ベースラインと年ごとのvalidated 137-item food-frequency questionnaire
MetSとその要素の多変量解析ハザード比：HRをフォローアップ中平均摂取量から推定
摂取量カテゴリー大きい方 (1–5 and ＞5 servings/wk) を最小カテゴリ （＜１ serving/wk）

<1 p="" serving="" wk=""> 結果: フォローアップ中央値3.24年間、MetS発生数930 

<1 p="" serving="" wk=""><1 p="" serving="" wk=""> 「5サービング超/週」カテゴリーは、「1未満/週」カテゴリーに比べ、MetS発生多変量HRs (95% CIs)は、SSBs　1.43 (1.00, 2.15)、人工甘味飲料　1.74 (1.26, 2.41)、ナチュラルフルーツジュース 1.30 (1.00, 1.69)、ボトル化フルーツジュース 1.14 (1.04, 1.65)

<1 p="" serving="" wk=""> 結論: SSB（加糖飲料）類と人工加糖飲料(1-5 サービング/週）の「時々程度の」飲料量は、心血管疾患（CVD)リスク高い中年・高齢者でのメタボリックシンドローム(MetS)の発生率とは相関せず。 

<1 p="" serving="" wk="">全種対象の飲料総数週5サービングを超える摂取量では、MetSとその要素いくつかのリスク増加と相関する。しかし、SSB類とボトル化フルーツジュースの、この対象群での消費回数そのものが少ないため解釈に注意が必要

<1 p="" serving="" wk="">
clinicaltrials.gov as ISRCTN35739639.

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Consumption of sugar sweetened beverages, artificially sweetened beverages, and fruit juice and incidence of type 2 diabetes: systematic review, meta-analysis, and estimation of population attributable fraction
BMJ 2015; 351 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h3576 (Published 21 July 2015)
Cite this as: BMJ 2015;351:h3576

肥満と無関係にSSB摂取は、2型糖尿病発症と関連する
人工糖化飲料・フルーツジュースともに発症と関連、但しバイアスの可能性有り

EMPA-REGへの疑問点

インパクトある報告だったので、疑問点、どんどん吟味してほしい


EMPA-REG Renalの結果も世間を騒がしているし・・・

 The primary composite outcome was death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke, as analyzed in the pooled empagliflozin group versus the placebo group. The key secondary composite outcome was the primary outcome plus hospitalization for unstable angina.
Christoph Wanner, et. al., for the EMPA-REG OUTCOME Investigators
June 14, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1515920
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1515920
事前層別化腎臓アウトカム：腎症発症・悪化（微量アルブミン尿、血中Cr倍化、腎置換治療開始、腎疾患死亡）とアルブミン尿発症

FDA：ジャディアンス適応拡大への意見分裂

http://www.medpagetoday.com/Cardiology/Diabetes/58811

解説記事
FDA諮問委員会は、心血管予防にまでジャディアンスの適応拡大の評決　12：11　となった
EMDAC(Endocrine and Metabolic Drug Advisory Committee)での疑念
EMPA-REGトライアルは本来は心血管イベントリスク増加を否定するためにのみ意図していたが、スポンサー側が7020名の2型糖尿病・心血管高リスクでのイベント減少証明目的の治験と変わった推移がある。

疑問点、比較前中断211名のデータに関する疑念がだされている。
内在的に非盲検とならざる得ない部分があり、さらに、中途でのプライマリエンドポイントに関わるプロトコールや定義の変更、紛失データの部分など

プライマリ複合エンドポイントからsilent MIを除外理由：途中までsilent MI項目がプライマリアウトカムに含まれていたが中途でプロトコール変更された
230名の非盲検のインパクト：2年間230名に沈黙させられたのか？

FDA Advisers Narrowly Okay Empagliflozin CV Mortality Claim
Alicia Ault　June 29, 2016
http://www.medscape.com/viewarticle/865523

FDA諮問委員会は、単一の試験だけで、ラベリングを変更することに懸念を示した形

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes
Bernard Zinman,  et. al.; for the EMPA-REG OUTCOME Investigators
N Engl J Med 2015; 373:2117-2128　November 26, 2015
DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

プライマリ複合アウトカム：three-point MACE
死亡（心血管原因）
非致死性MI、非致死性卒中
pooled empagliflozin group versus the placebo group
主要セカンダリ・アウトカム；プライマリ複合アウトカム+不安定狭心症入院(MACE-plus)
three-point MACEでは、非劣性・優越性ともに　 (HR 0.86, 95% CI 0.74-0.99, P=0.04 for superiority)
MACE-plusでは非劣性は示せたが、優越性は示せなかった　(HR 0.89, 95% CI 0.78-1.01, P=0.08)

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