肺癌検診基準 再考必要:喫煙既往リスクは長年続く

論文序文から　”肺癌検診では肺癌リスクを相対的に20％低下させることができ、禁煙と組み合わせると38％低下効果ありと言われている”。低線量CTの適応に関する議論あり、禁煙期間(YSQ: years since quiting)の基準が問題


研究者等は、現行喫煙、既往喫煙、非喫煙とを多変量補正Cox比例ハザード回帰モデルを利用し肺癌リスクとの関連性を比較。

• 継続喫煙と比較し、重度既往喫煙では禁煙期間(YSQ)５年間で肺癌リスク低下
• しかし、非喫煙者に比較して、25YSQでも３倍を超すリスク継続
• 15 YSQ超の既往喫煙では、肺癌発生の１０分の４は15YSQ超過後であり、現行ガイドラインにscreening windowを逸脱している

故に、喫煙既往者のYSQ基準に関して議論が必要

Lifetime Smoking History and Risk of Lung Cancer: Results From the Framingham Heart Study
Hilary A Tindle  Meredith Stevenson Duncan  Robert A Greevy Ramachandran S Vasan  Suman Kundu  Pierre P Massion Matthew S Freiberg
JNCI: Journal of the National Cancer Institute, djy041, https://doi.org/10.1093/jnci/djy041


【研究方法】Framingham Heart Study Original (n=3,905) と Offspring cohort (n=5,002) で、生涯喫煙と肺癌発生データ解析：：1954 to 1958 (Exam 4) and 1971 to 1975 (Exam 1), 2013まで


【結果】フォローアップ中(中央値 28.7年間）肺癌284
肺癌推定発生率1000人年対　現行喫煙　1.97 (95% 信頼区間 [CI] = 1.66 to 2.33)、既往喫煙  1.61 (95% CI = 1.34 to 1.93)、非喫煙  0.26 (95% CI = 0.17 to 0.39)

重度禁煙既往者の禁煙期間(YSQ)を非喫煙比較で肺癌リスク比較すると何れも増加
<5: 12.12="" 21.17="" 95="" ci="6.94" p="" to="">5–9: HR = 11.77, 95% CI = 6.78 to 20.45
10–14: HR = 7.81, 95% CI = 3.98 to 15.33
15–24: HR = 5.88, 95% CI = 3.19–10.83
≥ 25: HR = 3.85, 95% CI = 1.80 to 8.26)

重度喫煙既往 (vs 現行喫煙）において5YSQ内に、肺癌リスク　39.1％低下

データでは、全ての喫煙既往者において、肺癌の40.8％が15YSQ以上経過しても発生することも示されている

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”武田”先生というテレビによく出る科学者（教授）？風のひとがいますが、横断的観察、即ち、”タバコを吸ってる人が減ってるのに癌が減らない”というのを喫煙無害説の根拠としておりますが、YSQと癌リスクを考えれば、何ほざいてんだか・・・という気になりますわな

ANGPTL8:2型糖尿病の総頸動脈IMT、トリグリセライドと関連

横断的研究

2型糖尿病患者において、血中Angiopoietin-like protein 8 (ANGPTL8) (またの名を 、refeeding-induced fat and liver [RIFL]、 lipasin,、TD26) 値は臨床イベント前指標となる総頸動脈のc-IMTと相関し、一部はトリグリセライドが介在する

β-trophinのほうが言いやすいけど・・・肝臓、脂肪組織で主に発現する198のアミノ酸で、（ぶどう糖代謝に加え？←否定的見解があるが・・・）リポタンパク質リパーゼなど脂質代謝、インスリン抵抗性と関連し、特に中性脂肪代謝に大きな影響を与えている可能性がある。



Triglyceride-mediated influence of serum angiopoietin-like protein 8 on subclinical atherosclerosis in type 2 diabetic patients: results from the GDMD study in China
Cardiovascular Diabetology201817:84
https://doi.org/10.1186/s12933-018-0687-y
https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-018-0687-y

血中ANGPTL8、血中脂質、血糖、総頸動脈IMT(c-IMT)、HOMA-IR
対照(n=100)、2型糖尿病(n=100)＆subclinical 動脈効果無し(n=100)、2型糖尿病＆subclinical動脈硬化症有り(n=100)


ANGPTL8およびトリグリセライド血中値は、subclinical 動脈硬化症あり群で、無し群および対照群と比較し高値　(P ＜　0.001)





ANGPTL8は、2型糖尿病患者において、年齢、トリグリセライド、糖尿病罹病期間、、c-IMTと相関

ロジスティクス回帰分析にて、2型糖尿病患者において、ANGPTL8はsubclinical動脈疾患症オッズ高率　 [odds ratio (OR) 2.90, 95% 信頼区間(CI) 1.48–5.70, P = 0.002]


