COPD早期病期の長時間作用型気管支拡張剤：tiotropiumの効果

テーマとは関係ないけど、中国からの報告が増えてきたなぁ



ところで、stage 2というのは最もFEV1年次減衰率の高い病期
このタイミングで拡張剤が効果あればその後の予後に大きく影響をあたえるのではないか？
どの病期から薬剤吸入介入すべきか議論があるが一石を投じる？


プライマリアウトカムがFEV1中心だけど、急性増悪有意に改善してる

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COPD GOLD stage 1あるいは2の軽症・中等症COPD
2年間、tiotropium 18 μg vs プラシーボの多施設ランダム化二重盲検プラシーボ対照トライアル

プライマリ・エンドポイントは、拡張剤使用前FEV1の群間差
セカンダリ・エンドポイントは、拡張剤後FEV!の群間差、拡張剤前後FEV1年次低下群間差(day 30-24ヶ月)

Tiotropium in Early-Stage Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Y. Zhou, et al.
N Engl J Med 2017; 377:923-935September 7, 2017
DOI: 10.1056/NEJMoa1700228


ランダム化　841名、tiotropium 388、プラシーボ 383をfull analysis setとした


トライアル期間中、FEV1は、tiotropium群がプラシーボ群より高値  (平均値差レンジ　拡張剤前 127 to 169 ml 、拡張剤使用後　71 to 133 ml ; P＜0.001 for all comparisons)

拡張剤使用前FEV1年次減少平均で有意差認めず：tiotropium群  38±6 ml /年 vs プラシーボ群 53±6 ml  (差, 15  ml /年; 95% 信頼区間 [CI], −1 to 31; P=0.06)

一方、拡張剤使用後FEV1年次減少はプラシーボ群に比べtiotropium群で有意に減少　： tiotropium群　29±5 ml /年　vs プラシーボ群 51±6 ml /年　差：　22 ml /年　[95% CI, 6 to 37]; P=0.006)

副作用発生率差は群間で概ね相似

<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year=""> 結論；GOLD stage 1 あるいは２のCOPDにおいて、tiotropiumは、24ヶ月時点でプラシーボに比較してFEV1高値で、拡張剤使用後FEV1年次減少も緩和
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">(Funded by Boehringer Ingelheim and others; Tie-COPD ClinicalTrials.gov number, NCT01455129.)
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">

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循環器系薬剤のアウトカム指標はMACEなど用いられる。呼吸器系なら本来は急性増悪や入院率・死亡率がアウトカムであるべきだと思うのだが、COPDでは未だにFEV1が指標。・・・　わだかまりが残る。
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">

卒中後回復期：マグネシウムとカリウム摂取は神経学的パフォーマンス上重要

食事摂取基準（Dietary Reference Intake：DRI）に基づくカリウムとマグネシウムを摂取させることは卒中後神経学的パフォーマンス上重要

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卒中後３群二重盲検ランダム化対照割り付け
1) 通常塩群 (Na 塩群) (n = 99)
2) カリウム-enriched 塩群(K 塩群) (n = 97)
3) カリウム-  マグネシウム-enriched 塩群 (K/Mg salt) (n = 95)

台湾の状況に合わせ、マグネシウム 4.1 mmol 、カリウム 44.8 mmol
醤油や他の調味料塩分を含む 6.5gまでの塩質量/日
カリウム塩は NaCl とKCｌを１：１で、Na塩 6.5g毎 K 2555mg含み
K/Mg塩は NaCl 42.85%、 KCl 42.85% MgSO4 14.3%とする

NIH Stroke Scale (NIHSS), Barthel Index (BI), mRS を３ヶ月、６ヶ月時点で評価
良好神経学的パフォーマンス定義：　NIHSS = 0, BI = 100, mRS #1

介入６ヶ月で、神経学的パフォーマンス良好患者比率は、K塩、Na塩群より、K/Mg塩群で増加
K/Mg塩群ではNa塩群に比べ神経学的パフォーマンス到達オッズ比有意に増加　 (2.25; 95% CI: 1.09, 4.67)
しかし、K塩群単独の効果は統計学的有意に至らず　(OR: 1.58; 95% CI: 0.77, 3.22)




Intake of potassium- and magnesium-enriched salt improves functional outcome after stroke: a randomized, multicenter, double-blind controlled trial
Wen-Harn Pan ,　et al.
Am J Clin Nutr First published September 6, 2017, doi: 10.3945/​ajcn.116.148536
ajcn148536

http://ajcn.nutrition.org/content/early/2017/09/06/ajcn.116.148536.abstract

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卒中リハビリテーション時、マグネシウム・カルシウム摂取量に関心を向けるべき？

