BA.4/5-株を含めた、COVID-19:BA.1-株感染者血清抗体とワクチン後血清抗体の中和能比較

BA.1-sublineage自然感染患者中和抗体とワクチン接種の中和抗体の、その後発生したsublineageへの中和抗体能の比較

今後、 BA.4/5-sublineageへの変遷が予想される。完璧とは言えないが、ブースターワクチン接種を促進し、他のsublieage対応ワクチンの早期適用が望まれる。

Neutralization of Omicron sublineages and Deltacron SARS-CoV-2 by 3 doses of BNT162b2 vaccine or BA.1 infection

Chaitanya Kurhade, et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2022.06.05.494889

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.06.05.494889v2

https://www.news-medical.net/news/20220610/Efficacy-of-BNT162b2-vaccine-against-SARS-CoV-2-Omicron-sublineages-and-Deltacron.aspx

本研究では、SARS-CoV-2ウイルスBA.1-, BA.2-, BA.2.12.1-, BA.3, BA.4/5-, XD-SのmNeonGreen（mNG）タグ付きSタンパク質を作製した。研究チームは、Vero E6細胞に、野生型（wt）USA-WA1/2020 mNGウイルスと同様に、これらのウイルスの106プラーク形成ユニット/ミリリットル（PFU/ml） を感染させた。

研究チームは、組換えSARS-CoV-2ウイルスを用いて、2つのヒト血清パネルの50%蛍光焦点還元中和力価（FFRNT50）を測定した。最初の血清サンプルは、22人がBNT162b2ワクチンの3回目（PD3）を受けてから1カ月後に採取した。2つ目の血清は、ワクチンを接種していないがオミクロンBA.1亜型に感染した20人の血清から採取したもので、オミクロンBA.1亜型に感染した遺伝子型を確認した。研究者らは、感染したウイルスの遺伝子型をサンガー（Sanger）法を用いて確認した。

BNT162b2 PD3免疫血清のwt WA1に対する幾何平均力価（GMT）は1335と最も高く，BA.1-，BA.2-，BA.2.12.1-，BA.3-，BA.4/5-，XD-S亜種に対するGMTはそれぞれ393, 298, 315, 216, 103, 301となった．PD3血清は，すべてのSARS-CoV-2亜種で一貫して20以下の中和力価を有していた．

オミクロン亜流のS型，BA.1，BA.2，BA.2.12.1，XDは，同じ傾向でBNT162b2の3回投与により誘発されるnAbsを回避した．BA.2.12.1 > BA.2 > BA.1の順で有病率が上昇するのは、SARS-CoV-2の感染性の違いや他の免疫回避のメカニズムによって説明される。また，BNT162b2 PD3血清は，BA.4/5亜型の中和効率が非常に低かった．これらの結果は、BA.3亜型の体力が低下し、BA.4亜型とBA.5亜型がそれに取って代わり、SARS-CoV-2感染の新しい波となる可能性を示唆するものであった。

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BNT162b2ワクチン3回目接種後1カ月に採取した血清による中和（A）と、Omicron BA.1 SARS-CoV-2に感染しワクチン未接種の人から採取した血清による中和（B）。USA-WA1/2020、OmicronサブラインBA.1-, BA.2-, BA.2.12.1-, BA.3-, BA.4/5-, Deltacron XD-spike mNG SARS-CoV-2s に対する中和力価の散布図。

BNT162b2ワクチン接種血清（n=22）およびBA.1感染回復者血清（n=20）の両者を、バリアントスパイクmNG SARS-CoV-2sに対するFFRNT50として検査。バリアントスパイクmNG SARS-CoV-2sは、完全なバリアントスパイク遺伝子をmNG USA-WA1/2020に組み込んで製造されたものである。各データポイントは、示されたウイルスに対する血清標本で得られた幾何平均FFRNT50（GMT）を表す。表S1およびS2に、それぞれ（A）および（B）の血清情報およびFFRNT50をまとめた。個々のバリアントスパイクmNG SARS-CoV-2に対する中和力価は、それぞれ二重アッセイによる2または3の独立した実験において決定した；GMTを提示する。棒の高さおよび上の数値はGMTを示す。ひげは95%信頼区間を示す。点線はFFRNT50の検出限界を示す。統計解析はWilcoxon matched-pairs signed-rank testを用いて行った。(A)のBNT162b2ワクチン接種血清では、USA-WA1/2020と任意のバリアントスパイクSARS-CoV-2のGMT差のP値はすべて<0.0001である。(B)のBA.1発現血清では、BA.1-とXDスパイクウイルス間のGMT差のP値は0.0021、BA.1-と他の変異型スパイクウイルス（USA-WA1/2020を含む）間のGMT差のP値はすべて<0.0001であった。(A)と(B)の両血清パネルについて、個々の血清のFFRNT50値を線でつないで示した。

