周術期：ヘパリンブリッジ不要DOAC管理

AFIRE試験
日本語要約訳
https://www.nejm.jp/abstract/vol381.p1103


説明会でその意義を初めて知ったが、DOAC+抗血小板剤併用の漫然投与への警告と捉えた

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それ以前だが、NVAFのときDOAC使用していると、その取り扱いに悩むことが多い。

ワルファリンの時は

Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation
James D. Douketis, et al., for the BRIDGE Investigators
N Engl J Med 2015; 373:823-833DOI: 10.1056/NEJMoa1501035
https://www.nejm.jp/abstract/vol373.p823
待期的手術およびその他の待期的侵襲的処置のためにワルファリンを中止した心房細動患者において，「つなぎ」の抗凝固療法を行わなかった場合，低分子ヘパリンによる「つなぎ」を行った場合と比較して，動脈血栓塞栓症予防については非劣性を示し，重大な出血のリスクは低下した．（米国国立衛生研究所の国立心臓・肺・血液研究所から研究助成を受けた．BRIDGE 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT00786474）

という結論が出ている。


では、DOACではどうかというと、ヘパリンブリッジがやはり必要ないのではという結論となりそう
ただ、少々プロトコールをネット区必要がある


アピキサバン、ダビガトラン、またはリバロキサバンを使用した心房細動の患者3007人を対象としたこのコホート研究では、ヘパリンブリッジングなしの標準的なプロトコルを使用した選択的手術または手順の前後に、直接経口抗凝固薬治療を停止および再開した。
術後30日間の大出血の発生率は2％未満で、脳卒中の発生率は1％未満であった。


DOAC治療患者でのシンプルな標準化周術管理アプロートで、出血リスク・卒中リスク最小化可能



Perioperative Management of Patients With Atrial Fibrillation Receiving a Direct Oral Anticoagulant
JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2019.2431 Published online August 5, 2019.
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2740207

特発性肺線維症：専門医師がある程度の尤度をもって診断した場合は抗線維化薬剤は是認される？

呼吸器医師が、provisional high confidenceとして特発性肺線維症と診断した場合、IPFの"working diagnosis"(70%以上なら）がなされた場合、抗線維化薬剤使用は是認され、手術的肺生検は、definiteでない場合の少数にのみ推奨される。




Diagnostic Likelihood Thresholds That Define a Working Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Simon L. F. Walsh
https://doi.org/10.1164/rccm.201903-0493OC PubMed: 31241357
Received: March 01, 2019 Accepted: June 25, 2019
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201903-0493OC


Rationale: 医師が手術的肺生検(surgical lung biopsy:SLB)を行うことなく、抗線維化薬剤を処方する診断尤度のレベルについては知られてない。

目的：IPF尤度とSLBに関連するリスクを明らかにした患者サブグループにおいてSLBをadvocateする医師の頻度を検討し、医師のSLBを要求する抗線維化薬剤処方の尤度を決定

: To determine how often physicians advocate SLB in patient subgroups defined by IPF likelihood and risk associated with SLB, and to identify the level of diagnostic likelihood at which physicians prescribe antifibrotic therapy with requesting SLB.

研究方法：間質性肺疾患60例を呼吸器医師評価国際的コホート
1) differential diagnoses with diagnostic likelihood：診断尤度鑑別診断
2) a decision on the need for SLB：SLB必要性の決断
3) initial management：初期管理
診断はPyersonら記載の診断尤度バンドで層別化

A Standardized Diagnostic Ontology for Fibrotic Interstitial Lung Disease. An International Working Group Perspective
Am J Respir Crit Care Med. 2017 Nov 15; 196(10): 1249–1254.
Published online 2017 Nov 15. doi: 10.1164/rccm.201702-0400PP
PMCID: PMC5803648
PMID: 28414524
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5803648/

結果：
404名の医師が 60症例を評価(24,240医師x患者評価)

全医師・患者評価の内、鑑別診断としてIPF 9,958/24,240 (41.1%)

SLBの必要性比率は、definite、provisional high-confidenceあるいはprovisional low-confidence診断

provisional high-confidence IPF診断のうち63.0％で、抗線維化薬剤をSLB必要なく処方された

IPFのdefinite診断提示された症例(90-100%診断尤度)とprovisional high confidence IPF診断症例では死亡率に関し有意な差を認めなかった (ハザード比, 0.97; P = 0.65; 95% 信頼区間, 0.90–1.04).



