COPDリハビリテーション：運動誘発酸素飽和度低下に酸素付加必要なし

COPDリハビリテーション時、酸素飽和度の低い患者では高強度の運動に耐用できない場合があり、医療者は運動誘発による低酸素飽和度を最小化に執着し、結果、トレーニング強度 and/or強制休息を挟むことを強要する傾向にある（実際、私が見聞きしている九州の某県の医療施設や介護施設などでは、介護職だけでなく、看護師や医師たちまでも　ナゾの呪文である　｢サーチ　サーチ｣と騒ぎながら　酸素を強要し、トレーニングを中断を強要させる行事が毎日のようにおこなわれる）

運動による酸素飽和度低下はCOPD患者ではほぼ半数の47％とこの論文の序文には記載あり、半数がfield walking testなどで90％未満の飽和度となる。

生理学的研究の運動急性暴露で等価運動負荷量での分時換気量減少と動的過膨脹の発生遅延化、関連する呼吸困難の遅延化などが運動能力増加をするということから酸素負荷にこだわる向きがあるのだろう。しかし現実の臨床診療上では酸素投与のprovisionを支持するエビデンスは限定的。今までの運動中の酸素投与と空気比較のランダム化研究ではサンプル数が少なく、長期酸素療法や酸素飽和度否定加群も含まれていて不均一なサンプルでの検討であった。

今回の研究は運動による酸素低下確認群での検討で、安静時酸素飽和度正常だが、運動による酸素飽和度低下症例で、リハビリテーション中の酸素付加の意義検討するには強いエビデンスが期待された研究



運動能力やHRQoLに関しては、酸素投与群と医療用空気投与群でその効果に関して差は無く、ともに改善し、酸素投与群でより大きなベネフィットを示すことはなかった


Oxygen compared to air during exercise training in COPD with exercise-induced desaturation
Jennifer A. Alison, et al.
European Respiratory Journal 2019 53: 1802429; 
DOI: 10.1183/13993003.02429-2018

COPDの呼吸リハビリテーションを受けている患者の約半数が運動中酸素飽和度低下。酸素投与にて酸素飽和度は緩和するが、運動トレーニングのアウトカムへの影響については積極的には評価されてない。この研究は運動トレーニング中の酸素付加が運動耐容能改善、HRQoL改善の点でmedical aireよりCOPD患者にとって有効かを決定する目的の研究

6分間歩行試験中酸素飽和度90％未満COPD患者をランダム化多施設トライアルへ登録（独立した目隠し割り付け）で、Oxygen group と Air groupへ割り付け、盲目的（登録者、運動トレーナー、European Respiratory Journal assessors）、ITT解析

各々の吸入群とも濃縮器より経鼻prongから 5L/分を運動トレーニング（トレッドミル、サイクル運動）週3回8週間施行中使用

プライマリアウトカム：ESWT（運動耐用シャトル歩行試験)時間とChronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ)-Total score

被験者　111名(男性 60名)、平均±SD　年齢 69± 7歳、中等度〜重症　COPD登録、97名完遂　(Oxygen group n=52; Air group n=45)

8週間トレーニングプログラム終了時点で、ESWT (平均差 15 s (95% CI −106–136 s) と CRQ-Total の変化(0.0 points (95% CI −0.3–0.3 points))に群間差無し

トレーニング終了時点でのグループ内の差はESWTとCRQ-Total)で有意に(all p＜0.01)

運動能およびHRQoLは両群改善、medical air投与より酸素投与でトレーニングによるベネフィットが多いということはない

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心不全管理は胸部エコー B-lineで・・・

超音波検査はポータブルポケットサイズによる心不全管理のため知見

Lung Ultrasoung Guided Treatment in Chronic Heart Failure Patients: a Randomized Controlled Trial (LUS-HF)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02959372

 European Society of Cardiology Heart Failure (ESC-HF) 2019での学会発表


Ultrasound 'Lung Comets' Reveal Subclinical Congestion, Hint at Treatment-Target Value in HF Outpatients
https://www.medscape.com/viewarticle/913527
May 27, 2019


