医療系勉強日記

2018年10月1日月曜日

ACE阻害剤とスタチンの認知症予防への可能性

あらためて・・・ということになるのだろうか？認知症治療（予防）一般に言えることだが、介入からその臨床的アウトカム差異発現まで随分な時間がかかり、利益こそが命題の企業側がトライアルをするには困難な分野である。これこそ国家的・国際的な行政レベルの取り組みが必要な臨床研究分野であろう。
メーカーの利益をくすねて、行政の財政的・人的負担を減らそうとばかりする厚労省や財務省じゃ・・・こういう発想は出てこないのだろうが・・・

RAS系

ARBよりACE阻害剤の方に機序的説得力があり、脂溶性ACE阻害剤が再度クローズアップ？　トランドラプリルだが、先発品販売中止してしまっている(https://e-mr.sanofi.co.jp/-/media/EMS/Conditions/eMR/di/information/preran_201711.pdf?la=ja-JP)。おそらく、薬効可能性を宣伝するところもないのだろう。

スタチン

脂溶性スタチンとしては、アトルバスタチン（リピトール）、ピタバスタチン（リバロ）、シンバスタチン（リポバス）、フルバスタチン（ローコール）
水溶性で気を吐いているロスバスタチン（クレストール）

Connecting the brain cholesterol and renin‐angiotensin (RAS) systems. Potential role of statins and RAS‐modifying medications in dementia
B. Petek M , et al.
Journal of Internal Medicine, 28 Sep. 2018 8 https://doi.org/10.1111/joim.12838
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/joim.12838?af=R

脳内の"RASおよびコレステロール代謝経路"は、全身性のcounterpartから自律しており、コレステロール代謝物27-ヒドロキシコレステロール（27-OHC）を介して相互に関連している。このシステムは、アミロイド-βカスケード、血管機構、グルコース代謝、アポトーシス、神経炎症および酸化ストレスから、記憶および認知症の病因に寄与する。

これらの治療と認知と認知症のリスクとの関係を調べた以前の研究では、一貫性のない結果出逢った。だが、この薬剤の血液脳関門浸透定義は困難で、認知作用機序は明確に確立されていない。

疫学的研究・臨床的研究ともバイアス潜在が明らかで、reverse epidemiology、適応バイアス、薬剤暴露定義問題、投与量の不明確性・変化性、アウトカムと薬剤の不適切グループ化など存在

脳コレステロールおよびRAS代謝の現在の知識、およびこれらの経路が神経変性に影響を与えるメカニズムを要約

2018年9月29日土曜日

「のど飴」・・・喉に効くの？

咽頭部や声帯・喉頭へのnatural remedyは世界的に無数ある

以前から気になっているのが、医薬品扱いの「のど飴」、今日"懲罰動議”と共に話題なので・・・ググってみた

一定の年齢以上の人だけでなく、比較的若い？「喉を使う、あるいは、喉に異常に気を遣う」40代でも利用者がいる「のど飴」

Wiki情報だと

日本で医薬品として販売されている商品は、南天のど飴（常盤薬品工業）と浅田飴（株式会社浅田飴）、ルルメディカルドロップ（第一三共ヘルスケア）の3種類のみである（2015年11月時点）

これに科学的根拠あるのだろうか？

予想通り、サポニン成分やエフェドラ（マオウ）などアルカロイド類が主流で成分からみれば、一部in vitro抗炎症仮説は見受けられるが、
喉を間接的に守ることはあっても、「声帯及び喉頭部への直接効果」証明なさそう

「南天のど飴」の成分

「o-メチルドメスチシン」、「南天実」(Nandina domestica)

https://nodoame.jp/about/

「浅田飴」

キキョウ根エキス　94.5mg
トコンエキス　40.5mg
マオウエキス　40.5mg
ニンジンエキス　67.5mg

https://asadaame.co.jp/products/medicine/index.html

「ルル・メディカルドロップ」

dl-メチルエフェドリン塩酸塩 50mg
グアヤコールスルホン酸カリウム 180mg
セチルピリジニウム塩化物水和物 6mg
［添加物］
イソマル、グリセリン脂肪酸エステル、アセスルファムK、ステビア抽出物、クエン酸、l-メントール、香料、エタノール、プロピレングリコール、バニリン、ベンジルアルコール