Conclusions: Most respiratory physicians prescribe antifibrotic therapy without requesting an SLB if a provisional high-confidence diagnosis or “working diagnosis” of IPF can be made (likelihood ≥ 70%). SLB is recommended in only a minority of patients with suspected, but not definite, IPF.

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ちなみに・・・

ATS/ERS/JRS/ALAT国際診断ガイドライン(2018年)における検査の推奨

	HRCTパターン*がProbable UIP、Indeterminate、Alternative Diagnosis	HRCTパターン*がUIP
BAL細胞分析	BAL細胞分析の実施を提案する（条件つき）	BAL細胞分析を実施しないことを提案する（条件つき）
外科的肺生検	外科的肺生検の実施を提案する（条件つき）	外科的肺生検を実施しないことを推奨する（強い）
経気管支肺生検	経気管支肺生検に対して、肯定/否定のいずれの推奨もしない	経気管支肺生検を実施しないことを推奨する（強い）
肺凍結生検	肺凍結生検に対して、肯定/否定のいずれの推奨もしない	肺凍結生検を実施しないことを推奨する（強い）
薬剤使用歴と環境曝露歴	ILDの潜在的要因を除外するために、薬剤使用歴や家・職場・患者がよく訪れる他の場所における環境曝露について詳細な聴取を推奨する（motherhood statements）
膠原病を除外する血液学的検査	ILDの潜在的要因を除外するために、膠原病を除外する血液学的検査を推奨する（motherhood statements)
MDD	方針決定のためのMDDを提案する（条件つき）
血清バイオマーカー	他のILDとIPFを識別する目的で血清MMP-7、SPD、CCL-18またはKL-6を測定しないことを推奨する（強い）

ACP結腸直腸癌スクリーニング検査ガイダンス

「人種および民族性による違いに関していくつかの議論がありますが、これらの違いが人種差または健康格差およびスクリーニング、フォローアップ、および治療の不公平に起因するかどうかは明らかではありません」と述べた
(https://www.medpagetoday.com/gastroenterology/coloncancer/83125)

と書かれている
日本での検診は40歳以上とされていると思うが・・・果たして？





Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians (ACP)が、結腸直腸がん(CRC)スクリーニング検診のためのガイダンス・ステートメント公表

平均リスクレベルでは、50−75歳成人でスクリーニングすべき
検討検査法とその間隔が記載されている；

• fecal immunochemical testing (FIT) or high-sensitivity guaiac-based fecal occult blood testing (gFOBT)：2年毎
• colonoscopy every 10 years, or flexible sigmoidoscopy every 10 years plus FIT ：2年毎

スクリーニングは75歳以上もしくは平均余命10年未満の平均リスク成人ではなされるべきではない

ベネフィット・有害性、コスト、施行しやすさ、頻度、患者の好みを患者と相談してCRCスクリーニング検査は選択すべき
ACPは全ての便検査を、直腸診(digital rectal examination)による便検体より自然排便検体で行われるべき

全成人では、CRCリスク個別評価すべきで、CRC家族歴ある場合、長期間の炎症性腸疾患、家族性腺腫性ポリポーシスなどの遺伝的症候群を有する個人ではリスクが高い
他に、男性、高齢が含まれる





Screening for Colorectal Cancer in Asymptomatic Average-Risk Adults: A Guidance Statement From the American College of Physicians
Amir Qaseem, et al.; for the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians
Published: Ann Intern Med. 2019;171(9):643-654. 
DOI: 10.7326/M19-0642



Summary of Included Recommendations for CRC Screening in Average-Risk Adults From Assessed Guidelines