少数検討だが画期的な無作為化試験知見
心不全（HF）の外来患者における肺超音波検査（LUS）検査の可能性

肺超音波画像の於る"B lines"の点滅出現は、組織と貯留液とのエコー差によるアーチファクト、これがうっ血の診断確定、予後指標となる

胸膜線から横断する線状のため"ultrasound lung comets"とも呼ばれ、液貯留を意味する。
この線状陰影は、体液減少管理のターゲットとしての役割が示唆され、追加利尿剤反応にて臨床的アウトカム改善をもたらすことを示唆。
複合プライマリエンドポイントの6ヶ月後リスクに関して48％の減少で境界的有意差を示したが、LUSのB lineガイドの外来利尿剤治療による退院直後患者の心不全悪化緊急クリニック受診を75％減少した効果が大きい

トライアルは主たる診断として急性心不全で入院を経て退院したばかりの124名
呼吸困難と肺うっ血エビデンス、年齢補正natriuretic peptide値高値で重篤肺疾患無しの患者

退院前単盲検ランダム化：LUS 61名 vs LUSガイダンスなし 63名
ガイダンスの違いで標準治療を受ける

ベースラインで平均LVEF、natriuretic peptide level、心血管・肺疾患併存症、6分間歩行距離、LUSでのB lineの数は同等

Natriuretic peptideとLUSを2週後、1ヶ月、3ヶ月後、6ヶ月後施行

死亡、心不全増悪による緊急クリニック受診、再入院
LUS-ガイド群 23% vs 対照群 40% ハザード比 0.52   (95% CI, 0.27 - 0.99; P = .046)

他　natriuretic peptide level、QOL、心不全増悪のための緊急受診以外の項目は同様

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Practical approach to lung ultrasound
https://academic.oup.com/bjaed/article/16/2/39/2897763?searchresult=1#64764094


B lines

COPD急性増悪と環境リスク 低温とオゾン

最近大陸からの贈り物で光化学スモッグ発生している

オゾン層破壊物質の増加原因は中国　国際研究チーム
2019年05月23
https://www.bbc.com/japanese/48375540

実際、外来で、不調を訴えるCOPD・喘息患者が多い印象

図表を見ると　やっぱオゾンが悪い

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大気汚染及び気候的要素が以下にCOPD急性増悪入院へ影響を与えるかのスペインでの後顧的検討(2004-2013)
 Spanish Meteorological Agencyの気候データ・大気汚染レベルと入院率（スペイン退院データベース）検討
COPD急性増悪で、16万の入院


結論からは、寒冷気候要素(季節、絶対温度）で負の影響、大気汚染(NO2、O3、PM10）では短期的に影響があるという話

Analysis of environmental risk factors for chronic obstructive pulmonary disease exacerbation: A case-crossover study (2004-2013)
Javier de Miguel-Díez, et al.
PLOS ONE Published: May 23, 2019
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217143

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アメリカ胸部学会(ATS)にて、米国はPMの方は改善したが、オゾンはやはり残存ということで目下問題はオゾンへの対応が必要

ATS: 'Dramatic' Survival Gains With Better Air Quality
Deaths attributed to particulate pollution decline; mortality from ozone unchanged
by Salynn Boyles, Contributing Writer　May 28, 2019
https://www.medpagetoday.com/publichealthpolicy/environmentalhealth/80084





Cromar K, et al "Trends in excess morbidity and mortality associated with air pollution above ATS-recommended standards, 2008-2017" Ann Am Thorac Soc 2019.