https://www.daiichisankyo-hc.co.jp/products/details/lulu_medical_drop_h/

「南天実」

アルカロイドを含み主なものはo-メチルドメスチシンで、その他にプロトピン、イソコリジン、ナンジニン、ドメスチシン等が含まれている。またペラルゴニンジン-3-キシロシルググルコシド、カリステフィンを含む。
種子に脂肪油のリノリン酸、オレイン酸、フィトステロールの他、プロトピン、フマル酸を含む。

http://www.drugsinfo.jp/2007/08/12-153700

中枢神経に対する作用：ドメスチシン、ナンジニンは冷血動物（カエル）に対して、モルヒネ様の麻痺作用をもたらす。温血動物（マウス、イヌ）に対し、少量で軽度の麻酔作用、大量で痙攣（間代性及び強直性）、イヌは涎を流し、しゃっくり・大便失禁等を起こすが、これは脊髄の反射性が高まり、最終的に麻痺するためである。ナンジニンの作用はドメスチンより弱い。
心臓血管系に対する作用：ドメスチシン、ナンジニンがいずれも心臓を抑制する作用を持つ。動物の摘出心臓に直接麻痺作用を持ち、アトロピンはこれに影響を及ぼさない。ストロファンチンはかなりの拮抗作用があり、アドレナリンがこれに次ぐ。ドメスチシンの血管に対する作用についての報告は一致していない。ナンジニンは動物実験の結果摘出血管に対し影響を及ぼさない。ウサギに静注すると血圧を下降させるが、これは心臓が抑制されるためで、最終的には心臓麻痺で死亡する。
平滑筋に対する作用：ドメスチシンはモルモットの生体内腸管の緊張を高めるが、摘出腸管に対しては作用は相反する。ウサギの摘出子宮に対し、少量で興奮、大量では麻痺させる。ナンジニンはウサギの摘出腸及び子宮、イヌの腸管に対し少量では興奮、大量では抑制する。ウサギの生体内の腸及び子宮に対しては興奮作用しか認められないが、その強度は投与量の増加につれて強くなる。この作用点は動物神経抹消及び筋肉の両方面にある。
その他の作用：ドメスチシン、ナンジニンは横紋筋に対して直接の麻痺作用を持つがクラーレとは異なる。二種のアルカロイドは呼吸中枢に対して抑制又は麻痺作用を持つ。ドメスチシンはモルヒネ様のフェナントレン構造を持ち、神経系に対する作用が比較的強く、ナンジニンはプロトベルベリン型構造を持ち、原形質毒に属し、心筋・骨格筋に対する作用が比較的強く、また中枢神経に対する作用は比較的弱いとする報告もある。

利尿、鎮咳、解熱作用があり、民間では鎮咳薬として用いるほか、扁桃炎等に含嗽料、浴湯料等として用いられる

「浅田飴」に関しては、生薬・ハーブの類い

キキョウ根：成分サポニン（platycodin D、A、Cなど）。多糖類（inulinなど）。http://www.tokyo-shoyaku.jp/f_wakan/wakan2.php?id=50

トコン：アルカロイドであるエメチン及びセファエリンを含みます https://www.takeda.co.jp/kyoto/area/plantno186.html

マオウ：アルカロイド：(l)-ephedrine、(d)-pseudoephedrin、ephedroxane、

(l)-norephedrine、(l)-N-methylephedrine、(d)-N-methylpseudoephedrine
その他：オキサゾリジン誘導体、フラボノイド、タンニンなど http://www.tokyo-shoyaku.jp/f_wakan/wakan2.php?id=223

ニンジン：サポニン：ginsenoside Ro、ginsenoside Ra ～ Rh

アセチレン誘導体：panaxynol
その他：セスキテルペン、リグナン、非タンパク性アミノ酸（pyroglutamic acid、oxalodiamino propionic acid）など http://www.tokyo-shoyaku.jp/f_wakan/wakan2.php?id=188

dl-メチルエフェドリン塩酸塩:塩酸エフェドリン、マオウ製剤 http://www.yoshida-pharm.jp/files/interview/9.pdf
グアヤコールスルホン酸カリウムはフェノール系の誘導体で、弱い消毒作用と去痰作用（気道分泌を促進して痰の粘度を低下）を有する。鎮咳去痰を目的に、一般用医薬品のかぜ薬や鎮咳去痰薬に配合されている。 https://www.fpa.or.jp/johocenter/yakuji-main/_1635.html?mode=0&classId=10&blockId=40346&dbMode=article&searchTitle=&searchClassId=-1&searchAbstract=&searchSelectKeyword=&searchKeyword=&searchMainText=
セチルピリジニウム塩化物水和物 :口中で頻繁に遭遇する病原細菌である溶血性連鎖球菌や黄色ブドウ球菌またカンジダ等の真菌にも試験管内で強力な殺菌作用を示す。

