2020年8月26日水曜日

multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) related to COVID-19 剖検例

COVID-19に関連する小児の多系炎症症候群(MIS-C)を持つ11歳の小児が心不全を発症し、1日後に入院後に死亡した症例を報告


SARS-CoV-2 in cardiac tissue of a child with COVID-19-related multisystem inflammatory syndrome

The Lancet Child & Adolescent Health 

Published:August 20, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30257-1

https://www.thelancet.com/journals/lanchi/article/PIIS2352-4642(20)30257-1/fulltext#%20


病理組織学的検査では、炎症性細胞の浸潤を特徴とする心筋炎、心膜炎、心内膜炎が認められた

子顕微鏡で心臓組織を分析したところ、心筋細胞、毛細血管内皮細胞、心内膜内皮細胞、マクロファージ、好中球、線維芽細胞など、いくつかの細胞タイプの細胞外コンパートメント内に、Coronaviridaeファミリーと同じ大きさと形状の直径70〜100nmの球状のウイルス粒子が確認された

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)関連肺炎は軽度で,肺胞腔内のパッチ状滲出性変化と軽度の肺炎球過形成を認めた

SARS-CoV-2 RNA は、E(エンベロープ)遺伝子に設定されたプライマーとプローブを用いたリアルタイム RT-PCR により、死後の鼻咽頭スワブから、心臓組織および肺組織から検出された


者は心原性ショック、急性左室機能障害、および心筋炎の徴候を呈し、生命を脅かす状態に陥る可能性があることを示唆


COVID-19を有する小児の心機能障害に関与する可能性のある機序としては、重度の全身性炎症状態に伴う心筋梗塞や浮腫、SARS-CoV-2による直接的な心筋損傷、ウイルス性肺炎に伴う二次的な低酸素症などが考えられる


小児のMIS-C発症の素因となるかはまだ不明であるが、本症候群の病態を理解するためには、潜在的な遺伝的決定因子のさらなる調査が重要である


SARS-CoV-2はRT-PCRと電子顕微鏡検査で心臓組織中に検出された。全身性の炎症が認められ,最終的には多臓器不全へと進行したが,臨床所見,心エコー検査,検査所見から,心不全が死亡の主な原因であることが強く示唆された

筋炎はおそらくウイルスによる心細胞への傷害に対する一次反応であったと考えられる。

第一に、心筋細胞の感染は、おそらく細胞傷害に反応して局所的な炎症を引き起こし、ウイルス誘発性傷害と炎症反応の両方が心筋細胞の壊死を引き起こす可能性がある。好中球にウイルス粒子が認められたことは、ウイルス誘発性炎症の考えを支持するものである。また、心内膜の内皮細胞への感染は、SARS-CoV-2の他の臓器や組織への血行性の広がりをもたらす可能性がある。


MIS-Cに罹患した小児の心臓組織にウイルス性粒子が存在することを記録した筆者らの知る限りで初めてのものとのこと


<hr>

わざわざ “multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) related to COVID-19”とすべきかどうかも議論が必要だと思う

Covid-19:身体的距離 2m?あるいは1m? 単一の固定された物理的距離の規則ではだめ

ARS-CoV-2の感染を減らすために、個人間の物理的な距離(1~2メートル)を規定している規則は、呼吸器の飛沫の大きさという時代遅れの二項対立的な概念に基づいています。これは、すべてのサイズの液滴が捕捉され、それが数秒でメートル上にそれらを運ぶようにそれらを集中して保持する吐出された湿った高温の乱流ガスのcloud(雲)によって移動される呼吸器の排出物の物理学を見落としている

単一の固定された物理的距離の規則ではなく、リスクを決定する複数の要因をよりよく反映した段階的な推奨を提案


Two metres or one: what is the evidence for physical distancing in covid-19?

BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3223 (Published 25 August 2020)

Cite this as: BMJ 2020;370:m3223

https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3223.short




<hr>


CDCは"social distance"という言葉を推しているようだ

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/social-distancing.html




2020年8月25日火曜日

コロナ再感染

中国武漢ウィルス


<hr>IDSAのガイドライン 最近 アップデートされていた

Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19

Published by IDSA on 4/11/2020. Last updated, 8/20/2020

https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/

<hr>

世間で、ワクチンが効かないなど、集団免疫の意味が無いだの騒いでいるようだが・・・原著を見たいものだ


香港男性がコロナ再感染、2種類のウイルス株確認 世界初の実証

ロイター

[香港 24日 ロイター] - 香港大学の研究者は24日、新型コロナウイルス感染症から回復した男性が4カ月半後に再感染したことを確認したと発表した。実証された再感染のケースとしては世界初。研究者は、集団免疫が獲得されても、ウイルスの流行が継続する可能性を示唆しているとの見方を示した

https://news.yahoo.co.jp/pickup/6369199


https://nationalpost.com/news/world/scientists-confirm-first-official-case-of-coronavirus-re-infection-in-a-hong-kong-man