過去10年間で、米国胸部学会(ATS)が推奨するレベルを上回る大気汚染レベルにさらされたことによる死亡者数は、主に粒子状物質への曝露の減少により、半分近く減少した、と研究者らは報告した。　　米国のほとんどの地域で、2.5ミクロン以下の粒子状物質(PM2.5)の減少に起因する死亡率の改善が見られましたが、特に公害関連の健康問題が最も高い都市で顕著でした、とKevin Cromar博士は述べています。 、ニューヨーク市のニューヨーク大学のマロン都市管理研究所、および同僚の。
2008年から2017年までのEPA大気質システムデータの3回目の年次分析に基づいて、「Health of the Air」報告書は、期間中のPM2.5関連死亡率の60%近くの減少を推定した。　しかしオゾン汚染による死亡率はほとんど変わっていなかった、と彼らはアメリカ胸部学会の年報で報告した。
CromarはMedPage Todayに対し、「この分析により、粒子状物質による健康への影響が国中の大部分で劇的に改善されたことが示された」と述べた。　この分析では、2014年以降の粒子状物質汚染の減少による健康増進率の横ばいも示されました。懸念は、大気質の改善を目的とした規制を廃止しようとする最近の連邦政府の努力が、報告書に示されている死亡率と健康増進を逆転させる可能性があることだ。 EPAは、クリーンパワープランの廃止や、大気汚染の低減にはそれほど効果的ではない手頃な価格のクリーンエネルギー法の導入とともに、CO2基準をロールバックした」と彼は述べた。 「これらの行動のすべては、一緒に取られて、私たちを間違った方向に動かしています。」
Cromar氏は、この報告書の最新版が、大気質に関連した健康の傾向を経時的に調べた最初のものであると指摘した。
研究者らは、2008年から2017年までの各年に、米国内のモニターについてEPA大気質システムから得られた毎日の大気汚染(PM 2.5およびオゾン)値を分析した。
これらの値は、PM2.5の24時間測定基準と、オゾンの最大1時間測定、最大8時間測定、および24時間平均測定の3つの測定基準を使用して、ベースライン値と年間ベースラインおよびコントロールデータセットを作成するために使用されました。各モニターのローリング3年間の設計値に相当します。
「これらの設計値は、PM2.5の年間平均濃度の3年間平均、PM2.5の24時間の98パーセンタイル値の3年間平均、および毎日4番目に高いものの3年間平均に対応します。最大8時間のO3濃度」と研究者らは書いている。 「対照値は、年間PM 2.5に対して11μg/ m 3、24時間PM 2.5に対して25μg/ m 3、およびO 3に対して60 ppbのATS勧告に基づいていた。
推奨されるカットオフ値は、年間のPM2.5が12μg/ m3、24時間のPM2.5が35μg/ m3、オゾンが70ppbの既存の国家大気環境基準(NAAQS)よりも低かった。
「この分析に使用されたATS推奨レベルは、既存のNAAQSでは人間の健康を保護するのに不十分であり、より健康を守るための規制の必要性を強調していることがわかっています」とCromarらは書いています。
EPAの標準的な健康機能に基づいた疫学研究からの濃度 - 反応関係を用いて、各郡のATS勧告を上回る汚染レベルの死亡率への影響を計算した。
分析によると、ATSの勧告を超える大気汚染レベルによる死亡者数は、2010年の約12,600人(95%CI 5,470-21,040)から2017年の7,140人(95%CI 2,290-14,040)に減少しました。
また、PM2.5に関連した死亡率は、同じ期間で年間約8,330から年間3,260に減少しましたが、オゾン関連の死亡率はそれほど変わりませんでした。
有効なPM2.5設計値を持つ530の郡のうち、78(15%)だけがATS推奨濃度を満たしていませんでした。有効なオゾン設計値を持つ726の郡のうち599(83%)がATSの推奨を満たしていませんでした。
「粒子状物質の健康への影響に関しては実質的な改善が見られましたが、オゾンの健康への影響を見ても、米国のどの地域でも改善の大きな傾向は見られませんでした」とCromarは述べました。 「これはそれだけでは解決できない問題です。数値を見ると、オゾン汚染への曝露による健康への重大な影響がわかります。」
彼は、大気質は地方および州レベルで、そして連邦当局によって対処される必要があるが、連邦規制は大気汚染レベルを下げるための最も効果的で効率的な道であると彼は付け加えた。
「EPAと連邦政府が機会を利用しない、またはさらに悪いことに有効な規制をロールバックしないことを選択した場合、市や州は大気質の改善に努める必要があるだろう」と彼は述べた。 「それらの唯一の選択肢は、大気質に対処するための効率的でない方法であり、これもはるかに費用がかかる。」

高齢女性：歩数7500で効果頭打ち、歩行運動強度関係なし

序文をみると、日本の｢万歩計｣がウェアラブル端末に先行すること1965年発売され、日本では｢1万歩｣推奨となっている。ウェアラブル対応端末は2017年1億2500万台以上世界的に出荷されている。1万歩がcommon goalとして扱われているが果たして？

女性に限った検討ではあるが、死亡率改善効果に運動強度は影響与えず、1日の歩数が重要という話


Association of Step Volume and Intensity With All-Cause Mortality in Older Women
I-Min Lee, et al.
JAMA Intern Med. Published online May 29, 2019.
doi:10.1001/jamainternmed.2019.0899

意義：健康上必要な歩数目標は１日1万歩という目標が一般に信じられているが、この数については科学的根拠が少ない。さらに、歩数強度増加が健康ベネフィットに関連するか、１日の歩数と独立しているか不明。