この記載見て、どういう印象をもつ？

健康成人男子5名にセチルピリジニウム塩化物トローチ2mg「イワキ」1錠｛セチルピリジニウム塩化物水和物（塩化セチルピリジニウム）として2mg｝を服用させ、口内で溶かし滅菌生食水で口内を洗浄させた。この洗液を検体とし、使用前に対する細菌数を比較した結果、減少率は30分で75.4％、60分で64.4％、120分で52.5％であり、服用後30分で最大減少を示した。^１）

細菌数を僅かな時間だけ、1／4にすることの、細菌治療としての意味Iは？？？

世の中には、再評価すべき医療用薬品多いと思うが、これなんざ・・その代表格では？

米国FDA承認：アミカシン・リポソーム吸入懸濁Arikayce　肺非結核性抗酸菌症

米国FDAにてアミカシン・リポソーム吸入懸濁 (Arikayce) 通常治療不応性の肺非結核性抗酸菌症への適応拡大承認された

FDA Approves Inhaled Amikacin for Non-TB Lung Infection
First drug OK'd under new pathway for antimicrobial agents
https://www.medpagetoday.com/pulmonology/generalpulmonary/75407
September 28, 2018

臨床トライアルなど紹介
https://bronchiectasisnewstoday.com/bronchiectasis-experimental-treatments/arikayce-liposomal-amikacin-for-inhalation/

incident ACO:発症はライフスタイル・社会経済状況強く影響される

ちょっとわかりにくいかもしれない

prevalent ACO:"喘息あり→COPD追加発症"、"COPDあり→喘息追加発症"の何れでもベースライン時に喘息・COPD overlapあるもの
incident ACO:"ベースライン喘息あり→COPD追加発症"、"ベースラインCOPDあり→喘息追加発症"、ベースライン喘息もCOPDもない→”その後、喘息・COPDともに異時性でも同時性でも両疾患発症”

調査開始時喘息・COPDオーバーラップではないがその後ACOとされた症例の要因調査

Determinants of incident asthma–COPD overlap: a prospective study of 55,110 middle-aged adults
Journals » Clinical Epidemiology » Volume 10 Published 24 September 2018 Volume 2018:10 Pages 1275—1287
DOI https://doi.org/10.2147/CLEP.S167269

背景と目的：喘息-COPDオーバーラップ(ACO)による社会的決定要因のインパクトの知識は乏しい。インシデンタルACOの決定要素同定目的

方法：55053名の成人(50-64歳）、 Danish Diet, Cancer, and Health cohort (1993–97)をフォローアップ　 National Patient Registry for admissions for asthma (DJ45–46) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD; DJ40–44) とバイタル状態フォローアップ。incident ACOは喘息・COPDによる1回以上の入院で定義(異なる時点、ベースライン後）、詳細病歴ベースライン入手。Cox比例ハザードモデルを用い、決定要素とincident ACOの関連性ハザード比(HR)、95％信頼区間(CI)を検討

結果：フォローアップ期間中、ACO incident 561

incident ACOの高リスク要素

年齢 (HR 4.4, 95% CI 3.3–5.9, age group 60–65 years)
現行喫煙 (HR 3.6, 95% CI 2.8–4.6)
未雇用 (HR 1.5, 95% CI 1.2–1.8)
離婚状況 (HR 1.5, 95% CI 1.2–1.9)

逆要素

レジャー時間身体活動 (HR 0.7, 95% CI 0.6–0.8)
高教育レベル(HR 0.7, 95% CI 0.5–0.9)