BA.1感染者血清の中和活性のGMTは、wt WA1に対して15と最も低かったが、BA.1感染者血清の中和活性のGMTは、wt WA1に対して15と最も低かった。しかし，BA.1-, BA.2-, BA.2.12.1-, BA.3-, BA.4/5-, XD-S変異体に対するGMTはそれぞれ430, 110, 109, 102, 25, 284であり，BA.1変異体に対するGMTが最も低かった．しかし，BA.1感染者の血清は，すべてのオミクロン亜型とデルタクロンXDを同様の効率で中和できず，特にBA.4/5は中和できなかった．BA.4/5のS変異F486Vは、これらの亜型が事前の感染によるnAbsをさらに回避するのに役立った可能性がある。

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亜鉛がgame changer?: 加齢と特発性特発性特発性肺線維症:亜鉛トランスポーター/SiRT1系によるACE2再生・分化機能制御機能の破綻によるもの？

The role of different SIRT1-mediated signaling pathways in toxic injury

https://cmbl.biomedcentral.com/articles/10.1186/s11658-019-0158-9

 

SIRT1関連のpathway色々あるが、亜鉛関連(ZIP8)とIPF・加齢関連の話

予防治療と関連するかわからないが・・・

ニルマトレルビル/リトナビル（パキロビッド®パック） のリバウンド現象

From Positive to Negative to Positive Again—The Mystery of Why COVID-19 Rebounds in Some Patients Who Take Paxlovid

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2793357

コロンビア大学アーロン・ダイアモンド・エイズ研究所のホー所長は、皮肉なものである。彼は、学会前の少人数での夕食会で感染した可能性が高いと考えている。レストランで食事をしたのだが、店員はマスクをしていなかったという。帰宅して間もなく、Hoは咳をし始めた。喉が痛く、頭が痛く、鼻水が出て、池を往復した後の健康な人よりもさらに疲労感があった。彼はすぐにこれは風邪ではないと思い、迅速抗原検査とポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査で、確かにCOVID-19であることが確認された。症状が現れてから約12時間後、ホーはファイザー社の抗ウイルス剤ニルマトルビル／リトナビル（通称パックスロビド）を初めて服用した。4日目には症状が治まり、COVID-19の検査も陰性となった。5日目に再び陰性となった後，彼は家族からの隔離を終了したが，毎日検査を続けた。6回連続で迅速抗原検査が陰性となり、PCR検査も陰性となった後、Hoは体調不良を感じて目を覚ました。「すぐに検査したら、また陽性でびっくりした」とHoは振り返る。"最初のショックは、「うわー、これは陽性だ。こんなの見たことない』でした"。PCR検査で迅速抗原検査の陽性が確認され、Hoにとっては「刑務所に戻る」ことになった。"陽性であれば、他の人に感染していると考えなければならない "と彼は説明した。

ここ数週間、医学文献やソーシャルメディア上で同様の事例が報告されており、米国疾病対策センター（CDC）のHealth Alert Networkは5月24日に健康勧告を発表。勧告によると、ニルマトルビル/リトナビルを服用した人のCOVID-19リバウンドは軽度で短時間であり、抗COVID-19治療を追加しなくても平均3日で消失するようだ。　　誰も薬の使用を止めろとは言っていない。CDCの健康勧告では、太字で、2021年12月に米国食品医薬品局（FDA）から付与された緊急使用許可（EUA）のもと、本剤の使用対象者である重症化への進行リスクが高い人々の間で、軽度から中等度のCOVID-19の早期治療にニルマトルビル／リトナビルを引き続き推奨すると述べている。 