目的：1日当たりの歩数とステッピング強度と全死因死亡率との関連検討

デザイン、設定、および被験者：
この前向きコホート研究には、2011年から2015年までの7日間の覚醒時間中に加速度計着用参加同意、女性健康調査の18289人の米国女性 ;データは17466デバイスから正常にダウンロード。これらの女性のうち、コンプライアンス良好(４日以上１０時間以上装着）で2018年から2019年解析に含まれたのは16741名

暴露：１日あたり歩数とステッピング強度のいくつかの指標(ie,　(ie, peak 1-minute cadence; peak 30-minute cadence; maximum 5-minute cadence; time spent at a stepping rate of ≥40 steps/min, reflecting purposeful steps　：１分間ケイデンスピーク、３０分間ケイデンスピーク、５分間ケイデンス最大、40ステップ/分以上となった時間数（意図的ステップ反映)）

ケイデンスとは？ケイデンスは1分当たりのステップ数を計算し、2で割ることにより算出されます。例えば、両足では1分当たりのステップ数が180である場合、ケイデンスは90になります。ケイデンスは、ランニング効率を評価する重要なツールです。また、ランニングテクニックの改善にも役立つものです。

主要アウトカム・測定：総死亡率

結果：　選択基準一致16741名女性、平均(SD)年齢　72.0歳(5.7歳)

平均歩数は1日当たり5499で、ステップ頻度あたりの比率は　

• ０歩/分：51.4%、(インシデンタルなステップにあたる)
• １〜39/分　45.5%
• 40歩/分以上(意図的ステップ)　3.1%

平均フォローアップ 4.3年間、死亡　504名
1日あたりの歩数中央値は、分布横断的に低度→高度4分位で各々、2718、4363、5905、8442　歩数/日
対応する死亡率ハザード比（寄与要素補正）は、各々  1.00 (reference)、 0.59 (95% CI, 0.47-0.75)、 0.54 (95% CI, 0.41-0.72)、 0.42 (95% CI, 0.30-0.60) (P ＜ 0.01)

spline解析だと、最大歩数として7500 /日まで1日あたりの歩数増加後とHRは低下する

高強度ほど有意に死亡率低下と相関するが、日数あたりの歩数補正後、相関性は減衰し、ほぼ有意でなくなる  (ケイデンス1分間ピーク　最高 vs 最小4分位 HR 0.87  [95% CI, 0.68-1.11];　ケイデンス30分間ピーク 最高 vs 最小4分位 HR  0.86 [95% CI, 0.65-1.13];　5分間最大ケイデンス 最高 vs 最小4分位 HR  0.80 [95% CI, 0.62-1.05]; 40歩/分以上のステッピング速度時の経過時間 最高 vs 最小4分位 HR   1.27 [95% CI, 0.96-1.68]; P > .05)





結論と知見：年配の女性の間では、およそ4400歩/日という少ない数が、およそ2700歩/日と比較して低い死亡率と有意に関連。一日あたりの歩数が増えるにつれて、死亡率は徐々に減少し、平準化する前に約7500歩/日。歩数強度は、1日の総歩数を考慮した後の死亡率の低下とは明らかに関連していない。

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こういうのってreverse causation bias：逆因果バイアスとの戦いで、同じ運動（身体活動）を扱っている報告だが・・・嘘が紛れ込む


"A standard method to reduce reverse causation is to exclude outcomes occurring in the initial follow-up period."：フォローアップ初期発生アウトカムの除外必要で、リスクのplausible trajectory 明確化してリスク評価する必要がある

逆因果バイアス考慮上の検討で、身体不活発は全原因認知症およびアルツハイマー病と関連せず、だが、心血管疾患発症の身体不活発サブグループでは認知症超過リスク認めた

Physical inactivity, cardiometabolic disease, and risk of dementia: an individual-participant meta-analysis
BMJ 2019; 365 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l1495 (Published 17 April 2019)
Cite this as: BMJ 2019;365:l1495










　　　嘘つき
　　　　↓

認知症がなぜ生じるのか、その発症機構はすべて解明されているとは言えませんが、これまでの研究で、▼教育歴▼肥満▼高血圧▼難聴▼喫煙▼うつ▼運動不足▼社会的孤立▼糖尿病―などの要素が関連していることが分かってきています。

https://www.medwatch.jp/?p=26492



財務省・厚労省およびその関係者は平気で嘘をつく

SCARLET：敗血症関連凝固障害への組み替えトロンボモデュリン死亡率有効性認めず

26ヶ国159ヶ所のICUで行われた多施設第三相治験

主要アウトカム：28日間総死亡率

介入：敗血症関連凝固異常症例のランダム化
・ボーラス静注 or 15分間点滴投与 (0.06 mg/kg/d ［最大 6mg/d］n=395
・プラシーボ n=406
ｘ6日間

