DOAC:NVAF ガチンコ比較 ダビガトラン vs イグザレルト

盛んに、メーカー側＆御用達教授陣たちが、１日１回処方の利便性を「リアルワールド」と宣伝している、イグザレルト。
臨床トライアルの後顧的研究であり、文字通り受け取ることはできない・・・と、反論でるか？




非弁膜症性心房細動患者での卒中予防として非ビタミンK経口抗凝固剤：プラザキサ（ダビガトラン）とリバーロキサバン（イグザレルト）が承認されているが、卒中予防として、ダビガトランvsリバーロキサバンの卒中、出血、死亡率アウトカムでのランダム化ガチンコ比較されてない

118891名の新規使用コホート研究後顧的研究、非弁膜症性心房細動、65歳以上、メディケア fee-for-service登録

dabigatran 150mg ×２、　リーバロキサバン　20mg×１


Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation
David J.
Graham, et. al.
JAMA Intern Med.
Published online October 03, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.5954



主要アウトカム・測定：血栓塞栓性卒中、ICH(頭蓋内出血）、重大頭蓋外出血（消化管出血を含む）、死亡率のダビガトランを比較対照としての補正ハザード比
Adjusted incidence rate differences (AIRDs)も推定


 ダビガトラン治療　52 240 、リバーロキサバン治療　66 651　(47% 女性)
 それぞれ治療フォローアップ人年 15 524 , 20 199
 プライマリアウトカムイベント 2537


リバーロキサバンは、血栓塞栓卒中の統計学的非有意減少 (HR, 0.81; 95% CI, 0.65-1.01; P = .07; AIRD = 1.8 fewer cases/1000 person-years)、ICH統計学的有意増加　 (HR, 1.65; 95% CI, 1.20-2.26; P = .002; AIRD = 2.3 excess cases/1000 person-years) 、重大頭蓋外出血有意増加　 (HR, 1.48; 95% CI, 1.32-1.67; P < .001; AIRD = 13.0 超過症例/1000 人年)、これには重大消化管出血有意増加を含み(HR, 1.40; 95% CI, 1.23-1.59; P < .001; AIRD = 9.4 超過症例/1000 人年)、統計学的に非有意ながら死亡率増加　(HR, 1.15; 95% CI, 1.00-1.32; P = .051; AIRD = 3.1 超過症例/1000 人年)


75歳以上、CHADS２スコア　2超ではリバーロキサバン使用は、ダビガトランに比べ統計学的有意に死亡率増加する
リバーロキサバンのICH超過増加は、血栓塞栓性卒中減少を凌駕する


結論：リバーロキサバン（商品名：イグザレルト）20mg1日１回処方治療は、ダビガトラン（商品名：プラザキサ）150 mg１日２回処方治療に比べ、頭蓋内出血と消化管出血を含め重大頭蓋外出血を統計学的に有意に増加する

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なぜか、リクシアナが漁夫の利を得たりして・・・・

高齢者：身体移動能力障害：健康教育に比べ身体活動介入で効果、生命予後悪化減弱

老人において、身体活動せず動かなければ、移動能力低下・障害をもたらし、生命予後も悪化する・・・それは事実のようだ

だが、日本でしか通用しない"ロコモティブシンドローム”という言葉、国際的には通用しない。混乱をもたらすだけで、この言葉、唾棄してほしい(http://intmed.exblog.jp/8029696/、　http://intmed.exblog.jp/8149095/)。


机上教育ではダメで、まずは体を動かさせないと・・・

Effect of Structured Physical Activity on Overall Burden and Transitions Between States of Major Mobility Disability in Older Persons: Secondary Analysis of a Randomized, Controlled Trial
Thomas M. Gill, et. al. , for the LIFE Study Investigators
Ann Intern Med. Published online 27 September 2016 doi:10.7326/M16-0529
http://annals.org/article.aspx?articleid=2556138

400m歩行不能： major mobility disability (MMD)と定義

長期構造化身体活動性プログラム：健康教育介入によるMMD比率(MMD burden)とMMD移行・脱出リスク評価

70-89歳、1635名、運動不活発老人、機能制限あるも、400ｍ歩行可能
介入：身体活動(n=818)と健康教育(n=817)
主要アウトカム： 400m歩行不能：MMDを6ヶ月毎3.5年間

結果：
フォローアップ中央値 2.7年間、MMD比率は身体活動 (0.13 [95% CI, 0.11 to 0.15]) により有意低下し、教育 介入(0.17 [CI, 0.15 to 0.19]) より低下し、そのリスク比は 0.75 (CI, 0.64 to 0.89)

multistate modelで、身体活動と健康教育でのハザード比
"MMD無し"→"MMD有り"への移行　0.87 (CI, 0.73 to 1.03)
"MMD無し"→"死亡"　0.52 (CI, 0.10 to 2.67)
"MMD有り"→"MMD無し"　1.33 (CI, 0.99 to 1.77)
"MMD有り"→"死亡"　1.92 (CI, 1.15 to 3.20)

