妊娠中アセトアミノフェンとADHD、ASDとの関連性

パラセタモール大量摂取する習慣のある米国と日本では事情が異なると思うが、このNIH funddingの報告の影響は大きいと思う

Ji, Y, et al. Association of cord plasma biomarkers of in utero acetaminophen exposure with risk of attention deficit/hyperactivity disorder and autism spectrum disorder in childhood. JAMA Psychiatry.2019.
https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2753512


アセトアミノフェン代謝産物の3つのコード(unchanged acetaminophen, acetaminophen glucuronide, and 3-[N-acetyl-l-cystein-S-yl]-acetaminophen) を測定

医師診断の注意欠陥・多動性障害：ADHD、自閉症スペクトラム障害：ASD、他の発達障害：DDを主要アウトカムとする


996名の被験者(平均年齢 [SD] , 9.8 [3.9]歳、男 548  [55.0%]）最終サンプルとしてADHDのみ
 257 (258%)、ASDのみ 66(6.6%)、ADHDとASD 42(4.2%)、他の発達障害 304(30.5%)

全ての臍帯血サンプルで未変化アセトアミノフェン値検出

臍帯血アセトアミノフェンの第１・三分位比較で、第２、第３三分位では
ADHD診断　オッズ高い(第２・三分位　オッズ比 [OR]  2.26; 95% CI, 1.40-3.69; 第３三分位 2.86; 95% CI, 1.77-4.67)
ASD診断　(第２・三分位　オッズ比 [OR]  2.14; 95% CI, 0.93-5.13,  ; 第３三分位 3.62; 95% CI, 1.62-8.60)

感度分析およびサブグループ解析にてアセトアミノフェンburdenとADHD、アセトアミノフェンburdenとASDが母体適応症、薬物使用、早産、子供の年齢、性別を含む寄与要素層別横断的に一致した相関性認め、ORは ADHD 2.3-3.3、ASDは 1.6-4.1まで及ぶ

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NIH-funded study suggests acetaminophen exposure in pregnancy linked to higher risk of ADHD, autism

https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-funded-study-suggests-acetaminophen-exposure-pregnancy-linked-higher-risk-adhd-autism

子宮内のアセトアミノフェンへの暴露は、注意欠陥/多動性障害および自閉症スペクトラム障害の子供のリスクを高める可能性があります。これは、国立衛生研究所および医療研究と品質機関によって資金提供された研究を示唆しています。この研究は、ボルチモアのジョンズ・ホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生学部のXiaobing Wang博士と同僚​​によって実施されました。 JAMA Psychiatryに表示されます。
注意欠陥/多動性障害（ADHD）は、多動性と衝動的な行動のパターンによって特徴付けられます。自閉症スペクトラム障害（ASD）は、人の行動、他者との相互作用、学習方法に影響を及ぼす複雑な発達障害です。
研究者は、妊娠と子供の発達に影響を与える要因の長期研究であるボストン誕生コホートのデータを分析しました。彼らは996の出生から臍帯血を採取し、各サンプルのアセトアミノフェンとその副産物の2つを測定しました。子供が平均8.9歳になるまでに、25.8％がADHDのみと診断され、6.6％がASDのみと診断され、4.2％がADHDとASDと診断されました。研究者らは、サンプル中のアセトアミノフェンとその副産物の量を最低から最高の3分の1に分類しました。最も低い3分の1と比較して、暴露の3分の1はADHDのリスクの約2.26倍に関連していました。曝露の最高3分の1は、リスクの2.86倍に関連していた。同様に、ASDのリスクは、中間の3分の1（2.14倍）と最高の3分の1（3.62倍）で高かった。
著者らは、子宮内のアセトアミノフェン曝露とADHDおよびASDを結び付ける以前の研究を支持し、追加の研究の必要性を強調していると結論付けています。米国食品医薬品局は、妊娠中に痛みを和らげる薬を使用する前に慎重に検討することを求めています。