“Our findings suggest that SARS-CoV-2 may persist in humans,” Kwok-Yung Yuen and colleagues said Monday in a paper accepted for publication in the journal Clinical Infectious Diseases. The findings are reminiscent of the coronaviruses that cause the common cold, and suggest SARS-CoV-2 may continue to circulate “even if patients have acquired immunity via natural infection or via vaccination,” they said.


文献はここのはずだが・・・速報版なし

https://academic.oup.com/cid


<hr> 再感染無症状というところが救いか


Covid-19: Hong Kong scientists report first confirmed case of reinfection

BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3340 (Published 26 August 2020)

Cite this as: BMJ 2020;370:m3340

https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3340.short?rss=1


香港の33歳の男性が、Covid-19の再感染が初めて確認されたと報告されています。


香港大学医学部微生物学教室の研究者らは、この患者の2つのエピソードは、明らかに異なるゲノム配列を持つウイルス株によって引き起こされたことを発見しました。その結果はまだ発表されていませんが、8月24日にClinical Infectious Diseases誌に掲載されました。


"この男性が最初にこの感染症を発症したのは3月のことで、おそらくロンドンから一緒に仕事をしに来た同僚から感染したものと思われます。その時、彼は非常に軽い症状を持っていたし、コビド19の陽性反応を示した。"と、研究チームのメンバーであり、大学医学部の臨床教授でもあるイワン・ファン・ンガイ・フン氏は述べている。


"香港でCovid-19の陽性が確認されたすべての患者は、観察、対症療法、感染予防のために入院しており、2回陰性となるまで3週間入院していました」とHung氏は付け加えた。"その後、4ヶ月半後にスペインに1週間滞在していた彼が香港に戻ってきたとき、香港に到着したときに誰もが検査を受けるため、彼は帰国後に検査を受けました。彼は無症状でしたが、それでも陽性反応が出て、かなり高いウイルス負荷を持っていました。


"短命」免疫

研究チームのプレスリリースによると、第1回感染時と第2回感染時のウイルスの間で、合計24個のヌクレオチドが異なっていたという。アミノ酸の違いは9つのタンパク質に見られ、その中には1回目の感染からのウイルスにのみ存在していたORF8タンパク質の58アミノ酸の切り捨てが含まれていた。今回の所見は、自然感染後の後天的な免疫は短命である可能性を示唆している。


"ワクチン接種は、以前に感染した人にはまだ考慮されるべきである "とHung氏は述べた。彼は、開発中のワクチンは「この種の突然変異からはかなり安全である」と指摘した。しかし、ウイルスが大きく変化する可能性があるので、現在試験中のワクチンは効かないかもしれません。

彼は、再感染の証拠は驚くべきものではないと述べ、他のオブザーバーもこの見解を支持している。

イギリスのイースト・アングリア大学の医学教授ポール・ハンターは、「あまり驚くべきことではないはずだ。しかし、これが文書化されることが重要です。コメンテーターは以前から、免疫力は永久的なものになる可能性は低く、数ヶ月しか持たないかもしれないと言ってきました」と述べています。

"軽症者と重症者では抗体反応の強さが異なり、その後のレベルの低下を考えると、軽症者は重症者よりも免疫の持続期間が短くなる可能性があります。"


ワクチン研究への影響について、ロンドン衛生熱帯医学大学院の微生物病原学教授ブレンダン・レン氏は、「世界で300万人以上のコビド-19の症例がある中、SARS-CoV-2への再感染の可能性が報告された最初の症例は、文脈を考慮に入れる必要がある」と述べています。

ウイルスは時間の経過とともに自然に変異することが予想されます。これは非常に稀な再感染例であり、Covid-19ワクチンを開発するための世界的な推進を否定すべきではありません。"

www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。

<hr>日本の左巻きマスコミは、最後の部分を省略して、ワクチン無効のみを騒ぐのであった

Club Cell Secretory Protein-16 (CC16) :COPDリスクとの関連



A Protective Role For Club Cell Secretory Protein-16 (CC16) In The Development of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

Maria E. Laucho-Contreras, et al.

Eur Respir J. 2015 Jun; 45(6): 1544–1556.

