COPDあらたな治療ターゲット？：Frizzled Receptor 4

肺実質肺胞組織の喪失と、組織修復障害に特徴付けられるCOPD


WNT/β-catenin signaling低下がCOPDで観察されるも
 WNT receptors Frizzled (FZD)の役割について特異的には不明


Frizzled proteinの説明
http://www.cellbiol.net/docs/Frizzled.pdf

アポトーシス中のsignal transduction pathway
https://en.wikipedia.org/wiki/Frizzled#/media/File:Signal_transduction_pathways.svg



まずは観察として、COPD患者、特に喫煙者において、Frizzled 4受容体が非喫煙者比較して減少
次に、細胞培養とモデル系で、細胞内Frizzled 4 signaling抑制にて、WNT/beta-catenin活性減少し、創傷治癒・修復機転低下をもたらすことを示した
受容体欠損で、エラスチンやフィブリン、IGF1を含む構造上有用な特定の蛋白

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Reduced Frizzled Receptor 4 Expression Prevents WNT/β-catenin-driven Alveolar Lung Repair in COPD
Wioletta Skronska-Wasek , et. al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2017). DOI: 10.1164/rccm.201605-0904OC
DOI: http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201605-0904OC

米国：心血管代謝疾患死亡と食事要素の検討

 米国内の心血管・代謝疾患死亡の半数近くが問題ある食習慣により被呼起こされ、特に、ナトリウム摂取が高比率で、他、加工肉、糖化甘味飲料、加工・未加工肉過剰も重要な要素。不十分摂取として果物・野菜・ナッツ/シーズ類・全粒粉・PUFA（多価不飽和脂肪）・海産物ω３など。
 ただ、 住民のうちの、性別、人種、教育水準などの影響が多々ありとのこと



 National Health and Nutrition Examination Surveys (1999-2002: n = 8104; 2009-2012: n = 8516)
 食事と疾患の推定相関
 前向き研究・臨床トライアルのメタアナリシスから潜在バイアスリスクを解析評価、 National Center for Health Statisticsから疾患特異的国民死亡率推定


 10の食品/栄養成分と心血管代謝疾患の関連性
 （フルーツ、野菜、ナッツ・シーズ、全粒穀類、非加工レッドミート、加工レッドミート、糖化飲料(SSB: sugar-sweetened beverage)


 主要アウトカムは、心疾患・卒中・2型糖尿病の死亡率絶対的・比率、疾患特異的・住民統計指標(年齢、性別、人種、教育）特異的死亡率とその傾向（2001〜2012年間）



Association Between Dietary Factors and Mortality From Heart Disease, Stroke, and Type 2 Diabetes in the United States
Renata Micha, et. al.
JAMA. 2017;317(9):912-924. doi:10.1001/jama.2017.0947
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2608221


2012年、米国成人での心血管代謝疾患死亡数　702 308
心疾患：506 10  (冠動脈疾患　371 266、　高血圧性心疾患　35 019、他心血管疾患　 99 815 )
卒中  128 294  (虚血性16 125 ischemic, 出血性 32 591 , 他 79 578 )
 2型糖尿病  67 914

 これらのうち、suboptimal intakesと関連するのは、年間心血管代謝疾患死　推定  318 656 (95% uncertainty interval [UI], 306 064-329 755; 45.4%)
心血管代謝疾患死  男性 48.6% (95% UI, 46.2%-50.9%) 、女性 41.8% (95% UI, 39.3%-44.2%)

• 若年(25-34歳)  64.2% (95% UI, 60.6%-67.9%) 、高齢（75歳以上） 35.7% (95% UI, 33.1%-38.1%) 
• 黒人  53.1% (95% UI, 51.6%-54.8%) , ヒスパニック 50.0% (95% UI, 48.2%-51.8%) , 白人 42.8% (95% UI, 40.9%-44.5%)
• 教育水準  低 46.8% (95% UI, 44.9%-48.7%) , 中等度 45.7% (95% UI, 44.2%-47.4%) , 高度 39.1% (95% UI, 37.2%-41.2%) 

推定食事関連心血管死亡数最大は

• 高ナトリウム摂取 (66 508 死亡数, 2012年; 全血管代謝疾患死亡中 9.5% )
• 低ナッツ・シーズ類摂取 (59 374; 8.5%) 
• 高い加工肉摂取  (57 766; 8.2%)
• 低l海産物ω３摂取 (54 626; 7.8%)
• 低野菜摂取 (53 410; 7.6%)
• 低果物摂取 (52 547; 7.5%)
• 高SSBs＜加糖飲料＞摂取 (51 694; 7.4%) 