医薬品の種類の半数近くが腸内細菌microbiotaへ変化をもたらす

18 Common Drugs Tied to Altered Gut Microbiome
PPIs, oral antidiabetics, antibiotics, and laxatives had most impact
October 23, 2019
https://www.medpagetoday.com/gastroenterology/generalgastroenterology/82893


41種のコモンな薬剤の約半数が、ヒトの腸のmicrobiotaの変容をもたらすとオランダの研究者

•  taxonomic structure、metabolic activity、 resistome (抗生剤耐性遺伝子) の大きな変化がヒトの便サンプルでみられ、41のコモンな薬剤カテゴリー中18のカテゴリーの薬剤使用後変化が見られ、特に4つの薬剤、PPI、メトホルミン、抗生剤、緩下剤が主。
• PPIは、上部消化管のstreptococcal bacteriaの増加させ、脂肪酸整合性を増加
• メトホルミンは、大腸菌感染レベルを増加
• 抗生剤耐性メカニズムアー8つの薬剤カテゴリー、抗アンドロゲン経口避妊薬、β交感神経系吸入、緩下剤、メトホルミンや他の抗糖尿病薬、NSAIDs、トリプタンと関連
• SSRIは、  Eubacterium ramulus増加と関連し、食事フラボノイドの有益な分解作用をもつと考えられる
• 経口ステロイドは、メタン産生性の細菌増加させ、BMI増加と関連

United European Gastroenterology Week in Barcelona.
https://www.ueg.eu/uegweek-2019/index.html#/1

肥満・糖尿病・肝臓・神経変性疾患・癌に関連するmicrobiota変化増大している。メタゲノム解析で腸内マイクロバイオームの機能医薬治療に関する研究が前進しつつある

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β交感神経系薬剤と書かれていて・・・気になったのだが・・・
喘息との関連ではここに記載が無い

The Role of the Microbiome in Asthma: The Gut–Lung Axis
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6337651/pdf/ijms-20-00123.pdf

地域住民研究：血中adipokinesと無症状CT所見の関連性

アディポネクチンは炎症作用、線維化作用あり、間質性肺疾患においてクリティカルな役割を果たしている可能性有り、CT上のサブクリニカルなILD所見との関連性を地域住民観察で検討


間質性肺炎病変とその進展に、何らかの関連性あるかもしれない


Associations of Serum Adipokines with Subclinical Interstitial Lung Disease Among Community-Dwelling Adults: the MESA study

John S. Kim, et al.
CHEST
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.10.011
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(19)34112-1/fulltext
Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis cohort (n=1968)で採血上アディポネクチン、レプチン、レジスチン測定フォローアップ(2002-2005)年で回帰モデルにて
1）CTスキャンからの高密度area(HAA)(n=1144)
 2）2010-2012の間質性肺病変(ILA)(n=872)
3）FVC(2004-2006, n=1446)
と測定値との関連性検討

アディポネクチン高値は、BMI 25 kg/m²以上成人では、CT上のHAA低値と関連 (P for BMI interaction=0.07)


レプチンは、喫煙既往無し成人では喫煙既往有り成人に比べ、ILAと強く関連する (P for smoking interaction=0.004)
log変換レプチン 1-SD増加毎％予測FVCは3.8%減少(95% CI; -5.0 , -2.5)

完全補正モデルで、レジスチン高値はCT上のHAAと強く相関する
log変換レジスチン値1-SD増加毎、 Hは14.8%(95% CI: 3.4, 26.3)増加
For every 1-standard deviation (SD) increment of log-transformed resistin there was an increase in H of 14.8 (95% CI: 3.4, 26.3).