しかし、予想外のリバウンド現象は、この抗ウイルス剤の最適な使用方法について疑問を投げかけている。ノースカロライナ大学グローバルヘルス・感染症研究所（チャペルヒル）の所長で、国立衛生研究所のCOVID-19予防ネットワークのリーダーであるMyron Cohen医学博士は、インタビューの中で「答えよりも疑問が多い」と指摘しています。

選択 

パックスロビドの3錠は、ニルマトルビル2錠とリトナビル1錠で構成されており、単独ではSARS-CoV-2に対して活性を持ちません。ニルマトルビルはSARS-CoV-2の複製を阻害するプロテアーゼ阻害剤で、リトナビルはニルマトルビルの肝臓での代謝を遅らせることにより、ニルマトルビルを増強するものです。リトナビルは、HIVのプロテアーゼ阻害剤を増強するために使用されていますが、他の様々な薬剤の代謝を遅らせ、血中濃度を過剰に上昇させることがあります。しかし、多くの場合、薬物間相互作用は、併用薬の一時的な差し控え、投与量の調整、代替薬の使用、潜在的な副作用の監視強化によって管理することができると、国立衛生研究所のCOVID-19治療ガイドラインは述べており、このアドバイスは、5月6日に発表された米国感染症学会のガイドラインでも繰り返されています。

 

リバンドが一般的なのかを含め、感染性ある状態なのかどうかも現時点では不明。ファイザー社は稀な現象というが著者らはこの説明に納得してないようである。

アメリカ胸部疾患学会 JAMA誌から見た報告

American Thoracic Society 2022 Conference Highlights

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2793358

 COVI-PRONE [Awake Prone Position in Hypoxemic Patients with Coronavirus Disease 19] trial

COVID-19による低酸素性呼吸不全の患者が覚醒した状態で伏臥位をとることによって、気管内挿管の機会が減少するかどうかについて、無作為臨床試験で問うことであった。この試験の400人の患者のうち、覚醒下伏臥位を受けた患者の34％が挿管されたのに対し、標準治療を受けた場合は40％が挿管された。ハザード比は0.81であり、awake-prone-positionを受けた患者では30日後に挿管が約20％減少したことを示唆しているが、これは統計学的に有意な差ではなかった。この国際共同試験の著者らは、主要評価項目の効果量が不正確であり、試験対象患者にも異質性があったため、統計的有意差が得られなかったからといって、必ずしも臨床的に重要でない可能性を意味するものではないとしている。

Clinical Characteristics and Outcomes of Patients With COVID-19–Associated Acute Respiratory Distress Syndrome Who Underwent Lung Transplant

これはシカゴのノースウェスタン大学医療センターで行われたシングルサイト試験で、COVID-19 ARDSの状況下で両肺移植を受けた米国初の患者を対象としたものです。典型的な肺移植患者は、臓器が利用できるまで自宅で酸素吸入をしながら待っているのに対し、COVID-19 ARDS患者はICUに入院しており、そのほとんどが数ヶ月間ECMO［体外式膜酸素吸入］を使用している状態です。この研究では、102件の連続した肺移植（すべて両側性）を対象とし、COVID-19関連ARDS患者30人の生存率が100％であるのに対し、非COVID ARDS肺移植患者での生存率は83％であることが分かりました。また、COVID-19関連ARDS患者では移植手術そのものに約2倍の時間がかかり、輸血の回数も多く、術後合併症もやや多かったが、数週間でCOVID ARDS以外の肺移植患者と同等になり、その後も極めて良好な経過をたどった。

 

Stress-Related Disorders of Family Members of Patients Admitted to the Intensive Care Unit With COVID-19　https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2791664

この研究は、集中治療の提供に家族を参加させることが、患者だけでなく家族のストレス軽減にも重要であるという既存の理解から生まれました。COVID-19のパンデミックの初期には、家族がICUに入ることは許されず、面会も非常に制限されました。そして問題は、このことがこれらの家族の心的外傷後ストレス障害症状にどのように影響したかということです。この研究では、ICU患者の子供や配偶者、パートナーを中心とした330人の家族を対象とし、COVID-19で家族がICUに入室してから3ヵ月後にPTSDの症状がかなり出ていることがわかりました。ヒスパニック系民族、女性、低学歴は、これらの家族のPTSD症状のレベルの高さと関連していた。