Mediation analysis では、トリグリセライドがANGPTL8とc-IMTの相関の部分的メディエーターとして作用

タバコ製品のフレーバー：血管内皮へ悪影響

通常のタバコでももちろん血管内皮へ悪影響を与え、心血管疾患リスク増加に関わることが明らかになっているが、今回、タバコ製品のフレバー、そして、vaping製品でも安全とは言えないことが明らかになった。

"電子タバコは、人体に影響のない成分でできた「リキッド」という液体を蒸発させ味のついた水蒸気を楽しむもの”
そんなリキッドですが、非常に安全性の高い成分からできています。
加熱式タバコにも使用されており、マーガリン・シリアル・お菓子などに含まれる植物性グリセリン、またはVG（vegetable glycerin）、うどんやそば、おにぎり・餃子などに使われる食品添加物であるプロピレングリコール、またはPG（propylene glycol）フレーバーを決める香料・精製水、ニコチン入りリキッドであればニコチン、以上の成分からつくられています。https://vape.shop/column/smoking/vol1026/#cont1

電子タバコにフレーバーは必須なのかどうか？よく分からないが、成分としてiQosなどに含まれていることは確からしい


Flavorings in Tobacco Products Induce Endothelial Cell Dysfunction
 https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.118.311156
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2018;38:1607-1615
Originally published June 14, 2018

http://atvb.ahajournals.org/content/38/7/1607

非メントール及びメントール香のタバコは、非喫煙者血管内皮由来を対照にしたCa²⁺イオノフォアであるA23187刺激による血管内皮NO産生障害を示した

非喫煙者由来血管内皮細胞への、メントール（0.01mmol / L）またはオイゲノール（0.01mmol / L）のいずれかの処理でも、A23187刺激による血管内皮NO産生低下 

血管内皮phenotypeへのフレーバー化化合物の影響を評価するため商用ヒト大動脈血管内皮を利用し、90分間、バニリン、メントール、シンナムアルデヒド、オイゲノール、ジメチルピラジン、ジアセチル、イソアミルアセテート、ユーカリプトールおよびアセチルピラジン（0.1-100mmol / L） 処理

細胞死、活性酸素種の産生、炎症誘発マーカーIL-6（インターロイキン-6）の発現、および一酸化窒素産生測定

細胞死および活性酸素種生成は、in vivoで到達できないほどの高濃度でのみ誘導

選択されたフレーバー（バニリン、メントール、シンナムアルデヒド、オイゲノール、およびアセチルピリジン）では低濃度で、炎症とA23187刺激性酸化窒素生成の障害を生じる

後発品夾雑物に厚労省だんまり

医薬品自主回収のお知らせ　あすか製薬

中国の製造所で製造された当該製品の原薬に、ヒトに対して発がん性があるとされるＮ‐ニトロソジメチルアミンが混入しているとの情報を入手しました。

https://www.pmda.go.jp/files/000224928.pdf

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連休前、驚愕の報道だったが・・・　マスメディアは騒がない

【後発品】だけではないだろうが、夾雑物リスクは薬剤には存在することが改めて認識される。厚労省あたりでは【後発品】は溶出性チェックだけで同等という話だが、【クレメジン】のようなそもそも溶けない薬剤に同等性なども無いだろう・・・と
【後発品】の問題にしたくない厚労省への忖度でマスコミは大騒ぎしないのだろうか？



FDA Recalls Some Valsartan Medicines Due to Impurity
July 13, 2018
https://www.medscape.com/viewarticle/899361

FDAコミッショナーの発言

"When we identify lapses in the quality of drugs and problems with their manufacturing that have the potential to create risks to patients, we're committed to taking swift action to alert the public and help facilitate the removal of the products from the market,"

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日本の厚労省クソ役人のコメントは？

業者に【自主回収】させて、いまのところだんまり

副作用報告がいいかげんなプロバイオティクス（Probiotics）

プロバイオティクス（Probiotics）ってのは食品としての取り扱いだから治験において副事象報告は不要では？　・・・ってのが潜在的ピットフォールになっている可能性あり
でもこれでは、安全性担保されてないことになる



ところで、”R-1”の広告　息を吹き返してんだなぁ・・・meijiって製薬メーカーじゃなかったっけ？

明治R-1　5年経ってもステマ
https://kaigyoi.blogspot.com/2018/04/r-15.html

Ann. Int. Med.によれば、有害性事象は4割弱に一般的事項の記載があり、ほぼ全ての報告で副事象イベントの定義、重篤事象定義されてないため、副作用・安全性報告はほぼゼロ。

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Harms Reporting in Randomized Controlled Trials of Interventions Aimed at Modifying Microbiota: A Systematic Review
Published: Ann Intern Med. 2018.
DOI: 10.7326/M18-0343