ACOと逆に、心筋梗塞 (MI; HR 1.5, 95% CI 1.2–1.8)と卒中 (HR 1.5, 95% CI 1.2–1.9) はCOPDリスク高い

結論：incident ACOはライフスタイル・社会経済状況に関連する要素に強く影響される

Keywords: asthma–COPD overlap, socioeconomic status, lifestyle

上記如く、このACOは入院必要なほどの重症な状況の症例

私たちが外来で遭遇するようなACOとはちょっと違う・・・

重症ACO発症は、修正可能なライフスタイル・社会経済状況に関連するとなると、社会的介入による改善予知があるということに・・・

2018年9月28日金曜日

医師会講演会

最近の医師会講演会って一般的にそうなの？

スポンサー企業が演題名を明に、スライドを明に暗に指定するのが主流？

すげぇ　原辰徳

これで、生涯学習教育と言えるのか？

受講する側とすれば、ばかみたい

医師会がそれなりの対価をはらってまともな講師を選ぶか、メーカーに遠慮しない形の生涯教育の場を作らなきゃ結局スポンサーよりの企画になる。製薬会社や医療機器・卸に任せば、結局はスポンサーの言いなり。スポンサーメーカーの利益優先でミスリーディングされた講演会が医師生涯教育と化ける。

スポンサーに配慮して共感したスライド2〜3枚なら許せると思ってたけど、さすがに演題名まで口だしてくるとは・・・

こういう講演会が全国で開かれてる　＞＞　厚労省　しっかりしろよ

&別件だが、来年のベンゾジアゼピン系除外条件に、"利益相反”あるメーカーがスポンサーの医師会企画ウェブ講演受講条件を課してるって　厚労省・医師会・メーカーの関係ってどうなってるの？

何にしても、地域医師会に自主的勉強会に対する財政的・税務的補助を与え、利益相反にかなった形で、医者たちに自主的・強制的学習機会を与えるそういう制度を作るべきと思うのはオレだけかなぁ

厚労省金出したくない→メーカーに金出させたい
医師会金出したくない→メーカーに金出させたい

こればっかり

メーカーは資本主義従順で悪なのではないのかもしれない　悪なのはおんぶに抱っこしている側

ABI:2型糖尿病　心血管系死亡率、末梢神経障害リスクと相関

ABIを２型糖尿病668名で測定、中央値10年間フォローアップ

Prognostic impact of the ankle–brachial index on the development of micro- and macrovascular complications in individuals with type 2 diabetes: the Rio de Janeiro Type 2 Diabetes Cohort Study
Diabetologia　November 2018, Volume 61, Issue 11, pp 2266–2276
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-018-4709-9

多変量Cox解析で、ABIとmicrovascular、macro-vascular イベント、MACE、心血管疾患死亡率関連性
C staticsでリスク層別化と integrated discrimination improvement (IDI) index測定

フォローアップ中心血管イベント 168(MACD 140）、死亡　191名、糖尿病性網膜症発症・悪化　156名、　腎を含むアウトカム 194（微小アルブミン尿発症 122、腎機能障害悪化 93)、末梢神経障害発症・増悪 95名

連続変数、カテゴリー変数とも、ABIはmacro-vascular、非心血管疾患死亡を除く死亡アウトカムと有意相関

ベースライン ABI 0.90以下では、全死亡リスク 2.1-倍(95% CI 1.3, 3.5; p = 0.004)、心血管死亡 2.7-倍 (95% CI 1.4, 5.4; p = 0.004) 、MACE 2.5-倍 (95% CI 1.5, 4.4; p = 0.001)

ABIは、classical risk factorを上回るリスクdiscrimination改善、相対的IDIは 6.3%（全原因死亡率）から 31%(心血管死亡率)

加え、 ABI 0.90以下は、末梢神経障害発症・増悪と相関 (リスク　2.1-倍 [95% CI 1.1, 4.3]; p = 0.033)するも網膜症・腎アウトカムとは相関せず

PWV/ABIの器械が眠ってる

スタチンの消化器出血リスク

後顧的解析で、conclusiveな報告ではないが・・・
スタチンと消化管出血リスクは量依存的な可能性有り

心血管二次予防や家族性高コレステロール血症など高用量スタチン使用時特に配慮必要かもしれない

Statin Use and Gastrointestinal Hemorrhage: A Large Retrospective Cohort Study
American Journal of Cardiovascular Drugs　pp 1–10
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40256-018-0301-4

Truven Health MarketScan® Research Database (2009–2015)の後顧的解析

スタチン使用者は、胃腸出血リスク増加し、初年度特に明らか　 (1-年補正ハザード比 1.19; 95% 信頼区間 (CI) 1.15–1.23)

入院必要な胃腸出血リスクは７倍　 (1-年補正ハザード比 1.38; 95% CI 1.30–1.69)

高強度スタチンは中等度比較し発生率増加（発生率 1000人年 22.2 (95% CI 21.9–22.8) vs. 21.5 (95% CI 21.3–21.8)

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