JAMA:この研究で興味深いのは、参加者の9割がパンデミックの最初の3カ月間（2020年2月から4月）にICUに入院した家族を抱えていたことです。その間、有効な治療法やワクチンは存在せず、学校や職場の閉鎖、検疫、面会制限などが行われていました。パンデミックのこの時期にこの研究を繰り返し、家族のPTSDレベルが今と同様かどうかを確認することは興味深いことです。

→病院側事情だけで面会を完全禁止している日本の状況は是認できるのだろうか？　そろそろ検討が必要なのでは？

updated US Preventive Services Task Force (USPSTF) recommendation statement about screening for chronic obstructive pulmonary disease (COPD)　https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2791924

HALAYKO：今回の6年後の勧告では、COPDの症状を呈していない患者さんのスクリーニングは推奨されないことが再確認されました。つまり、無症状の患者にCOPDのスクリーニングを行うよりも、禁煙プロトコルを導入したり、患者を指導したりすることに時間を費やしたほうが、健康に対してより大きな効果をもたらす可能性があるということです。今後の研究の課題としては、COPDの症状がほとんどない患者さんの早期治療に意味があるのか、気管支拡張薬や吸入コルチコステロイドによる早期介入はこれらの患者さんに悪影響を及ぼす可能性はないのか、などのギャップが挙げられます。

→ 日本の人間ドックというゴミ・システムを皮肉ろう！

あと、基調講演３つの紹介

 Rana L. Awdis, “Restoration in the Aftermath,” and addressed how we restore ourselves in the aftermath of what we have been through with this COVID-19 pandemic. 

ポストコロナのお話

 Michael Fiore, タバコ製品2030年全排除へ

“Cutting Through the Smoke: Confronting the Climate Crisis Through Patient Care and Policy"

    ライス博士は、肺の健康を決定する要因として、室内外の大気汚染物質の重要性を生涯の視点から語り、気候変動と大気の質は決してなくならない問題であることを強調しました。喘息の患者さんには、スマホのアプリやテレビの情報から空気の質をモニタリングして病気の引き金を避けること、空気の質から日常の行動を判断することの必要性を日常的に話していることを紹介しました。気候の危機に対処するためにできることはある、こうしたニーズに応える政策転換は必ずやってくるといった前向きな声が聞かれたように思います。

“The Exposomes Concept: Understanding Impact on Lung Health and Disease”

直接資料ないけど　→ 2005年定義" all environmental exposures from conception onwards, as a new strategy to evidence environmental disease risk factor"とのこと。暴露因子相互作用を含む、-omicsへの影響などの概念だと思う 

今こそ、共有室内空気の質改善に関する数十年に一度のチャンス

要約すると

空気中の感染性粒子を減少するためには、マスク着用と身体的距離をとることが基本

室内空気環境の改善ということで、換気、HEPAフィルターなどを用いた濾過、空調・換気システムの抜本的見直し（ 高品質minimum efficiency reporting value (MERV) ratings を用いたHVACシステムなど）、CO2濃度のよる換気チェック、気流計測、aerosolセンサーなどの使用など論述されている

コロナウィルスだけでなく、空気の質を改善することは、他の呼吸器系ウイルスや細菌による感染、抗原によって引き起こされる反応性気道疾患（例えば喘息）、有害呼吸粒子（例えば山火事、スモッグ）の吸入による肺および心臓血管の損傷、揮発性有機化合物の吸入による毒性も軽減できる可能性がある。公共および民間の室内空気の質を持続的に改善し、COVID-19 のリスクを低減し、学校、職場、消費者の健康と安全を向上させる数十年に一度の機会が今存在しているのである。

Reducing SARS-CoV-2 in Shared Indoor Air

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2793289#jvp220056r3

SARS-CoV-2は気道において複製され、感染性呼吸器系粒子の呼出により広がる。非感染者が感染者と閉鎖空間で滞在することで伝播の機会が増加する。感染は感染者からの呼出粒子の粘膜への沈着や、呼気呼吸器系粒子の吸入といったshort-rangeの伝播だけで生じるわけではない。空気中に長時間（感染者がいなくなった後も）浮遊する感染性呼吸器粒子の吸入による長距離（数メートル以上）感染でも生じる。