Published online 2015 Feb 19. doi: 10.1183/09031936.00134214

喫煙者とCOPD患者では気道CC16免疫染色が減少しており、COPDの重症度の増加とともに減少した。マウスをCS(喫煙)に曝露すると気道CC16の発現が低下した 

CC16-/-マウスは、WTマウスに比べて、CS誘発性肺気腫、気道リモデリング、肺炎、肺胞細胞アポトーシス、気道MUC5AC発現、およびよりコンプライアンスの高い肺を有していた。 

これらの変化は、CC16-/-肺における核因子κB(NFκB)活性化の増加と関連していた。CS 誘発急性肺の変化は、CC16 のアデノウイルス媒介の過剰発現によって逆転した。




Protective effect of club cell secretory protein (CC-16) on COPD risk and progression: a Mendelian randomisation study

Stephen Milne, et al.

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/08/24/thoraxjnl-2019-214487.full

背景 

anti-inflammatory pneumoprotein club cell secretory protein-16 (CC-16) は慢性閉塞性肺疾患(COPD)の臨床発現と関連している。メンデル無作為化(MR)解析を用いて、血清中の CC-16 レベルが COPD の発症リスクや進行リスクに因果関係があるかどうかを調べることを目的とした。


方法 

2つのCOPDコホート(Lung Health Study (LHS)、n=3850、ECLIPSE、n=1702)における血清CC-16のゲノムワイド関連性メタアナリシスを行った。次に、血清CC-16が「COPDリスク」(International COPD Genetics Consortium/UK-Biobank datasetにおける症例状態、n=35 735 COPD症例、n=222 076対照)および「COPD進行」(LHSおよびECLIPSEにおける1秒間の強制呼気量の年間変化)に及ぼす因果関係を明らかにするために、MR分析の instrumental variablesとしてCC-16関連一塩基多型(SNP)を使用した。また、Lung Expression Quantitative Trait Locus Studyの肺組織サンプルを用いて、CC-16に関連するSNPと遺伝子発現との関連を調べた。


結果 

血清CC-16レベルと独立に関連する7つのSNPを同定した(p<5×10-8);そのうち6つは新規のものであった。MR解析では、血清CC-16値の上昇がCOPDリスク(MR推定値(SE)-0.11(0.04)、p=0.008)および進行(LHSのみ、MR推定値(SE)7.40(3.28)、p=0.02)に対して保護的な因果関係が示唆された。また、5つのSNPは、CC-16をコードする遺伝子SCGB1A1を含むいくつかの遺伝子の肺組織における遺伝子発現にも関連していた(偽発見率<0.1)。


結論 

COPD コホートにおける血清 CC-16 レベルに関連するいくつかの新しい遺伝的変異を同定した。これらの遺伝的関連は、血清中のCC-16がCOPDのリスクとその進行に因果関係がある可能性を示唆しており、その生物学的基盤についてはさらなる調査が必要である。


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2020年8月21日金曜日

気管支拡張でも血中好酸球増加群では吸入ステロイド効果有り?


主な所見は

1)気管支拡張症のうち、好酸球数 3%以上 or 150 細胞数以上/μLの成人例サブグループにおいて6ヶ月FP(フルチカゾン・プロピオン酸)吸入治療によりQOL有意に改善

2)アウトカム改善は、好酸球増加(好酸球 3%以上 or 150 細胞数以上/μL)でFP投与されてない症例でも、好酸球増加してない(好酸球 3%未満 or 150 細胞数未満/μL)もしくはFP投与されてない症例でも、観察されなかった

3) 好酸球数 3%以上 or 150 細胞数以上/μLで、FP治療された患者のQoL統計学的有意改善は、非喘息・非COPDのいわばpureな気管支拡張症でも確認された

4) 比率差において好酸球数が3%以上または150個/uL以上でFPを投与した患者では、統計学的には有意ではないが、FPを投与しなかった患者と比較して増悪率の低下という点で差が観られた。


Blood eosinophils predict inhaled fluticasone response in bronchiectasis

Stefano Aliberti,  et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2000453; 

DOI: 10.1183/13993003.00453-2020

https://erj.ersjournals.com/content/56/2/2000453


血中好酸球数が高い気管支拡張症患者には、臨床的に意義のある QoL の改善という点で ICS の効果があるのではないかと仮説を立て、気管支拡張症患者における ICS の QoL への影響を評価することを目的とした無作為化二重盲検対照試験の無計画な事後分析を実施