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アディポネクチン、レプチン、レジスチンだけでなく、他のアディポサイトカイン類が関与している可能性有り

Archives of Dermatological Research May 2019, Volume 311, Issue 4, pp 251–263|

https://link.springer.com/article/10.1007/s00403-019-01893-1

The role of adipokines in the active phase of systemic sclerosis and their effect on immune cells, fibroblasts and blood vessels. The main source of adipokines is the adipose tissue. Adipokines have a pleiotropic effect on cells involved in the pathogenesis of systemic sclerosis. Elevated serum level of resistin and chemerin as well as a decreased level of vaspin result in vasoconstriction and oxidative stress in the endothelial cells. Increased concentration of chemerin and decreased levels of adiponectin and visfatin stimulate proliferation of fibroblasts and excessive synthesis of extracellular matrix proteins. Activation of lymphocytes and the production of pro-fibrotic cytokines are augmented as a result of decreased concentration of adiponectin, leptin and visfatin and increased concentration of resistin

強皮症モデルだが、｢全 アディポカインの主な供給源は脂肪組織。 アディポカインは、全身性硬化症の病因に関与する細胞に多面的な効果をもたらす。 レジスチンおよびケメリンの血清レベルの上昇、ならびにバスピンのレベルの低下は、内皮細胞の血管収縮および酸化ストレスをもたらします。 ケメリンの濃度が増加し、アディポネクチンとビスファチンのレベルが減少すると、線維芽細胞の増殖と細胞外マトリックスタンパク質の過剰な合成が刺激される。 アディポネクチン、レプチン、ビスファチンの濃度が減少し、レジスチンの濃度が増加した結果、リンパ球の活性化と線維化促進性サイトカインの産生が増加する｣

80歳以上の潜在性甲状腺機能低下症治療

80歳以上の251名の被験者を含む2つのRCTからのpooled analysisで、levothyroxine治療をプラシーボと比較して、甲状腺関連患者報告QOLアウトカムスコア（range 0-100: 高スコアほどQOL悪化し、MCID 9)で、甲状腺機能低下症状に関するスコア 補正群間差 1.3、倦怠感 に関するスコア　補正群間差 0.1


結論：80歳を超える高齢者に対して、潜在性(無症候性)甲状腺機能低下症に対するレボサイロキシンのルーチン治療を支持できない


Association Between Levothyroxine Treatment and Thyroid-Related Symptoms Among Adults Aged 80 Years and Older With Subclinical Hypothyroidism
Simon P. Mooijaart, et al.
JAMA. Published online October 30, 2019. doi:10.1001/jama.2019.17274
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2753909

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日本内科学会雑誌では85歳以上を除外
https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/99/4/99_707/_pdf

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付録


Subclinical Hypothyroidism
A Review
Bernadette Biondi, MD1; Anne R. Cappola, MD, ScM2,3; David S. Cooper, MD4
JAMA. 2019;322(2):153-160. doi:10.1001/jama.2019.9052

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2737687

Differential Diagnosis of Elevated Serum Thyrotropin and Normal Serum Free Thyroxinea
Subclinical Hypothyroidism Due to Mild Thyroid Failure
Chronic lymphocytic thyroiditis (Hashimoto thyroiditis)
Inadequate levothyroxine replacement therapy for overt hypothyroidism
Following thyroid lobectomy
Following antithyroid drug or radioiodine therapy for hyperthyroidism Following external beam radiotherapy to the head and neck Infiltrative disorders such as amyloidosis and Riedel thyroiditis Following an episode of subacute (granulomatous) thyroiditis
Drug induced, especially in patients with underlying lymphocytic thyroiditis
Lithium carbonate
Iodine-containing compounds, including amiodarone Interferon alfa
Tyrosine kinase inhibitors, immune check point inhibitors
Physiological Transient Rises in Thyrotropin Levels
Recovery after severe nonthyroidal illness During recovery from various forms of thyroiditis
Following withdrawal of chronic levothyroxine therapy in a euthyroid individual
Seasonal (wintertime) increases in serum thyrotropin
Elevated Serum Thyrotropin Levels
That Are Not True Subclinical Hypothyroidism Common causes
Increases in elderly persons without thyroid disease
Increases in patients with marked obesity, typically with body mass index of more than 40
Uncommon causes
Anomalous laboratory results due to heterophilic antibodies or macroTSH
Untreated adrenal insufficiency
Abbreviation: TSH indicates thyroid-stimulating hormone (thyrotropin).
a1 Modified from Cooper and Biondi.