結果的には死亡率差認めずというものだが、後述の如く、これではおわらんぞという感じ


Effect of a Recombinant Human Soluble Thrombomodulin on Mortality in Patients With Sepsis-Associated Coagulopathy
The SCARLET Randomized Clinical Trial
Jean-Louis Vincent,et al. for the SCARLET Trial Group
JAMA. 2019;321(20):1993-2002. doi:10.1001/jama.2019.5358

816名ランダム化、研究完遂・full解析　800名（平均年齢 60.7歳、男性 437 54.6%]

thrombomodulin群とプラシーボ群の 28日総死亡率の統計学的有意差なし　(106 / 395  [26.8%] vs 119 / 405  [29.4%]; P = 0.32)
絶対的リスク差 2.55% (95% CI, −3.68% to 8.77%)

重大出血副作用イベント（定義：全ての頭蓋内出血、生命危機出血、検討者判断重症分類出血イベント、2連続日赤血球パック 1440mL[ 6単位相当]以上輸血）は、thrombomodulin群 23/396 (5.8%) vs プラシーボ 16/405(4.0%)

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ART-123は遺伝子組み換えヒト可溶性thrombomodulin (rhsTM ; thrombomodulin α) は498のアミノ酸(64 kDa)からなりthrombomodulinの可溶性活性化細胞外ドメイン部分
主たるメカニズムは血中トロンビン分子結合能力由来で、protein Cから活性化protein Cへ転換するactivation complexの役割で、付加的にrhsTMは例えばhigh mobility group box protein 1 や histoneなどdamage-associated molecular patternによる炎症抑制、臓器障害抑制をもたらす。
敗血症・DIC疑診例第2相ランダムトライアルpost hoc解析では死亡率減少効果示唆され、①感染症、②最低1つの敗血症臓器障害（心血管 and/or 呼吸系）及び凝固障害の場合、③凝固障害(INR延長）と血小板数減少の3つでrhsTM投与死亡率減少示唆されていた

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28日間の全死因死亡率の主要評価項目の低下を明らかにすることができなかったため、他の抗凝固薬との過去の結果から研究がなぜ行われたのかという疑問が生じた。答えは多少微妙だが、要するに、トロンボモジュリンは重要な理論的利点を提供する異なる作用機序を持つこととなった。



日本のp3トライアル(227名、血液悪性腫瘍あるいは感染基礎疾患DIC）が敗血症患者への組み替えthrombomodulinのアジュバント治療としての初めての有効性報告

Efficacy and safety of recombinant human soluble thrombomodulin (ART‐123) in disseminated intravascular coagulation: results of a phase III, randomized, double‐blind clinical trial
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1538-7836.2006.02267.x

この研究自体はプライマリエンドポイントとしてDIC改善目的でヘパリンと比較した有効性研究であった。DIC改善に有意差(66.1% vs 49.9%)あったが、セカンダエンドポイントの死オブ率には有効さ無かった(21.9% vs 25.7%)
この結果により日本ではDIC管理にART-123(組み替えthrombomodulin)承認となった(2008年)

プラシーボ対照トライアル(n=781)は

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2b Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Recombinant Human Soluble Thrombomodulin, ART-123, in Patients With Sepsis and Suspected Disseminated Intravascular Coagulation
Critical Care Medicine. 41(9):2069–2079, SEP 2013

これでは28日死亡率有意差無し　(17.8% vs 21.6% in the placebo group)



エディトリアルとしては

1）ヘパリン投与群がthrombomdulin治療阻害してる可能性
2）プラシーボ死亡率高くトライアル自体が検出力としてパワー不足
3）登録期間長すぎ・・・ということは登録数少なく無理矢理登録したところがある疑惑、1例登録が３分の１でプロトコール不徹底の可能性
４）薬剤投与時INR正常化１/４で投与タイミングの問題がある。投与時INR値でpost-hoc解析すると有意差まではないが死亡率低下の可能性
５）トロンビン・抗トロンビン複合体(TAT)濃度以上、 protein C濃度 40%以下で有効性差示唆