2002年から2012年において、住民補正米国心臓代謝疾患死亡数/年あたりは26.5％減少


PUFA（不飽和脂肪酸）、ナッツ・シーズ類の不十分摂取、SSBS過剰がこの減少に関連
(相対変化率 それぞれ　−20.8% [95% UI, −18.5% to −22.8%]), −18.0% [95% UI, −14.6% to −21.0%]) ,−14.5% [95% UI, −12.0% to −16.9%])

最大増加は、非加工レッドミートと関連　(+14.4% [95% UI, 9.1%-19.5%])

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バーは推定相対変化比率（2002年と2012年）
（2012_死亡率 ー 2002_死亡率）／2002_死亡率×１００：エラーバーは95％不確定区間

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未加工肉、塩へ着眼すべきは、日本にも投射できる話と思う

COPD急性増悪：炎症悪化 1割、肺塞栓 1.5割

COPD急性増悪(AE-COPD)患者では炎症増加するも、30％程度は明らかな原因不明。
肺塞栓がどの程度AE-COPDに関与しているか？

前向き・横断研究でのAE-COPDとCT造影診断肺塞栓(PE)の検討で、頻度、塞栓局在部位、臨床的頻度、林相的マーカーの検討

Prevalence and Localization of Pulmonary Embolism in Unexplained Acute Exacerbations of COPD:
A Systematic Review and Meta-analysis
Floor E. Aleva,  et. al.
Chest. 2017;151(3):544-554. doi:10.1016/j.chest.2016.07.034


システマティック研究、1650記録、22記事を主レビュー、7研究を検討

原因不明AE-COPDのPE頻度はpooled dataにて、880名中　16.1% (95% CI, 8.3%-25.8%)
塞栓検出　68％、主に肺動脈主幹、葉肺動脈、葉間動脈

死亡率・入院期間は、原因不明AE-COPD及びPE患者で多い

胸膜痛と心不全が、原因不明AE-COPD及びPE患者でより多い

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AE-COPDに、全例、“ステロイド+抗生剤”ではいけないのかもしれない

HMGB1：重症喘息 新たな治療ターゲット？

the Journal of Allergy and Clinical Immunology誌に、アレルギー機転への介入ではない新しい治療に繋がる可能性


high-mobility group box 1 (HMGB1) とその受容体の役割が明らかになり、クロマチン蛋白、DNAのorganisation、そして翻訳の調整機能で、単球、マクロファージ、樹状細胞で働き、炎症性反応を促進する。

redox stateと関連し、癌・敗血症・自己免疫予後と関連。HMG1活性状態は病的炎症状況で見られ、それら疾患と関連。superoxideやperoxynitriteはHMG1のleakageを促進する。
HMGB1活性はredox stateに強く依存し、炎症活動性HMGB1はintramolecular disulfide bond(分子内S-S結合: disulfide bond)（Cys23, Cys45)を増加し、Cys106を減少。Cys106の酸化は刺激性活性を抑制し、免疫寛容を促進する。

HMGB1関連分子と細胞表面受容体の相互作用
RAGE受容体やTLR4受容体として働くHMGB1が免疫応答刺激性はたらく
HMGB1はTLR４リガンドLPS、CXCR4、CXCL12、TLRリガンドRNAやDNAと、複合体を形成。HMGB1もCD24やthrombospondinと結合も報告され、negativeな調整シグナルを生じる



Redox Modulation of HMGB1-Related Signaling
Christina Janko, et. al.
Antioxid Redox Signal. 2014 Mar 1; 20(7): 1075–1085.

誘発喀痰中のHMGB1値はCOPDで喘息・健康対照者より高い(P ＜ 0.001)
喘息患者とCOPDともにHMG1値は好中球数・比率に相関
好酸球性・非好酸球性喘息とHMG1値関連がない

High mobility group protein B1 (HMGB1) in asthma: comparison of patients with chronic obstructive pulmonary disease and healthy controls.
Hou, C., Zhao, H., Liu, L., Li, W., Zhou, X., Lv, Y. et al.
Mol Med. 2011; 17: 807–815


HMGB1がpivotal factorの可能性

気道HMGB1のredox stateと気道平滑筋機能に於けるHMGB1の役割を検討

重症喘息（vs健常対照比較）で、oxidation1によるHMGB1不活性化に伴い、S-S結合（Cys23, Cys45)と減少下にあるHMGB1は喀痰中で有意増加する

HMGB1 is upregulated in the airways in asthma and potentiates airway smooth muscle contraction via TLR4
http://www.jacionline.org/article/S0091-6749(17)30047-7/pdf
American Academy of Allergy, Asthma & Immunology