慢性気管支炎マーカーとしての気道ムチン濃度

慢性気管支炎は症候的定義が従来から主。喀痰の性状表現もうるさい頃もあったが最近は関連学会でも聞くことが少ない。

臨床上も研究上も、より客観的に、より正確に病態を反映する指標があれば・・・と。
そして、簡易であればより良いのだろうが・・・

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慢性閉塞性肺疾患（COPD）は慢性気管支要素と気腫性要素により特徴付けられる。生物生理学モデルとして、気道上皮ムチン濃度により、健康成人とmuco-obstructive lung diseaseとムチン輸送障害の違いが明確になり、鍵となる変数になるという仮説検証。

気道ムチン濃度は喀痰産生および疾患重症度に関与する慢性気管支炎病態生理カスケードの定量的な鍵要素であろう。
診断的バイオマーカーや治療ターゲットとしてこの検査指標が重要となるかも

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Airway Mucin Concentration as a Marker of Chronic Bronchitis
Mehmet Kesimer, et al.
N Engl J Med. September 7, 2017 vol. 377 no. 10
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1701632

Subpopulations and Inter- mediate Outcome Measures in COPD Study (SPIROMICS) COPD 917名
アンケート、CT、スパイロメトリ、誘発喀痰検査
size-exclusion chromatography、refractometry（屈折計）
慢性気管支炎アンケートと喀痰ムチン濃度データを９４名の独立したコホートも解析

総ムチン濃度　平均(±SE)
重症COPD　>　重度喫煙対照群　: 3166±402 vs 1516±152 μg/mL
急性増悪２度以上 > 急性増悪経験無し : 4194±878 vs 2468±113 μg/mL

MUC5B、MUC5AC濃度絶対値は非喫煙対照群と比較し、COPD重症の現行喫煙・既往喫煙では、３倍、５倍

総ムチン濃度と慢性気管支炎診断のROC/AUC解析にて
SPIROMICSコホートでは 0.72 (95% 信頼区間 [CI], 0.65 - 0.79)
別個コホートでは 0.82 (95% CI, 0.73 - 0.92)

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two-gel hypothesis

呼吸器系ムチン濃度がムチン輸送率と関連し、閾値を超えると気道表面に粘着性のムチン・プラークを形成、結果的に喀痰排出となる

MUC5B、MUC5ACが粘液輸送と、ゲル層産生を導く

正常肺から喫煙による慢性気管支炎への進展モデル。
健康者では、能動的イオン吸収(Na+)と分泌(Cl-)、受動的浸透圧による水輸送のバランス、そして、ムチン産生(線毛周囲層：pericilliary layer:PCL)のムチンや他の糖結合物濃度より濃度の薄いムチン層となるようムチン産生されている。水豊富なPCLと有効なムコ線毛クリアランス(MCC)を形成。
喫煙による慢性気管支炎患者では、ムチン産生過剰を伴い、イオン輸送のバランス異常にて、粘液層のムチン濃度増加を生じ、PCLの浸透圧compressionを呈し、濃度濃縮した粘液の気道表面へ接着、MCCを阻害することとなる。
凝集した粘液は、痰として、咳嗽による喀痰として排泄される。
咳嗽により排泄できなかった粘液は集積・濃縮し、気道障害の元になり、繰り返し感染、急性増悪の巣：nidusとなる。

.CFTR denotes cystic fibrosis transmembrane regulator, and ENaC epithelial sodium channel.・・・最近は便秘の薬の説明でよく聞くが・・・

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size-exclusion chromatograhpy
http://www.an.shimadzu.co.jp/hplc/support/lib/lctalk/55/55intro.htm

利用するカラム内の充てん剤には，細孔（ポア）が数多く存在します。 大小の溶質分子がカラム内を流れていく際に，小さい溶質分子は充てん剤細孔（ポア）の奥まで浸透しながらゆっくり流れ，大きい溶質分子は細孔に入らないでさっさと流れていきます。 その結果，カラムからの溶出は大きな分子が速く小さな分子は遅くなり，分子の大きさによるふるい分けが行われます。 これがサイズ排除クロマトグラフィーの分離原理です。

健康老人：寝る前のプロテイン摂取は骨格筋増強の可能性

あくまでも健康な老人だが、寝る前にプロテインを摂取するすると、蛋白同化的、特に筋線維蛋白合成促進的な可能性あり

 有意差が微妙だったり、副事象検討されてなかったりなので・・・慎重な解釈必要とは思うが・・・面白い提案だと思った


蛋白摂取しても蛋白同化鈍化することが加齢に於ける骨格筋量低下の一因と考えられるが、睡眠前のプロテイン摂取が同化作用抵抗への補正的効果あるか？


平均72歳(±1歳）の48名の高齢者に対するランダム化二重盲検平行群トライアル
睡眠前
40 g casein (PRO40)
20 g casein (PRO20)
20 g casein plus 1.5 g leucine (PRO20+LEU)
placebo