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結核菌感染・非発症者への新しい抗結核菌ワクチンの有効性・安全性など

IGRA陽性（感染＋、非発症と見なす）対象者での　抗結核ワクチン　M72/AS01_Eワクチン発症予防有効性と免疫反応は少なくとも三年間継続することが確認された

現在潜在性結核感染に関してはINH(もしくはRFP)投与なされているが、この治療との組み合わせ、そして　BCGワクチンのような非感染者対象のワクチンとの組み合わせはどうするのか、いろいろオプション展開ありそうな話



Final Analysis of a Trial of M72/AS01E
Vaccine to Prevent Tuberculosis
D.R. Tait, M. Hatherill,
DOI: 10.1056/NEJMoa1909953
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1909953


序文：結核菌ワクチン候補　M72/AS01_Eの早期解析では活動性肺結核疾患の54％予防効果が示された。

方法
2014年8月から2015年11月まで、ケニア、南アフリカ、ザンビアのセンターで活動性結核疾患の証拠がなく、18歳から50歳までの成人の結核菌感染（IGRA陽性結果で定義）を登録

被験者は、M72 / AS01Eまたはプラセボのいずれかの1か月間隔2回投与　1：1の比率で無作為に割り当て

主目的は、M72 / AS01_Eの有効性を評価して、最初の症例定義（HIV感染無関連細菌学的確認された肺結核）による活動性肺結核疾患予防効果確認

被験者は2回目投与後3年間追跡。結核の臨床的疑いの場合は、喀痰サンプルのPCR分析、抗酸菌培養、その両者。
300人の参加者からなるサブグループで、体液性および細胞性免疫応答を36ヶ月目まで評価。
安全性は、M72 / AS01Eまたはプラセボを少なくとも1回投与したすべての参加者で評価。


結果：
合計3575人の参加者がランダム化を受け、そのうち3573人が少なくとも1回のM72 / AS01_Eまたはプラセボを投与され、3330人が両方の計画された投与を受けた。

 according-to-protocol efficacy cohort被験者3289名の内、M72 / AS01_Eワクチン群 1626名中13名、プラシーボ群 1663名中 26名が初期症例定義に合致する結核発症症例(100人年比率 0.3 vs 0.6)

36ヵ月時点でのワクチンの有効性は49.7％（90％信頼区間[CI]、12.1〜71.2; 95％CI、2.1〜74.2）。

M72 / AS01_Eグループの被験者では、M72特異的抗体の濃度とM72特異的CD4 + T細胞の頻度が最初の投与後に増加し、追跡期間を通じて持続。
重篤な有害事象、潜在的な免疫介在性疾患、および死亡は、2つのグループで同頻度。

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BCG有効性：https://jata.or.jp/terminology/z_4.html

ピーク吸入流量低値高齢者：長時間作用気管支拡張剤使用できないというリアルワールドのお話

最近何かと、“リアルワールド”と講演会で聞くが、不都合な状況はスルーして・・・話が進む

COPDは加齢と共にある疾患であり、肺機能低下、サルコペニアや認知機能低下と共に吸気ピーク流量も低下するはず・・・となると、最重症症例でCOPDの標準治療が受けられない事態はごく普通に生じるはず


無視してはいけない話だと思う

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COPD患者へのLAMAあるいはLAMA/LABA、時にICS/LABA、ICS/LABA/LAMA治療において、吸入流量の少ない患者さん、特に、病院や老人施設での吸入療法は困難を極める
ピーク吸入流量を測定しDPI(dry powder inhaler)不向きかどうか判定する、ナーシングホームので検討


吸入流量不適あるいは手技困難な喘息患者においてはパルミコート吸入液による(〜2mg/日)治療＋（ホクナリンテープ　あるいは　SABA代用）が行われることが多いのではないだろうか？　ホクナリンテープが果たしてLABAとして使用して良いのか安全性懸念あるのだが、一応、代用されることが多いと思う。