などこのトライアルでは終わらんぞ・・・感

うつ治療の新しい話題

運動は確定的なのだろうが、元々動機づけの乏しい病態なので導入難儀という宿命的課題を保つ、食事療法はまだまだ不確定。ケタミンに関しては安全性有効性・短長期検討何れも不足という感じだろうか？



Evolving Issues in the Treatment of Depression
Ole Köhler-Forsberg, et al.
JAMA. Published online May 24, 2019. doi:10.1001/jama.2019.4990
May 24, 2019

大うつ病性障害（MDD）の生涯発生率は10〜15％。
主な治療法の選択肢には薬理学的および心理学的介入が含まれ、多くの患者が併用療法を受けている。　無作為化臨床試験（RCT）により抗うつ薬の有効性が確立されているが、2つの急性および長期有効性は限定的、患者の3分の1は治療抵抗性を示す。
この分野では新たな介入が必要であり、この視点では、運動、栄養、ケタミンに特に焦点を当てて、新しい介入が検討中

運動

運動、脳由来神経栄養因子、および神経保護を結び付ける仮説を考えると、運動はMDDを予防または治療するための魅力的な選択肢です。ただし、MDDの運動の有効性と有効性の証拠はさまざまです。 

33件のRCTのメタアナリシス（N = 1877）は、レジスタンスエクササイズトレーニングは、非アクティブコントロール条件と比較して、中程度の効果サイズと治療に必要な数で、抑うつ症状の有意な減少と関連していた

Gordon BR, McDowell CP, Hallgren M, Meyer JD, Lyons M, Herring MP. Association of efficacy of resistance exercise training with depressive symptoms. JAMA Psychiatry. 2018;75(6):566-576.

この所見は健康状態、処方された訓練量、および筋力の改善とは無関係であった。しかしながら、20人のRCTがうつ症状の患者を含み、4人のみがMDDの診断を受けた患者を含んでいた。さらに、盲目的割り付けのRCTのみを含めると、うつ症状の減少は有意に小さくなった 。にもかかわらず、軽度から中等度のMDDを有する患者に限定された分析では大きな効果量を示した。

興味深い研究として運動とMDDの関連をMendelian randomization approachでやる方法で、遺伝子を操作変数として用い潜在的因果関係を運動などのリスク要素とうつなどの健康アウトカムの関連性を研究する方法で遺伝子をランダム割り付けし、Mendelian randomizationは共役・逆因果関係のリスクを最小化する。611 583名の成人を含むデータで、 加速度モニターにて活動性評価女性 91 084名で、Choiらは加速度モニターベース身体活動とMDDの予防的関連性、オッズ比 0.74 (95% CI , 0.59-0.92)を見いだした。　
座りがちな生活習慣を毎日15分の激しい活動または1時間の中程度の活動で置き換えることが、うつ病を発症する可能性の相対的な潜在的な減少を26％減少させることを意味した。

ChoiKW, ChenCY, SteinMB, et al; MajorDepressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Assessment of bidirectional relationships between physical activity and depression among adults: a 2-sample mendelian randomization study [published online January 23, 2019]. JAMA Psychiatry. doi:10. 1001/jamapsychiatry.2018.4175

定期的な運動を実施することは、ほとんどの人にとって困難であり、MDDを持つ人にとっては、エネルギーや動機が低いという症状のため、さらに困難です。それでも、定期的な運動を奨励または処方することは、たとえ単に心血管の健康状態を改善するためであっても価値があります。

栄養

多くの研究が気分に及ぼす食事の影響を調査しました、しかし結果は混合された発見と食事、研究デザインと研究集団における大きな違いのために解釈するのが困難であった。観察研究は、気分と、食物(野菜、果物、全粒穀物など)の含有量が高いこと、および赤身のタンパク質(魚など)を含む食事との間の好ましい関係を裏付けているようだ。しかしながら、MDD患者における食事の影響を具体的に調べた研究はほとんどない。
SMILES試験(BMC Med. 2017; 15: 23. )は、最初の優れたRCTの1つであり、地中海式食事療法に焦点を当てた体系的な食事療法サポートの効果を調査したものです5。中等度から重度のMDDの成人患者56人中、12週間の個別介入(7 60分セッション)食事療法の助言や栄養士による支援(すなわち、やる気を起こさせる面接、目標設定、そしてマインドフルートリング)と社会的支援の効果を調べました。食事療法サポートグループは、社会的サポートグループと比較して、大幅に改善された。この所見はMDD患者の他の最近の研究と一致しており、いくつかの結果はMDD患者と2型糖尿病患者の間でさらに大きな効果を示す。

最近行われた2件のRCTで肥満患者のうつ症状に対する食事介入の効果が調査された。

Ma J, Rosas LG, Lv N, et al. Effect of integrated behavioral weight loss treatment and problem-solving therapy on body mass index and depressive symptoms among patients with obesity and depression: the RAINBOW randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(9):869-879.