内在的 l-[1-13C]-フェニルアラニンと l-[1-13C]-ロイシン標識蛋白を静注的 l-[ring-2H5]-フェニルアラニンと l-[1-13C]-ロイシン注入による睡眠中同位体標識による蛋白質合成評価


Protein Ingestion before Sleep Increases Overnight Muscle Protein Synthesis Rates in Healthy Older Men: A Randomized Controlled Trial
Imre WK Kouw , et. al.
First published August 30, 2017, doi: 10.3945/​jn.117.254532
J. Nutr.　jn254532
http://jn.nutrition.org/content/early/2017/08/30/jn.117.254532.abstract


蛋白摂取後内在的フェニルアラニン出現率は増加するも、PR20、PRO20+LEUにくらべPRO40の増加レベル大きい
 l-[ring-2H5]-フェニルアラニンに基づく、終夜筋線維たんぱく質合成率は、プラシーボ、PRO20、PRO20+LEU、PRO40でそれぞれ 033% ± 0.002%/h、0.037% ± 0.003%/h、0.039% ± 0.002%/h、0.044% ± 0.003%/h
 l-[1-13C]-ロイシン・トレーサーでも同様；プラシーボ　0.047% ± 0.004%/h、PRO40　0.058% ± 0.003%/h, P = 0.08
 蛋白由来アミノ酸( l-[1-13C]-フェニルアラニン)の筋線維蛋白へのとりこみはPRO20よりPRO40で増加　 0.033 ± 0.002 vs 0.019 ± 0.002 （MPE, mole percent excess）

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特発性肺線維症自然史：大気汚染の影響

特発性肺線維症は病因不明で環境要素の関与が示唆されている。喫煙、金属・木材埃なども具体的に候補としてあげられている。一方、大気汚染は気道疾患一般にその関与が示唆され、喘息コントロール、肺機能の成長、COPD頻度、COPD急性増悪、呼吸器関連死亡率との関連など。
韓国の特発性肺線維症コホートからオゾン、NO2の急性増悪前６週間での関与が報告されている。フランスでの国内長軸前向きコホート検証報告



Role of atmospheric pollution on the natural history of idiopathic pulmonary fibrosis
Lucile Sesé , et al.
Sesé L, et al. Thorax 2017;0:1–6.
doi:10.1136/thoraxjnl-2017-209967



前向きコホート：French cohort COhorte FIbrose (COFI)

急性増悪(AEs)発症は、発症前6週間の平均オゾン濃度増加に関連 (HR 1.47 , 95%信頼区間:CI , 1.13 - 1.92 / 10 μg/m³) p=0.005



PM₁₀、PM_2.5の暴露累積レベルはWHO推奨値を34％、100％超過。

死亡率は有意にPM₁₀/10μ/m₃あたり　HR=2.01, 95% CI 1.07 to 3.77、PM_2.5/10μ/m₃あたり　HR=7.93, 95% CI 2.93 to 21.33　で増加

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COPD治験：FULFIL Trial: triple therapy vs ICS/LABA

FULFIL (Lung Function and Quality of Life Assessment in Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Closed Triple Therapy) trial

ランダム化二重盲検2重ダミー研究、24週間

• once-daily triple therapy (fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol 100 μg/62.5 μg/25 μg; ELLIPTA inhaler) 
• twice-daily ICS/LABA therapy (budesonide/formoterol 400 μg/12 μg; Turbuhaler)

サブグループ解析として52週間までブラインド治療を継続


Co–primary endpoint：ベースラインから24週めのトラフ値FEV1、SGRQ(St. George’s Respiratory Questionnaire ）総合スコア変化



FULFIL Trial: Once-Daily Triple Therapy for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease
David A. Lipson , et. al.
https://doi.org/10.1164/rccm.201703-0449OC       PubMed: 28375647
Received: March 01, 2017 Accepted: April 04, 2017
AJRCCM Issues  Vol. 196, No. 4 | Aug 15, 2017
http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201703-0449OC


24週目ITT群(n=1810)、triple therapy ( n=911) vs ICS/LABA ( n=899)

ベースラインから24週目の差平均：  142 ml (95% 信頼区間[CI] 126 to 158)  vs −29 ml (95% CI, −46 to −13)
SGRQスコアの差平均：   −6.6 units (95% CI, −7.4 to −5.7) vs −4.3 units (95% CI, −5.2 to −3.4)