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降圧剤：クラス別対決

ACE阻害剤の評価が高かった気がするのだが、クラス別比較すると意外な結果に・・・

また、ALLHAT研究以降降圧利尿剤の評価高くなってたはずだが・・・｢高血圧診療専門家｣たちがことごとく無視（糖尿病分野のメトホルミンを見ているようだ・・・）

ダイクロトライドを販売中止に追い込んだ高血圧専門家たち
https://intmed.exblog.jp/9797784/

この報告見ると、約10年ぶりに、再度怒りがこみ上げてくる

高血圧専門家たちが、その後バルサルタン関連事件に関与してるわけで、腐ってますな！

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LEGEND-HTN study

Comprehensive comparative effectiveness and safety of first-line antihypertensive drug classes: a systematic, multinational, large-scale analysis
Prof Marc A Suchard, et al.
Published:October 24, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32317-7
https://www.thelancet.com/journals/lancet/artic0-636(19)32-7/fulltext


490万名の患者データを用い、22,000キャリブレート作成propensity score 補正ハザード比を全てのクラス薬剤とアウトカムをデータベース横断的に比較

多くの有効性推定検定でクラス間の有効性の差を認めず

ただ、サイアザイド或いはサイアザイド様利尿剤はACE阻害剤より一次有効性優れていた
初期治療中

• 急性心筋梗塞　HR 0·84, 95% CI 0·75–0·95
• 心不全入院　0·83, 0·74–0·95
• 卒中　0·83, 0·74–0·95

安全性特性もまたサイアザイド及びサイアザイド様利尿剤は、ACE阻害剤を上回る

非DHPカルシウム遮断剤は他の４つのクラスに比べ有意に劣性
（ジルチアゼム/へルベッサーが非DHPの代表 他： phenylalkylamines (verapamil)・・・ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10474/）

Figure 1: Comparative effectiveness of THZs, ACEis, ARBs, dCCBs, and ndCCBs Points report hazard ratio (HR) estimates and lines mark their 95% CIs. HRs of less than 1 favour target (row) over comparator (column).
(A) Meta-analytic risk estimates across all nine effectiveness outcomes with primary outcomes in orange and secondary outcomes in blue.
(B) Cardiovascular event risk estimates by data source and meta-analysis.

Colours identify databases; the top block are administrative claims databases, the middle block are electronic health records and black highlights a meta-analysis across all other sources. Not all databases contain sufficient new users for study inclusion.

Cardiovascular event is a composite outcome of acute myocardial infarction, hospitalisation for heart failure, stroke, and sudden cardiac death.
ACEi=angiotensin converting-enzyme inhibitors. ARB=angiotensin receptor blockers. dCCB=dihydropyridine calcium channel blockers. ndCCB=non-dihydropyridine calcium channel blockers. THZ=thiazide or thiazide-like diuretics. HR=hazard ratio. CCAE=IBM MarketScan Commercial Claims and Encounters. Optum=Optum ClinFormatics. MDCR=IBM MarketScan Medicare Supplemental Beneficiaries. MDCD=IBM MarketScan Multi-state Medicaid. JMDC=Japan Medical Data Center. NHIS/NSC=South Korea National Health Insurance Service/National Sample Cohort. PanTher=Optum Pan-Therapeutic. IMSG=IMS/IQVIA Disease Analyzer Germany. CUMC=Columbia University Medical Center.

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妊娠中アセトアミノフェンとADHD、ASDとの関連性

パラセタモール大量摂取する習慣のある米国と日本では事情が異なると思うが、このNIH funddingの報告の影響は大きいと思う

Ji, Y, et al. Association of cord plasma biomarkers of in utero acetaminophen exposure with risk of attention deficit/hyperactivity disorder and autism spectrum disorder in childhood. JAMA Psychiatry.2019.
https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2753512


アセトアミノフェン代謝産物の3つのコード(unchanged acetaminophen, acetaminophen glucuronide, and 3-[N-acetyl-l-cystein-S-yl]-acetaminophen) を測定

医師診断の注意欠陥・多動性障害：ADHD、自閉症スペクトラム障害：ASD、他の発達障害：DDを主要アウトカムとする


996名の被験者(平均年齢 [SD] , 9.8 [3.9]歳、男 548  [55.0%]）最終サンプルとしてADHDのみ
 257 (258%)、ASDのみ 66(6.6%)、ADHDとASD 42(4.2%)、他の発達障害 304(30.5%)