結論：structured、構造化身体活動プログラムは、移動能力の障害であるmajor mobility distability(MMD) burdenを長期間抑制し、一部にはその障害の発症後でも回復を促進し、継続する障害エピソードリスクを軽減する

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動かないと、2年後死にやすい

米国CDC：ジカウィルス：妊娠女性はシンガポールに行くべきではない vs 日本害務省 ＆ 二次感染・院内感染可能性

日本・外務省は「レベル１　：　十分注意してください。」
「特に妊娠中の方又は妊娠を予定している方は、流行国・地域への渡航・滞在を可能な限りお控えください。」
・・・随分、控えめなお達し

一方、米国CDCは・・・

Women who are pregnant:

• Should not travel to Singapore.

http://wwwnc.cdc.gov/travel/notices/alert/zika-virus-singapore

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http://www.npr.org/sections/thetwo-way/2016/09/29/495986730/pregnant-women-should-consider-not-traveling-to-southeast-asia

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ジカウィルス感染リスクのないところでの二次的地域感染報告



Fatal Zika Virus Infection with Secondary Nonsexual Transmission
September 28, 2016DOI: 10.1056/NEJMc1610613



Dengue-shock syndrome様所見のメキシコでの感染疑われる発端者
病院での感染疑われた二次感染例は、汗・涙経由感染を疑われている

FTO遺伝子：「肥満遺伝子と減量可能性には相関性がなく、環境的要素が遺伝子特性を上回る」

press releaseでは「肥満遺伝子と減量可能性には相関性がなく、環境的要素が遺伝子特性を上回る」と断定的表現を使ってる

http://www.bmj.com/company/wp-content/uploads/2016/09/TheBMJ21Sept.pdf

FTO(fat mass and obesity associated) geneに関して、 FTO (rs9939609) minor alleleに関してホモ接合体では平均3kg以上、肥満オッズ比では1.7ほど最小リスクallele比較で増加
他、melanocortin 4 receptor (MC4R) gene、transmembrane protein 18 (TMEM18) geneなどが肥満と強い関連性示唆


FTOゲノタイプとライフスタイル変容との関連性研究で、FTO mior alleleでは高蛋白食で低蛋白食に比べ1.5 kgほどより減量したとの報告( Obesity (Silver Spring)2010;18:641-3doi:10.1038/oby.2009.311.)あり、他にも減量効果への影響示唆する報告があった。

故に、システマティック・レビュー＆メタアナリシス施行

FTO genotype and weight loss: systematic review and meta-analysis of 9563 individual participant data from eight randomised controlled trials

BMJ 2016; 354 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i4707 (Published 20 September 2016)

8つのRCTに基づくシステマティック・レビュー＆メタアナリシス、n=9563

BMI、体重、ウェスト径の減量介入による変化差はFTO genotypeにより有意差なし

感度分析として、介入種類でも、介入期間、民族、サンプルサイズ差、性別、ベースラインBMI、年齢カテゴリーでも、変化差認めず

FTO minor allele保有状況は、減量介入後のadipostyへの変化差と関連せず

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肥満COPD：臨床経過悪化に量依存的に寄与

米国成人では、COPD６％、肥満35％。COPD注の肥満頻度は不明だが6％〜54％と報告ばらつきあり、逆に言えば、研究者たちの関心がこの方面少なかったと言える。COPD患者での体重と一般性健康アウトカムはU字型影響を示唆する報告有るも、明確でない。

肥満は喘息、FEV1減少速度、睡眠呼吸障害、周術合併症リスクと関連。COPD患者では、肥満は、QOL、呼吸困難度・運動耐容能（6分間歩行距離：6MWD)と関連。だが、COPD患者では肥満が死亡率減少、重度気流制限低下と関連性報告。

合併症やCOPD急性増悪との関連性、死亡率との関連性に関して一定の方向性の報告無かった・・・ということで・・・


Obesity is Associated with Increased Morbidity in Moderate to Severe COPD
Allison A. Lambert, et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.08.1432
http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=2548137

【背景】肥満は米国で多い;しかしCOPD併発症への肥満のインパクトは不明。　COPDアウトカム悪化と肥満が関連するという仮説検証

【研究方法】3631名の多施設コホート研究 COPDGene被検者COPDスパイロメトリ確認症例(拡張剤使用後FEV1 < 80% pred. 、BMI　18.5 kg/m2以上)
ロジスティクス・線形回帰分析:COPDアウトカムと肥満クラス、主な寄与要素補正
肥満クラス標準は、正常/過体重を含む　(BMI 18.5-29.9kg/m2)