COVID-19の予防には、単一のアプローチでは100％効果がないため、予防策は、ワクチン接種や感染性粒子の吸入を減らす非薬物的介入を含め、何重にも行うことが最も効果的である。ウイルスを含む粒子に遭遇し吸入する可能性を減らすことができる"Community masking" と "Physical distancing"の取り方は、かなり注目されている。しかし、室内空気中のウイルス含有粒子の数を直接的に減らし、それによって共有空気からこれらの粒子を吸入するリスクを減らすことができる既存の室内空気に関する推奨事項については、あまり一般に認識されていない。

室内空気中のSARS-CoV-2粒子の濃度を下げる方法には、換気、ろ過、殺菌がある。様々な状況下での特定の介入や組み合わせの利点については、まだ多くのことが分かっていない。しかし、観察研究とモデリングは、これらの戦略を単独で、あるいは他のアプローチと組み合わせて使用することで、かなりの効果が得られることを示唆している。

例えば、ジョージア州の小学校169校を対象とした2020年の研究では、COVID-19の発生率は、換気を改善した87校では、改善しなかった37校に比べて39％低かった（希釈だけで換気を改善した39校では35％低く［発生率、在籍生徒500人当たり2.94対4.19］、希釈だけで換気を改善した39校では35％低かった［発生率、在籍生徒500人当たり4.19］）。(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34043610/)

シミュレーションモデルでは、2台の高効率微粒子空気（HEPA）クリーナーによるろ過単独、またはマスク着用との組み合わせにより、感染性粒子への曝露をそれぞれ推定65%または90%削減できる可能性がある(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8312755/)。

今日まで、空気中の濃度を下げることでSARS-CoV-2の感染を防ぐための介入は限定的であり、その実施にもばらつきがある。

『Morbidity and Mortality Weekly Report』誌の報告書では、これらの対策の展開において、学校が報告するかなりの不均質性と不公平性が強調されている。

2022年の全国代表サンプル420校に基づくこの報告では、低コストの対策（窓やドアの開放）は広く用いられていますが、暖房・換気・空調（HVAC）システムの改良など高コストで資源集約型の戦略はあまり用いられていない。農村部や中程度の貧困層（無料または減額給食の対象となる生徒が26%～75%）の学校は、いくつかの対策を実施する可能性が最も低かった。 家庭から企業、空港などの大きな公共空間まで、他の室内環境でも同様の不均衡が存在すると思われる。

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加齢によりCOVID神経免疫症状悪化

COVID-19の中枢神経への影響は奥深いのかもしれない。long COVIDに関しても・・・

がん標的近赤外線トレーサー・needleベースの共焦点レーザーendomicroscopy (nCLE) systemによる肺がん針生検

消化管など各臓器での生検に応用されているようだが、肺がん、GGOへの適用拡大、米国FDAでの認可されたようだ

Targeted detection of cancer at the cellular level during biopsy by near-infrared confocal laser endomicroscopy

Gregory T. Kennedy, et al.

Nature Communications volume 13, Article number: 2711 (2022)

NIR-nCLEはヒトの切除標本において腫瘍と正常組織を正確に識別する

NIR-nCLEがヒト腫瘍における腫瘍と正常肺を識別できるかどうかを調べるため、現在進行中の第1相臨床試験の一環としてパフォラシアニン誘導肺がん切除術を受けた患者5人の切除標本において、腫瘍と正常肺組織のNIR-nCLEガイド生検を行った（図5、補足図5）。本試験に参加した患者は、女性（n＝4、80％）、中年（平均年齢：67.4歳）、元喫煙者（平均喫煙年数15.5年）の傾向があった。この研究で撮像された結節はすべてground glass opacity（GGO）であった。GGOはSPNのサブセットであり、多くの場合、早期の腺癌スペクトラム病変である。GGOは軟部組織構造を持ち、既存の気管支鏡技術では位置確認や診断が特に困難である22。病変の平均サイズは1.9cmであった。最終病理組織学的解析では、切除された病変のほとんどが浸潤性腺がん（n = 3、60%）で、低浸潤性腺がん1つとadenocarcinoma in situ 1つであった。腫瘍生検のNIR-nCLEによる平均MFIは22.1arb.単位、正常肺の平均MFIは8.56arb.単位（p < 0.0001）. 肺腫瘍の平均TBRは2.7（範囲：2.0-4.2）であった。Receiver Operating Characteristic（ROC）解析では、MFIについて高い曲線下面積（AUC）が得られた（AUC＝0.996、図5e）。

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