臨床的にも放射線学的にも有意な気管支拡張症の成人がスペインの単一施設に登録

嚢胞性線維症を有する患者、喘息やABPAを併発している患者は除外した。安定した臨床状態の患者(増悪から4週間後)を対象に,250μg×2回/日または500μg×2回/日の吸入型フルチカゾンプロピオン酸塩(FP)を6ヵ月間投与する群と,無投与群に無作為に割り付け

主要評価項目は,6ヵ月間の治療後のSt. George's Respiratory Questionnaire(SGRQ)スコアの臨床的に有意な変化(4点以上)

ベースライン時の血中好酸球の割合(3%未満:低血中好酸球-低Eos群vs.≧3%:高血中好酸球)を基準に4群を検討

気管支拡張症研究における好酸球のカットオフ値の科学的根拠が乏しいことから、コホートでは好酸球数の3%を任意のパーセンテージの中央値とした

好酸球数の絶対値のカットオフ値150 cells/uLを用いて同様の解析を行った(<150 cells/uL:低Eos群 vs.≧150 cells/uL:高Eos群)

COPDと診断された患者を除外して感度解析を行ったところ、当初登録された86名のうち、High Eos群42名(48.8%)、Low Eos群44名(51.2%)であった。High Eos群では13例(31.0%)が治療を受けなかったが、29例(69.1%)がFPを投与された。

低Eos群では16人(36.4%)が治療を受けていないのに対し、FPは28人(63.6%)が治療を受けていた。ベースライン時の4群間では,年齢,性別,FP投与,SGRQ値に統計学的に有意な差は認められなかった


試験集団全体のうち、高Eos群では、FP投与6ヶ月後のSGRQの統計学的に有意な低下(4ポイント以上)が認められた[15(51.7%)VS. 高Eos群では,SGRQ総変化量の中央値(IQR)は,FP投与群で-4.1(-9.7;0.4),非投与群で-1.6(0.7;3.1)であった(p値:0.002)

高Eos群では、フォローアップ3ヵ月後の時点でmMRC尺度が3-4の人の割合がFP非投与群で有意に高く(23.1% vs. 0.0%;p値:0.03)、増悪率はFP非投与群の方が高いことが示された。

6ヵ月後の平均FEV1はHighE群では統計学的に有意な差は認められなかった。

LowE群では,FP投与群とプラセボ群を比較しても,QoLの統計学的に有意な改善は認められなかった[10例(37.0%)vs. 1例(6.7%),p値=0.06]。

LowE群における増悪率、6ヵ月後の平均FEV1、MRC3~4の割合には統計学的に有意な差は認められなかった。

また,COPDを併発している患者を除外して感度解析を行った結果,上記所見を確認した(High Eos群でSGRQ≧4点の変化。高エオス群におけるSGRQ≧4点の変化率:FP投与群47.4% vs.プラセボ投与群0.0%)を確認した。対プラセボ投与群では0.0%、p値0.03)。)

COPD患者を除外したHigh Eos群では,SGRQの総変化量中央値は,FP投与群vs.非投与群で-3.7(-8.5; +5.0)vs.1(+0.4; +2.7)であった(p値=0.02).

好酸球絶対数の150cells/uLカットオフを用いて,高Eos群(≧150cells/uL,n=63名)では,FP投与6ヶ月後のSGRQの統計学的に有意な低下(≧4点)が認められた[21名(47.7%)vs. 0名(0.0%),p値=0.0001]。

 高Eos群では、SGRQ総変化の中央値(IQR)は、FP投与群では-3.1(-8.9;2.8)、FP非投与群では-1.6(0.4;4.2)であった(p値=0.003)。

低Eos群(<150 cells/uL; n=23人)では,SGRQの低下(≧4点)またはSGRQの総変化量の中央値(IQR)の有意差は,対Eos群とFP非投与群との間には認められなかった.

COPD併存の患者除外ベースの感度分析では、上記所見(High Eos群:sGRQ 4点以上の変化: FP群 47.4% vs プラシーボ 0.0% p-値 0.03)

COPD患者除外後、SGRQ中央値total changeは FP治療群 vs 無治療群  -3.7(-8.5; +5.0) vs +1(+0.4; +2.7) (p-value=0.02)

好酸球絶対数の150cells/uLカットオフを用いて,高Eos群(≧150cells/uL,n=63名)では,FP投与6ヶ月後のSGRQの統計学的に有意な低下(≧4点)が認められた[21名(47.7%)vs. 0名(0.0%),p値=0.0001]。

 高Eos群では、SGRQ総変化の中央値(IQR)は、FP投与群では-3.1(-8.9;2.8)、FP非投与群では-1.6(0.4;4.2)であった(p値=0.003)。

低Eos群(<150 cells/uL; n=23人)では,SGRQの低下(≧4点)またはSGRQの総変化量の中央値(IQR)の有意差は,対Eos群とFP非投与群との間には認められなかった.