肥満性と癌の関連

システマティック・レビュー

脂肪症; 肥満性と癌の関連

交絡要素だらけなため解釈困難な「がんと肥満」との関連性
「Umbrella review」(CMAJ October 13, 2009 vol. 181 no. 8 First published August 4, 2009, doi:10.1503/cmaj.081086)を用いて検討

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CCBYNC Open access
Research
Adiposity and cancer at major anatomical sites: umbrella review of the literature
BMJ 2017; 356 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j477 (Published 28 February 2017)

36のメタアナリシス：プライマリ癌とそのサブタイプ発症と死亡に関し、adiposityの指標との関連性調査、うち95のメタアナリシスはコホート研究とadiposity連続係数測定のうち、9つの癌で12(23%)の相関性を強いエビデンスで検出

BMI増加は食道腺癌、結腸・直腸がん（男性）、胆道系・膵臓癌、閉経後女性の子宮体癌、腎癌、多発性骨髄腫


体重増加とウェスト/ヒップ比は、ホルモン補充療法既往無し女性の閉経後乳がんリスク、子宮体部癌と高度関連

BMI 5 kg/m2増加毎発症リスク増加は

• 男性直腸癌　 9% (相対リスク RR 1.09 95% 信頼区間 1.06 - 1.13)で、 
• 胆道系癌　56% (1.56, 1.34 to 1.81)

ホルモン補充療法既往無し閉経後女性のリスクは、成人での体重5kg増加毎11％ (1.11, 1.09 to 1.13)増加
子宮体部癌のリスクはウェスト/ヒップ比 0.1増加毎 21% (1.21, 1.13 to 1.29)増加


5つの不可関連要素として、adiposityのカテゴリー化指標を用いても強いエビデンスとして指示されたのが、

• 直腸結腸癌の体重増加
• 胆のう癌・胃噴門部癌、卵巣癌、多発性骨髄腫死亡率のBMI

欧州レジストリ調査：新生児アウトカム・先天異常：タミフル、リレンザによるリスク増加認めず

欧州のレジストリー調査
タミフル、リレンザという２つのニューラミニデース阻害剤妊娠中使用と胎児異常・先天異常

Neuraminidase inhibitors during pregnancy and risk of adverse neonatal outcomes and congenital malformations: population based European register study
BMJ 2017; 356 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j629 (Published 28 February 2017)

暴露母・児　5824 (0.8%) 、非暴露対照　692 232


調査アウトカムと関連せず

• 低出産体重児(adjusted odds ratio 0.77, 95% confidence interval 0.65 to 0.91)
• 低Apgarスコア (adjusted odds ratio 0.87, 0.67 to 1.14)
• 早期産 (adjusted hazard ratio 0.97, 0.86 to 1.10)
• 胎児発育遅延 (adjusted odds ratio 0.72, 0.59 to 0.87)
• 死産 (adjusted odds ratio 0.81, 0.51 to 1.30)
• 早期新生児死亡 (adjusted odds ratio 1.13, 0.56 to 2.28)
• 疾患併発新生児 (adjusted odds ratio 0.92, 0.86 to 1.00)

第一トリメスター期母体暴露と先天異常についてリスク増加認めず　(adjusted odds ratio 1.06, 0.77 to 1.48)



オセルタミビル単独に限定してもどのリスク増加も見られず

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治療投薬限定だと思う、予防投薬に関する記載見つけられない

ビッグデータとか結局はレジストリー調査が主になるとおもうのだが、その信頼性担保は調査法に依存するはず。市販後調査レベルでさかんに”リアルワールド”などとごまかすメーカー目立つが、PMSの信頼性ってそれほど高いのだろうか？
話は横道になったが・・・昨今、少々メーカーのこの主の宣伝に行きすぎを感じてる次第

米国FDA通過：迅速現実的無痛採血装置

現時点では0.1ml(100μL）の採血のみ
微量採血となにがちがうんだという気もするが・・・上腕に貼り付けてボタン押せば採血サンプル利用できるので恐怖感が少ない。


First-Ever Device for Fast and Virtually Painless Blood Draw Receives FDA Clearance
http://www.prnewswire.com/news-releases/first-ever-device-for-fast-and-virtually-painless-blood-draw-receives-fda-clearance-300412276.html



U.S. Food and Drug Administration (FDA) 510(k) clearanc




http://www.7sbio.com/



製品紹介
http://www.7sbio.com/products


TAP SPECIFICATIONS

• 100uL 全血
• Lithium heparin
• Blood indicator window 
• Approximately 1.5 inches in diameter, about the size of the bell of a stethoscope
• Single-use - no ability to reuse, needles are secured in device
• Ability to add future accessories, e.g. connectivity, additive array, sample separation, and dried blood spots