全ての臍帯血サンプルで未変化アセトアミノフェン値検出

臍帯血アセトアミノフェンの第１・三分位比較で、第２、第３三分位では
ADHD診断　オッズ高い(第２・三分位　オッズ比 [OR]  2.26; 95% CI, 1.40-3.69; 第３三分位 2.86; 95% CI, 1.77-4.67)
ASD診断　(第２・三分位　オッズ比 [OR]  2.14; 95% CI, 0.93-5.13,  ; 第３三分位 3.62; 95% CI, 1.62-8.60)

感度分析およびサブグループ解析にてアセトアミノフェンburdenとADHD、アセトアミノフェンburdenとASDが母体適応症、薬物使用、早産、子供の年齢、性別を含む寄与要素層別横断的に一致した相関性認め、ORは ADHD 2.3-3.3、ASDは 1.6-4.1まで及ぶ

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NIH-funded study suggests acetaminophen exposure in pregnancy linked to higher risk of ADHD, autism

https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-funded-study-suggests-acetaminophen-exposure-pregnancy-linked-higher-risk-adhd-autism

子宮内のアセトアミノフェンへの暴露は、注意欠陥/多動性障害および自閉症スペクトラム障害の子供のリスクを高める可能性があります。これは、国立衛生研究所および医療研究と品質機関によって資金提供された研究を示唆しています。この研究は、ボルチモアのジョンズ・ホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生学部のXiaobing Wang博士と同僚​​によって実施されました。 JAMA Psychiatryに表示されます。
注意欠陥/多動性障害（ADHD）は、多動性と衝動的な行動のパターンによって特徴付けられます。自閉症スペクトラム障害（ASD）は、人の行動、他者との相互作用、学習方法に影響を及ぼす複雑な発達障害です。
研究者は、妊娠と子供の発達に影響を与える要因の長期研究であるボストン誕生コホートのデータを分析しました。彼らは996の出生から臍帯血を採取し、各サンプルのアセトアミノフェンとその副産物の2つを測定しました。子供が平均8.9歳になるまでに、25.8％がADHDのみと診断され、6.6％がASDのみと診断され、4.2％がADHDとASDと診断されました。研究者らは、サンプル中のアセトアミノフェンとその副産物の量を最低から最高の3分の1に分類しました。最も低い3分の1と比較して、暴露の3分の1はADHDのリスクの約2.26倍に関連していました。曝露の最高3分の1は、リスクの2.86倍に関連していた。同様に、ASDのリスクは、中間の3分の1（2.14倍）と最高の3分の1（3.62倍）で高かった。
著者らは、子宮内のアセトアミノフェン曝露とADHDおよびASDを結び付ける以前の研究を支持し、追加の研究の必要性を強調していると結論付けています。米国食品医薬品局は、妊娠中に痛みを和らげる薬を使用する前に慎重に検討することを求めています。

医薬品の種類の半数近くが腸内細菌microbiotaへ変化をもたらす

18 Common Drugs Tied to Altered Gut Microbiome
PPIs, oral antidiabetics, antibiotics, and laxatives had most impact
October 23, 2019
https://www.medpagetoday.com/gastroenterology/generalgastroenterology/82893


41種のコモンな薬剤の約半数が、ヒトの腸のmicrobiotaの変容をもたらすとオランダの研究者

•  taxonomic structure、metabolic activity、 resistome (抗生剤耐性遺伝子) の大きな変化がヒトの便サンプルでみられ、41のコモンな薬剤カテゴリー中18のカテゴリーの薬剤使用後変化が見られ、特に4つの薬剤、PPI、メトホルミン、抗生剤、緩下剤が主。
• PPIは、上部消化管のstreptococcal bacteriaの増加させ、脂肪酸整合性を増加
• メトホルミンは、大腸菌感染レベルを増加
• 抗生剤耐性メカニズムアー8つの薬剤カテゴリー、抗アンドロゲン経口避妊薬、β交感神経系吸入、緩下剤、メトホルミンや他の抗糖尿病薬、NSAIDs、トリプタンと関連
• SSRIは、  Eubacterium ramulus増加と関連し、食事フラボノイドの有益な分解作用をもつと考えられる
• 経口ステロイドは、メタン産生性の細菌増加させ、BMI増加と関連