【結果】  全体として、肥満35%、 BMI 30-34のclass I 21%、 BMI 35-39.9のclass II 9%、BMI 40以上 5%
併発症数は肥満クラス増加ほど増加　(p<0 .001="" p="">

肥満クラス増加は独立して呼吸特異的QOL( (QOL; St. George’s Respiratory Questionnaire score)および一般QOL(Short Form-36 score v2)悪化と相関
さらには、6分間歩行距離(6MWD)減少、呼吸困難度(mMRC 2以上)増加、COPD重症急性増悪オッズ比増加と相関

肥満とアウトカム悪化の相関は、併発症の存在と独立、例外はSF-36と重度急性増悪

【結論】  肥満はCOPDで多く存在し、COPD関連アウトカム、QOL・呼吸困難度から6MWD、重度AECOPDまで影響を与える。これらの相関は量反応分析でより明確
COPDの肥満は、COPD関連臨床経過悪化に寄与する

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COPD病態評価は、FEV1低下で評価されることが多いが、肥満そのものはFEV1要素ではアウトカムをマスクする可能性あり、肥満COPDを別枠で評価する必要性？

NORSTENT研究：新しいステントPCIほど優秀か？

門外漢にとっては、「なぜ今更こういう研究がなされたのか？」って方が気になる

序文にヒントがあるもの

drug-elutingステントとbare-metalステントによるPCI（経皮的血管再建術）は最も多い医療行為の一つとなっており、世界的にその数増加もしている。
drug-elutingステントがbare-metalステントより再狭窄予防で有効(Stefanini GG, Holmes DR Jr..Drug-eluting coronary-artery stents.N Engl J Med 2013;368:254-265)とされ、さらに、第一世代より新規世代drug-eluting stentの方がステント血栓リスク減少する

Jensen LO, Thayssen P, Christiansen EH, et al.
Safety and efficacy of everolimus- versus sirolimus-eluting stents: 5-year results from SORT OUT IV.
J Am Coll Cardiol 2016;67:751-762

Sarno G, Lagerqvist B, Fröbert O, et al.
Lower risk of stent thrombosis and restenosis with unrestricted use of ‘new-generation’ drug-eluting stents: a report from the nationwide Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR).
Eur Heart J 2012;33:606-613 

Sabaté M, Cequier A, Iñiguez A, et al.
Everolimus-eluting stent versus bare-metal stent in ST-segment elevation myocardial infarction (EXAMINATION): 1 year results of a randomised controlled trial.
Lancet 2012;380:1482-1490 

Sabaté M, Brugaletta S, Cequier A, et al.
Clinical outcomes in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with everolimus-eluting stents versus bare-metal stents (EXAMINATION): 5-year results of a randomised trial.
Lancet 2016;387:357-366

・・・とのことで、新世代のステントほど死亡・心筋梗塞リスクを減らすはず？





乱暴ながら、「A>B」「B>C」なら「A>C」が成り立つか・・・という話？


プライマリアウトカムである、全原因死亡・特発的心筋梗塞発生率に差は認めず
大差ない



Drug-Eluting or Bare-Metal Stents for Coronary Artery Disease Kaare H.
Bønaa, et. al., for the NORSTENT Investigators
N Engl J Med 2016; 375:1242-1252September 29, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1607991
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1607991?query=featured_home

安定・不安定狭心症PCI施行9013名ランダム化割り付け
・contemporary drug-eluting stent or bare metal stent


プライマリアウトカム：5年間全原因死と非致死性特発的心筋梗塞組み合わせ
セカンダリアウトカム：反復血管再建、ステント血栓、QOL


6年後時点で、プライマリアウトカム発生率

• drug eluting stent 16.6%
• bare metal stent 17.1%  (ハザード比, 0.98; 95% 信頼区間[CI], 0.88 to 1.09; P=0.66)

プライマリアウトカムの構成要素において群間差有意差認めず


反復血管再建率

• drug eluting stent 16.5%
• bare metal stent 19.8% (ハザード比, 0.76; 95% CI, 0.69 to 0.85; P<0 .001="" li="">

事前設定ステント血栓発生率はそれぞれ 0.8%、 1.2%  (P=0.0498)

QOL測定において群間差認めず

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ステントに限らず、検査機器、薬物などもそうだが、AとBの比較、しかも一面的比較で優劣を決める昨今の状況
新しいものほど良いという概念にとらわれすぎているのではないかと常に反省必要なようだ

スタチン vs 非スタチン(LDL受容体upregulation作用) ：LDL減少効果と血管イベント抑制効果の関連概ね同等

LDL受容体のup-regulationは、血中LDLコレステロールをコントロールするkey mechanism


LDL受容体発現upregulationに作用する非スタチン介入
(ie, 食事、胆汁酸排泄促進剤、ileal bypass、エゼチミブ)