Bot M, Brouwer IA, Roca M, et al; MooDFOOD Prevention Trial Investigators. Effect of multinutrient supplementation and food-related behavioral activation therapy on prevention of major depressive disorder among overweight or obese adults with subsyndromal depressive symptoms: the MooDFOOD randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(9):858-868. 

RAINBOW試験(N = 409;平均年齢51歳)は、RAINBOW trial (N = 409; mean age, 51) は行動療法的減量治療と問題解決型介入で、BMI 30以上＆中等・重度うつ症状を有する対象者、通常治療と比較して介入群でBMIの有意な減少(36.7〜35.9対36.6〜36.6)とうつ症状軽減(1.5〜1.1対1.5〜1.4)を12ヶ月後示した

MooDFOOD試験(N = 1025;平均年齢46.5歳)は、他栄養素サプリメントと食関連行動療法(food-related behavioral activation therapy)でMediterranean-style dietを推奨する方法にてBMI 25-40・MDDなしの患者で検討。150名(10%)は12ヶ月内にMDD発症、4介入群で群間差認めず (9.7% in the placebo- only group, 10.2% in the placebo plus therapy group, 12.5% in the supplement-only group, and 8.6% in the supple- ment plus therapy group; P = .48 for interaction)。

RAINBOW trialでは有意だが、減量・うつ減量効果軽度、MooDFOODではMDD発症予防効果をサプリメント栄養素使用ではしめせず支持されなかった 

MDDの構造化された食事療法のサポートに関する最初の証拠は有望な所見で地中海料理を支持する内容だった。最近の論説では、以前の2つのRCTについて議論し、うつ病の治療には、根本的な薬理学的および心理学的治療に加えてエビデンスに基づく生活習慣介入(例:食事、運動、禁煙)を用いるべき。将来の研究では、より多くの研究集団を含め、比較可能な結果を​​得るために、以前の試験と同様のアプローチおよび食事パターンを使用する必要がある。さらに、気分および健康状態全般に対する長期的影響を調査するためには、より長い追跡調査(すなわち数年)を伴う研究が必要であろう。

ケタミン

2019年3月5日に、食品医薬品局は治療抵抗性うつ病(TRD)の薬として鼻用ケタミン(Spravato)を承認しました。ケタミンは1970年代から麻酔薬として使用されており、20年間MDDでの使用が検討されている。ケタミンは初期の試験(9から73の範囲のサンプルサイズ)から広く注目されている。重度の鬱病患者およびそうでなければ治療抵抗性の患者の間で、抑うつ症状および自殺念慮の改善(最大60%)。亜麻酔薬用量(0.5mg / kg)のゆっくりした静脈内投与後数時間以内に大きな治療効果が経験され、そしてこれらの効果は一過性であり、患者は数週間以内にそれらのベースラインの重症度に戻った。これらの最初の発見により、気分障害、特に米国におけるTRDに対するケタミンの適応外使用が増加している。
潜在的な有害作用に関して、これらの用量でのケタミンの静脈内投与は一般に、MDDを有する身体的に健康な個体の呼吸器または心血管の状態に有意には影響を及ぼさない。患者は鎮静、混乱、および解離を経験する可能性があるため、投与中および投与後にモニタリングが必要です。潜在的な長期リスクには、忍容性、乱用、および悪用が含まれる。
臨床試験では、TRD患者の半数以上が通常の治療に加えて鼻腔内または静脈内ケタミンの抗うつ効果を経験していることが証明されている。しかしながら、精神病的特徴または活性物質使用障害のある患者はRCTから除外されており、長期的な安全性データは限られている。ケタミンは、潜在的にTRDを軽減するのを助けることができる有望な薬だろうが、どの患者が持続的な利益を受けるかを確認するためにさらなる研究が必要。ケタミンの点滴は費用がかかり、多くの場合保険でカバーされてないが、ケタミンの鼻腔内投与ははるかに安価だが、頻繁な投与が必要(週2回または週1回)。エスケタミン(特許取得済み)を加えてもエスケタミンが抑うつのための一般的な治療法になるかどうかは不明・・・（後述続く）