また,COPDを併発している患者を除外して感度解析を行った結果,高Eos群(≧150 cells/uL)のSGRQ≧4点の変化率は,FP投与群では43.3%,プラセボ投与群では0.0%であった。プラセボ投与群では0.0%、(p値=0.002)

 COPD患者を除外した高Eos群(150cells/uL以上)では,SGRQ総変化量中央値は-1.1(-8.5;+3.5)vs.プラセボ群では+1(+0.1;+3.5) FP投与群vs.非投与群では+1(+0.1; +4.2)(p値=0.03)。




2020年8月20日木曜日

SARS-CoV-2:授乳からのリスクは少ない?

母乳"サンプルからも replication-competent virus は検出されなかった"


母乳やmilk bankを通した授乳へ安心感をあたえる知見

だが、データサンプルが限定的で、selection biasの可能性、検査方法・サンプル採取法など検討が必要

Evaluation for SARS-CoV-2 in Breast Milk From 18 Infected Women

Christina Chambers,  et al.

JAMA. Published online August 19, 2020. 

doi:10.1001/jama.2020.15580




2020年3月27日から5月6日の間に、SARS-CoV-2感染が確認された18人の女性(77.7%の白人非ヒスパニック、平均年齢34.4歳[SD、5.2歳])を登録した。その子の年齢は新生児から19ヵ月までであった。

女性は1~12検体を提供し、合計64検体をSARS-CoV-2 RT-PCR検査の陽性結果の前後のさまざまな時点で採取した。1 名を除くすべての女性に症状のある疾患があった(図)。1 名の母乳サンプルから検出可能な SARS-CoV-2 RNA が検出された。陽性サンプルは症状発症日に採取されたが、症状発症の2日前に採取された1サンプルと、12日後と41日後に採取された2サンプルは、ウイルス性RNAの検査で陰性であった。母乳で育てられた乳児は検査されなかった。ウイルスRNAが陽性であったサンプルを含め、どのサンプルからも replication-competent virus は検出されなかった







SARS-CoV-2感染防御はメモリーT細胞が大きな役割を果たす

液性免疫であるSARS-CoV-2-特異的抗体検出率は限られているが、T細胞反応が殆どに観察されメモリーT細胞反応が大きな役割を果たすかもしれない


記憶B細胞の反応は短命になる傾向があることも示されています。SARS-CoV-1への感染(Channappanavarら、2014年;Tangら、2011年)。

対照的に、記憶T細胞応答は、何年も持続の可能性がある(Le Bertら、2020)。SARS-CoV-2特異的T細胞がヒトにおいて同定されている(Grifoniら、2020年;Ni et al.) 


スウェーデンのアウトカム明確となっているコホートを試料とした検討


Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild

COVID-19

Cell (2020). Takuya Sekine et al, 

DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.01

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31008-4

https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2931008-4

SARS-CoV-2特異的メモリーT細胞は、COVID-19に対する長期的な免疫防御に重要であると考えられる。未曝露者、曝露家族、および急性期または回復期のCOVID-19患者におけるSARS-CoV-2特異的T細胞応答の機能的および表現型を系統的にマッピング

急性期のSARS-CoV-2特異的T細胞は高度に活性化された細胞障害性表現型を示し、それは様々な重症度の臨床マーカーと相関していたが、回復期のSARS-CoV-2特異的T細胞は多機能であり、stem-like memory phenotypeを示した。

重要なことに、SARS-CoV-2特異的T細胞は、抗体血清陰性の家族や、無症候性で軽度のCOVID-19の既往歴を持つ回復期の患者で検出可能であった。

このデータセットでは、SARS-CoV-2が頑健で広範かつ高度に機能的なメモリーT細胞応答を誘発することを示しており、自然暴露や感染が重度のCOVID-19の再発を防ぐ可能性を示唆している。


<hr>

ワクチンの効果は一般的には特異的免疫グロブリン抗体で測定されることが多いが、新型コロナがパラダイムシフトとなるのだろうか?

HPVワクチンをめぐる日本の"失われた8年"と、私たちが検証すべきこと

「子宮頸がんワクチン」という呼び方に、以前から違和感があります。 HPVワクチンが子宮頸がん予防に重要であることは間違いありません。日本では女子への定期接種として導入され、子宮頸がん予防を中心に説明されてきたため、この名称が広まった経緯も理解できます。 しかし、このワクチンが...