Ann. Int. Med.誌掲載記事で、 probiotic・prebiotic・synbiotic介入使用報告で安全性データ不十分という報告



ランダム化対照トライアルのシステマティック・レビューにて１つ以上 probiotic・prebiotic・synbioticの安全性有効性

384トライアルを登録し、健康ボランティア対象136研究、何らかのいくつかの病的状況患者の248研究検討、内、339が専門ジャーナルでの出版報告
probioticsが最も研究された報告で、69％を占める


トライアルの28％、37％で、有害性関連、安全性結果報告されず
トライアルの80％では重篤な副事象イベント数さえ含まれていない

システマティック・レビューの結果は、有害性関連結論を示唆するものであり、37％は副事象イベントを記載する”一般的事項の記載”であり、16％は”不適切な測定基準”というものであった。
トライアルの98％で、副事象イベントや重篤副事象の定義なされてない

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マルチビタミンのいんちき:臨床的有益性ありません

米国人はマルチビタミン好きだからなぁ

日本を含む5ヶ国200万名以上のデータベース由来の関連性調査
無駄なマルチビタミンやサプリメント摂取をやめ、有益性確立している、「健康食」　「運動」「禁煙」、血圧コントロール、不健康なコレステロール値正常化をと筆者



Multivitamins do not promote cardiovascular health
Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes Journal Report
https://newsroom.heart.org/news/multivitamins-do-not-promote-cardiovascular-health


DALLAS, July 10, 2018 – Taking multivitamin and mineral supplements does not prevent heart attacks, strokes or cardiovascular death, according to a new analysis of 18 studies published in Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, an American Heart Association journal.

“We meticulously evaluated the body of scientific evidence,” said study lead author Joonseok Kim, M.D., assistant professor of cardiology in the Department of Medicine at the University of Alabama at Birmingham. “We found no clinical benefit of multivitamin and mineral use to prevent heart attacks, strokes or cardiovascular death.”


【オリジナル論文】Association of Multivitamin and Mineral Supplementation and Risk of Cardiovascular Disease
A Systematic Review and Meta-Analysis
Joonseok Kim, et. al.
https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.117.004224
Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2018;11:e004224
Originally published July 10, 2018

【エディトリアル】
Multivitamins Do Not Reduce Cardiovascular Disease and Mortality and Should Not Be Taken for This Purpose
How Do We Know That?
Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2018;11:e004886, originally published July 10, 2018

うつとエピジェネティック変化(DNAメチル化）

うつと、エピジェネティック変化であるDNAメチル化signatureの関連性

遺伝と環境によるエピジェネティック変化として代表的な CpG siteのメチル化とうつの関連性明確化


DNA Methylation Signatures of Depressive Symptoms in Middle-aged and Elderly Persons
Meta-analysis of Multiethnic Epigenome-wide Studies
JAMA Psychiatry. Published online July 11, 2018. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.1725


民族横断的 epigenome-wide association studies (EWAS)メタ解析
framework of the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Consortiumとして施行

discovery cohortは、 7948名（女性 4104, 51.6%)、平均年齢 65.4, SD 5.8歳
replication cohortは、 3308 名 (女性 2456 [74.2%] ) 、平均年齢 60.3, SD 6.4歳


EWASにて、うつ症状と関連有意の3つのCpG siteメチル化同定

• cg04987734 (P = 1.57 × 10−08; n = 11 256
• CDC42BPB gene), cg12325605 (P = 5.24 × 10−09; n = 11 256; ARHGEF3 gene)
• intergenic CpG site cg14023999 (P = 5.99 × 10−08; n = 11 256; chromosome = 15q26.1)

脳内（基底核）の CDC42BPB gene(effect, 0.14; P = 2.7 × 10−03) と線維芽細胞 ARHGEF3 (effect, −0.48; P = 9.8 × 10−04) の予測発現性は大うつと相関

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脳内（基底核）メチル化推定方法は以下記載（よく分からんが・・・）
Blood and Brain Correlation

We checked the correlation between methylation in blood and various brain regions at the 3 identified sites using a web-based tool (BECon18) and a blood-brain DNA methylation comparison tool (http://epigenetics.essex.ac.uk/bloodbrain/).
BECon showed correlation between blood and brain DNA methylation, for example, methylation at cg04987734 in the CDC42BPB gene was highly correlated (r = 0.81) between blood and the Brodmann area 7 that spans the medial and lateral walls of the parietal cortex (eFigure 6 in the Supplement)

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うつ病の遺伝的関与は中程度で、heritabilityとしては40-50%で、高齢うつではわずか
心理社会的ストレッサーが炎症誘発性サイトカイン増加をもたらし、うつ発症ということも示唆されている。DNAメチル化のようなエピジェネティックなメカニズムと心理社会的ストレッサーとの関連性をうまく説明できたら・・・