免疫療法：経口 TORC1 inhibitor RTB101：高齢者喘息への抗ウィルス抑制効果確認

" RTB101 was used as immunotherapy"だそうで、免疫療法

ラパマイシン標的複合体1（TORC1）シグナル伝達を阻害・・・正直、代謝系しか頭になかった。高齢喘息をターゲットにしているが、COPDでも同様だろう。

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高リスクの高齢患者(85歳以上もしくは喘息・2型糖尿病・慢性閉塞性肺疾患（COPD)または現在喫煙している65歳以上)に経口 TORC1 inhibitor RTB101　（ダクトリシブ） (10 mg once daily)ｘ16週間投与

RTB101は "potent small molecule TORC1阻害剤”、半減期 4-6時間
抗ウィルス免疫促進のための用量は最大耐容量の120分の1
ウィルス性RTI、例えば、インフルエンザAやライノウィルスは喘息急性増悪の重要因子で、症例の75％で検出される、この問題に対し予防薬となる可能性示唆




パイプライン：https://www.restorbio.com/pipeline

American Thoracic Society（ATS）の年次総会での喘息高齢者への投与報告

https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/ats/79982

• "Oral TORC1 Inhibitor Dactolisib Enhances Immune Function and Reduces the Incidence of Respiratory Tract Infections in Elderly Subjects with Asthma" 
• Mannick J, et al ,　ATS 2019.

最高医療責任者であるJoan Mannick、MDら報告

喘息を有する65歳以上という事前層別化群で、インフルエンザシーズン気道感染発症率は　治療群 47名の12％、対照プラシーボ 51名の40%

相対リスク 68.9% p=0.0001

喘息患者でも、臨床検査で確認されたRTIの調整率が78.6％低下した（P = 0.001）、American Thoracic Society（ATS）の年次総会での発表

初期phase IIaトライアル 264名高齢者all-comer RTIで42％減少

その後phase IIbトライアルへ移行し、652名の高リスク（高齢喘息を含む)で検査室確認RTIの30.6%減少、重度RTI症では52％減少

「これらの患者の感染症の約60％から80％がライノウイルスであり、ライノウイルスには100種類の血清型があるため、現在このライノウイルス感染を予防する方法はありません」とMannickは述べた。 「喘息患者は気道に十分な抗ウイルス免疫を欠いているため、このウイルス感染にかかりやすいのです。」　　研究のために、高リスクの高齢者参加者は、インフルエンザのシーズン中16日間毎日ダクトリシブを単独で、またはエベロリムス、または対応するプラセボと組み合わせて投与されました。高リスクの高齢患者には、85歳以上、および喘息、2型糖尿病、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、または現在喫煙している65歳以上が含まれた。　この研究の主要評価項目は、16週間の治験薬治療中に1人以上の検査室で確認されたRTIを持つ患者の割合でした。　著者らは、事前定義された分析において、85歳以上または65歳以上の喘息患者はプラセボと比較して高反応者（それぞれOR 0.184、P = 0.007、OR 0.105、P = 0.0001）と見なされたと報告した。　　全体として、副作用プロファイルはグループ間で類似していました。参加者の2％以上が報告した有害事象（AE）の中で、最も一般的なものは頭痛（RTB101患者は5.7％、プラセボ患者は7.2％）であり、「安全性の兆候は現れなかった」とMannickは述べた。　「呼吸器感染症の全体的な感染率は40％減少しています」と彼女は述べた。 「私たちがこの治療効果を私たちの第III相試験で見続けるならば、これは高齢患者、特に高齢喘息患者にとって医学的進歩となるでしょう。」　ロンドンのインペリアルカレッジおよびロイヤルブロンプトン病院NHS財団のアンドリューブッシュ医学博士は、「すべての年齢において、呼吸器ウイルス感染が喘息発作の主要な原因であることは疑いない」と述べた。 「喘息発作を約3分の1に軽減することが知られているため、喘息患者には1年間のインフルエンザワクチンを接種することをお勧めします。」

resTORbioのプレスリリースによると、2件の第III相試験が2019年の第2および第4四半期に開始され、合計2,000人を超える患者を採用することを目指しています。

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