United European Gastroenterology Week in Barcelona.
https://www.ueg.eu/uegweek-2019/index.html#/1

肥満・糖尿病・肝臓・神経変性疾患・癌に関連するmicrobiota変化増大している。メタゲノム解析で腸内マイクロバイオームの機能医薬治療に関する研究が前進しつつある

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β交感神経系薬剤と書かれていて・・・気になったのだが・・・
喘息との関連ではここに記載が無い

The Role of the Microbiome in Asthma: The Gut–Lung Axis
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6337651/pdf/ijms-20-00123.pdf

地域住民研究：血中adipokinesと無症状CT所見の関連性

アディポネクチンは炎症作用、線維化作用あり、間質性肺疾患においてクリティカルな役割を果たしている可能性有り、CT上のサブクリニカルなILD所見との関連性を地域住民観察で検討


間質性肺炎病変とその進展に、何らかの関連性あるかもしれない


Associations of Serum Adipokines with Subclinical Interstitial Lung Disease Among Community-Dwelling Adults: the MESA study

John S. Kim, et al.
CHEST
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.10.011
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(19)34112-1/fulltext
Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis cohort (n=1968)で採血上アディポネクチン、レプチン、レジスチン測定フォローアップ(2002-2005)年で回帰モデルにて
1）CTスキャンからの高密度area(HAA)(n=1144)
 2）2010-2012の間質性肺病変(ILA)(n=872)
3）FVC(2004-2006, n=1446)
と測定値との関連性検討

アディポネクチン高値は、BMI 25 kg/m²以上成人では、CT上のHAA低値と関連 (P for BMI interaction=0.07)


レプチンは、喫煙既往無し成人では喫煙既往有り成人に比べ、ILAと強く関連する (P for smoking interaction=0.004)
log変換レプチン 1-SD増加毎％予測FVCは3.8%減少(95% CI; -5.0 , -2.5)

完全補正モデルで、レジスチン高値はCT上のHAAと強く相関する
log変換レジスチン値1-SD増加毎、 Hは14.8%(95% CI: 3.4, 26.3)増加
For every 1-standard deviation (SD) increment of log-transformed resistin there was an increase in H of 14.8 (95% CI: 3.4, 26.3).

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アディポネクチン、レプチン、レジスチンだけでなく、他のアディポサイトカイン類が関与している可能性有り

Archives of Dermatological Research May 2019, Volume 311, Issue 4, pp 251–263|

https://link.springer.com/article/10.1007/s00403-019-01893-1

The role of adipokines in the active phase of systemic sclerosis and their effect on immune cells, fibroblasts and blood vessels. The main source of adipokines is the adipose tissue. Adipokines have a pleiotropic effect on cells involved in the pathogenesis of systemic sclerosis. Elevated serum level of resistin and chemerin as well as a decreased level of vaspin result in vasoconstriction and oxidative stress in the endothelial cells. Increased concentration of chemerin and decreased levels of adiponectin and visfatin stimulate proliferation of fibroblasts and excessive synthesis of extracellular matrix proteins. Activation of lymphocytes and the production of pro-fibrotic cytokines are augmented as a result of decreased concentration of adiponectin, leptin and visfatin and increased concentration of resistin

強皮症モデルだが、｢全 アディポカインの主な供給源は脂肪組織。 アディポカインは、全身性硬化症の病因に関与する細胞に多面的な効果をもたらす。 レジスチンおよびケメリンの血清レベルの上昇、ならびにバスピンのレベルの低下は、内皮細胞の血管収縮および酸化ストレスをもたらします。 ケメリンの濃度が増加し、アディポネクチンとビスファチンのレベルが減少すると、線維芽細胞の増殖と細胞外マトリックスタンパク質の過剰な合成が刺激される。 アディポネクチン、レプチン、ビスファチンの濃度が減少し、レジスチンの濃度が増加した結果、リンパ球の活性化と線維化促進性サイトカインの産生が増加する｣