エンドポイント両者にて群間差統計学的有意 p ＜ 0.001

中等度/重症急性増悪率統計学的有意差 35% 減少; 95% CI, 14–51; P = 0.002)

triple therapy安全性特性は成分由来の既知範囲内であった。

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標準療法としてLAMA単独あるいはLABA/LAMA製剤を比較対照としなかったのはなぜか？・・・皆、思うはず



この論文の序文には、「UKでの実態として、長時間持続型気管支拡張剤使用46％、IS/LABA治療の39%が2年後のICS/LABA/LAMA併用となっている。また、米国のLAMA、LABA、ICS、PDE-4阻害剤の1剤以上使用中のCOPDで2年内にtriple therapyにいたったのは 25.5%で、実態上triple therapyが広がっているため、ICS/LABAと比較検討した」という概要だが・・・

納得できる？・・・私にはできない。

INSPIREトライアルの呪縛？でできたトライアルなのかしら？

胸部レントゲン所見無しCT同定肺炎の臨床的意義

通常の胸部レントゲン（CXR)では正常で CTのみ同定可能な肺炎の臨床的意義

病原、臨床像、アウトカムまで同等という結論


Community-acquired Pneumonia Visualized on Computed Tomography but Not Chest X-Ray: Pathogens, Severity, and Clinical Outcomes
Cameron P. Upchurch,  et. al.,
CHEST PII: S0012-3692(17)31392-2
Reference: CHEST 1243 To appear in: CHEST Received Date: 4 May 2
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chest.2017.07.035
http://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(17)31392-2/pdf

市中肺炎（CAP）入院成人の多施設前向きサーベイランス

CT視覚化・CXR非視覚化肺炎と、CXR視覚化肺炎の比較

2251名CAP成人
CXR視覚化肺炎　2185名 (97%) 、　CT視覚化・CXR非視覚化肺炎 66(3%)

CXR同定可能肺炎 vs CTのみ同定肺炎とも同様の臨床的特性
併存症
バイタルサイン
入院期間
ウィルス検出 (30% vs 26%)
細菌検出(12% vs 14%)
ICU入室(23% vs 21%)
人工換気  (6% vs 5%)
敗血症性ショック (5% vs 4%)
院内死亡率 (0 vs 2%)

結論：CTのみ同定肺炎は、通常の胸部レントゲン異常肺炎と同様の臨床像で、病原、疾患重症度、アウトカム同様。CXR肺炎とCTのみ同定肺炎のマネージメントは同等とすべきと考えられる

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病原性検出

Table 3. Pathogens detected.
Pathogens Detected, n (%)	CT-only pneumonia (n=66)	CXR pneumonia (n=2185)
Any pathogen	27 (40.9)	822 (37.6)	0.59
Co-detection of > 1 pathogen	2 (3.0)	108 (4.9)	0.48
Any Bacteria	8 (12.1)	297 (13.6)	0.86
Streptococcus pneumoniae	3 (4.6)	111 (5.1)	1.00
Group A Streptococcus	0 (0)	7 (0.32)	0.65
Viridans group Streptococci	0 (0)	8 (0.37)	0.62
Other Streptococci species	0 (0)	8 (0.4)	0.62
Staphylococcus aureus	0 (0)	37 (1.7)	0.63
Haemophilus influenzae	0 (0)	13 (0.6)	1.00
Escherichia coli	1 (1.5)	16 (0.7)	0.47
Pseudomonas aeruginosa	1 (1.5)	7 (0.3)	0.11
Klebsiella pneumoniae	2 (3.0)	10 (0.5)	0.01
Mycoplasma pneumoniae	0 (0)	43 (2.0)	0.64
Chlamydia pneumoniae	1 (1.5)	8 (0.4)	0.24
Legionella pneumophila	0 (0)	32 (1.5)	0.62
Other bacteria *	0	9 (0.4)	0.60
Any Virus	20 (30.3)	570 (26.1)	0.44
Influenza	4 (6.1)	126 (5.8)	0.92
Parainfluenza virus	1 (1.5)	66 (3.0)	0.72
Coronavirus	0 (0)	53 (2.4)	0.41
Human metapneumovirus	4 (6.1)	84 (3.8)	0.36
Respiratory syncytial virus	0 (0)	68 (3.1)	0.26
Human rhinovirus	11 (16.7)	182 (8.3)	0.02
Adenovirus	1 (1.5)	31 (1.4)	0.62
* Other bacteria included: Fusobacteria (3), Enterobacter (2), Neisseria, Bacteroides, Pasteurella,
Proteus.
Abbreviations: n number; CT computed tomography; CXR chest x-ray CTのみ肺炎症例数が少ないため なんともいえないが、咳嗽・喀痰、呼吸困難を訴える発熱患者では胸部レントゲン所見無しでもCTせざるえない 医療経済的な問題、放射線被曝とともに議論すべきだろうが・・・