“スタチン系薬物はコレステロール合成の重要酵素であるヒドロキシメチルグルタリルCoA還元酵素を阻害し，これはLDL受容体のアップレギュレーションおよびLDLクリアランスの亢進”に関与。また、“胆汁酸陰イオン交換樹脂は腸管からの胆汁酸再吸収を阻害し，肝LDL受容体のアップレギュレーションを起こさせて循環血液中のコレステロールを胆汁合成に動員する”
（http://merckmanual.jp/mmpej/sec12/ch159/ch159b.html）

エゼチミブは肝臓へのコレステロール供給を全体的に減少させ、肝臓内コレステロールを減少させ、SREBP（sterol regulatory element-binding protein）の遊離増加、ひいてはLDL-受容体upregulationを生じる

食事に関しては、肝臓へのコレステロール供給阻害食

LDL受容体upregulation関与非スタチンとスタチン群で、心血管イベント発生抑制効果差があるか？LDL減少効果や到達値と薬剤種類との関連性を評価

スタチンでなければならない・・・というわけではなさそう


Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions
A Systematic Review and Meta-analysis
Michael G.
Silverman,  et. al.
JAMA. 2016;316(12):1289-1297. doi:10.1001/jama.2016.13985.



意義  LDL-コレステロール低下非スタチン治療の臨床的ベネフィットは未だ不明

目的  様々なスタチン・非スタチン治療横断的検討:LDL-C低下と相対的心血管リスク減少関連性評価

データ源・研究選択  MEDLINE と EMBASE データベースを検索 (1966-July 2016)
key inclusion criteriaは、ランダム化臨床トライアル、心筋梗塞を含む臨床的アウトカム報告
6ヶ月未満、60臨床イベント未満の研究除外
LDL-C受容体アップレギュレーション関与：9種類

データ抽出と作成  2名の著者が独立してデータ抽出・標準化データシートに入れデータをメタ回帰分析


主要アウトカムと測定  絶対的LDL-C減少値による主要心血管イベント(心血管死、急性心筋梗塞や他急性冠症候群、冠動脈再検、卒中)相対リスク(RR);主要冠動脈イベント5年発生率のLDL-C到達値との相関


結果  312,175名(平均年齢 62歳;女性 24%; ベースラインLDL-C 3.16 mmol/L[122.3 mg/dL)、49トライアル、39,645名主要血管イベントを含む


LDL-C値　1-mmol/L(38.7 mg/dL)減少あたりの主要血管イベント減少相対リスク
スタチン 0.77 (95% CI, 0.71-0.84; P < 0.001)
LDL受容体発現upregulationに作用する非スタチン介入(ie, 食事、胆汁酸排泄促進剤、ileal bypass、エゼチミブ)　0.75 (95% CI, 0.66-0.86; P ＝ 0.002)
(between-group difference, P ＝ 0.72)

これら5種治療組み合わせだと、LDL-C値　1-mmol/L(38.7 mg/dL)減少あたりの主要血管イベント減少相対リスクは　 0.77 (95% CI, 0.75-0.79, P < 0.001)

他の介入に関して、LDLコレステロール減少程度に対する、観察相対リスク vs 予想相対リスクは

ナイアシン　 0.94 (95% CI, 0.89-0.99) vs 0.91 (95% CI, 0.90-0.92) (P ＝ 0.24)
フィブラート　0.88 (95% CI, 0.83-0.92) vs 0.94 (95% CI, 0.93-0.94)  (P ＝ 0.02)　・・・これは、予測 (ie, greater risk reduction)よりかなり低い効果
cholesteryl ester transfer protein inhibitor　1.01 (95% CI, 0.94-1.09) vs 0.90 (95% CI, 0.89-0.91)  (P ＝ 0.002)・・・これは予測 (ie, less risk reduction)より高い効果
proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor　0.49 (95% CI, 0.34-0.71) vs 0.61 (95% CI, 0.58-0.65) 　 (P ＝ 0.25)


一次予防トライアルに関して、到達レベル絶対的LDC-Cは、主要冠動脈イベント(冠動脈疾患死あるいは心筋梗塞を含め、11,301イベント)絶対的発生率と有意相関
(1.5% lower event rate [95% CI, 0.5%-2.6%] per each 1-mmol/L lower LDL-C level; P ＝ 0.008)
二次予防トライアルに関しては、4.6% lower event rate [95% CI, 2.9%-6.4%] per each 1-mmol/L lower LDL-C level; P < 0.001)

結論と知見  このメタアナリシスにおいて、スタチンと、LDL受容体発現upregulation作用非スタチン治療では、LDL-C値変化あたりの主要血管イベントの相対リスクは同等
LDL-C達成値は、主要冠動脈イベント発生率低下と相関する