これのない諸外国ではやはりSABAを予定されることが多いようだ。



ASSESSMENT OF PEAK INSPIRATORY FLOW RATES AND MEDICAL MANAGEMENT OF COPD IN NURSING FACILITY RESIDENTS
Carole Dembek, et al.
https://eventpilotadmin.com/web/page.php?page=InHtml&project=CHEST19&id=19127
6ヶ月以上居住の60歳以上COPD診断記載ある135名(26のNF:ナーシング施設から登録）
PIFR測定値 60 L/分以上を至適と判断


PIFR 60 L / min未満のNF居住者（n = 80; 59.3％）は、至適PIFR値居住者に比べ、より高齢（81.4対74.1歳、p <0 .001="" p="">PIFR比較的低値は、ADLスコア高値(16.1 vs 11.4, p < 0.001)で身体機能低下を示唆し、FEV1%予測比低下を伴う肺機能の低値と関連p = 0.002）。

PIFR低値例は、長時間作用型気管支拡張薬（LABD）を予定している可能性は低く（36.3％対78.2％、p <0 .001="" p="0.001）</p">

 SABDは、高PIFRと比較して低PIFRの居住者でネブライザーにより頻繁に投与された（45.0％対21.8％、p = 0.004）。

 PIFRが低く、LABDが予定されている居住者の36.3％のうち、LABDは1人を除くすべての研究居住者にハンドヘルド吸入器で投与された。

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MEDPAGGE

Study: Choose Right Inhaler in COPD Patients
Patients who can't reach 60 L/min PIFR better off with nebulizer
https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/chest/82912

"Despite evidence that long-acting bronchodilators significantly improve lung function, dyspnea, health status, and reduce exacerbation rates in individuals with COPD, over 60% of nursing facility resident with low PIFR were not receiving a schedule long-acting bronchodilator," Shireman stressed. "The long-acting bronchodilators were mainly delivered by dry powder inhalers, which may not be the optimal delivery device for patients with low PIFR."

"The high prevalence of low PIFR in nursing facility residents with COPD may have implications for device selection and clinical outcomes," her group stated.

CHEST session moderator Antoine Abed, MD, of Mt. Sinai School of Medicine in New York City, commented that "physicians should be testing patients in nursing facilities for their PIFR. This is not being done regularly now."

"I think that we should be changing how we prescribe these medications, taking these new data into consideration," he told MedPage Today, adding that he was surprised that the researchers were able to perform the study on some nursing facility residents.

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PIFR低値症例でのCOPD患者は“リアルワールド”でその標準治療と設定されている治療を受けられてないという、真の“リアルワールド”

高頻度胸壁振動用ベスト:COPD適用で入院減少、自覚症状改善

嚢胞性線維症では歴史のあるツール

High Frequency Chest Wall Oscillation (HFCWO) vest
https://smartvest.com/using-smartvest/

高頻度胸壁振動：高周期胸壁オシレーション
https://minds.jcqhc.or.jp/n/cq/D0002726




OUTCOMES OF HIGH FREQUENCY CHEST WALL OSCILLATION (HFCWO) IN COPD PATIENTS WITHOUT BRONCHIECTASIS
https://eventpilotadmin.com/web/page.php?page=IntHtml&project=CHEST19&id=20398

219名のCOPD患者
気管支拡張症を有さないCOPD患者において、入院数、自己報告呼吸健康度、自己報告気道洗浄状態など転帰を大幅に改善


入院無し自己報告：39.5% (64/162) から 治療開始後12ヶ月で64.4% (29/45)と増加   (p=0.005)

直近12ヶ月のうち３回以上入院： 29.0% (47/162) から 8.9%  (4/45)と減少  (p=0.001)


治療開始前比較で12ヶ月後の年次12ヶ月入院全体は54.4%減少( 0.60 vs 1.32)

主観評価全般呼吸器健康度 (good, very good ,excellent分)は治療開始後 8.0%から12ヶ月内 50.0% と増加、p=0.018


喀痰排泄能評価：good , very good, excellent分も 9.5%から 61.4%と増加(p=0.137)

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前後比較だからエビデンスレベルとしては低いが、随分効果がありそう