long COVID：持続的身体症状 12.7%が関連

解説記事：Researchers Propose List of Core Symptoms to Better Define Long COVID | MedPage Today 

研究者らは、オランダの観察的コホート研究に基づいて、long COVID中核症状のリストを提案

1,700人以上のCOVID患者のうち、少なくとも1つの中核症状（胸痛、呼吸困難、筋肉痛、加齢臭や無感覚、四肢のしびれや重さ、喉のしこり、暑さと寒さを交互に感じる、めまい、頭痛、吐き気、全身疲労など）が診断後90〜150日目に悪化したのは21.4％で、 COVIDを発症していない対照群の8.7％（4,130人中361人）

このことは、これらの患者の12.7％が感染の結果として持続的な身体症状を経験したことを示唆している、と彼らはThe Lancet誌に記している。注目すべきは、特定の症状について、研究者は男女間の違いを指摘し、女性は男性よりもCOVID-19後の症状の重症度上昇の持続時間が長いことを示した。

また、「COVID-19は脳機能や精神的健康にも影響を及ぼす可能性があることが研究により示されています。したがって、今後の研究では、メンタルヘルス症状（うつ病や不安症状など）や、本研究では評価されなかった追加の感染後症状（ブレインフォグ、不眠、労作後倦怠感など）を見逃してはならない」とRosmalen氏とチームは結論付けている。

"さらに、今後の交差研究は、民族性、性別、年齢、社会経済的地位、その他の社会的アイデンティティ、基礎となる慢性疾患の存在が、COVID-19を取り巻く症状動態やCOVID-19後の状態のリスクとどのように関連しているかを評価する必要がある"とも述べている

Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study

Aranka V Ballering, et al.

The Lancet . , VOLUME 400, ISSUE 10350, P452-461, AUGUST 06, 2022

Published:August 06, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01214-4

背景

COVID-19急性期から回復した後、患者はしばしば様々な症状を訴える。COVID-19後の症状に関するこれまでの研究では、COVID-19以前およびSARS-CoV-2感染のない集団におけるこれらの一般的な症状の有病率および重症度について補正されていない。我々は、SARS-CoV-2感染前に存在した症状を補正し、感染のない集団における症状の動態をコントロールしながら、COVID-19に関連する長期症状の性質、有病率、および重症度を分析することを目的とした。

研究方法

本研究は、オランダ北部に住む人々の健康と健康関連行動を調査する、学際的、前向き、人口ベースの観察的コホート研究であるLifelinesで収集されたデータに基づいている。18歳以上のLifelines参加者全員にCOVID-19デジタル質問票の案内を送付した。COVID-19診断（SARS-CoV-2α［B.1.1.7］変異型または過去の変異型による）を取り巻く23の身体症状の縦断的動態を、2020年3月31日から2021年8月2日の間に24回の繰り返し測定で評価した。COVID-19（SARS-CoV-2検査陽性または医師によるCOVID-19の診断）の参加者は、COVID-19陰性の対照者と年齢、性別、時間をマッチングさせた。COVID-19を発症した参加者のCOVID-19発症前後の症状の重症度を記録し、マッチさせた対照者と比較した。

調査結果

76 422人の参加者（平均年齢53-7歳［SD 12-9］，女性46 329人［60-8％］）が合計883 973枚の質問票を記入した。このうち4231人（5-5％）がCOVID-19を有し、8462人の対照者とマッチングされた。 

COVID-19後90-150日目のCOVID-19陽性の症状持続被験者をCOVID-19前とマッチ化対照を、呼吸困難、呼吸時胸痛、筋肉痛、味覚消失、嗅覚消失、tingling extremities(四肢知覚障害）、咽頭部違和感、交互的温冷症状、腕・下肢自重感、一般的倦怠感を比較

OVID-19陽性者1782人のうち381人（21-4％）に対してCOVID-19陰性対照者4130人のうち361人（8-7％）では、COVID-19診断後90-150日または一致した時点でこれらの中核症状の少なくとも1つが少なくとも中程度の重症度に大幅に増加しており、患者の12-7％において、これらの症状はCOVID-19によるものである可能性が示された。

 

解釈

本研究は、COVID-19以前に存在した個々の症状およびパンデミック時にSARS-CoV-2感染がなかった集団における症状の動態を補正しながら、COVID-19後の状態の性質および有病率を報告した最初の研究である。COVID-19後の症状を引き起こす潜在的なメカニズムを区別するためのさらなる研究が必要である。

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塩分過多気味の日本人に限り減塩指導無効というには無理がある SODIUM-HFトライアル

日本人の塩分摂取量から比べると治験前から非常に少ないのでは？

食塩量で、介入群　5.8g/日から4.2g/日、vs 対照群 5.3g/日から5.3g/日

これで、食塩摂取量の平均値は10.1g、男性10.9g、女性9.3g 令和1年 (2019)「国民健康・栄養調査」”という日本人において、減塩が心不全コントロール無効と言うには無理がある

Reduction of dietary sodium to less than 100 mmol in heart failure (SODIUM-HF): an international, open-label, randomised, controlled trial

Randomized Controlled Trial Lancet　. 2022 Apr 9;399(10333):1391-1400. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00369-5. Epub 2022 Apr 2.

Justin A Ezekowitz , et al. , SODIUM-HF Investigators

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00369-5/fulltext

ナトリウムの食事制限は、心不全患者の体液過負荷と有害な転帰を防ぐことが示唆されている。食事性ナトリウムの減少が将来の臨床的イベントの発生を減少させるかどうかを検証するために，心不全における100mmol以下の食事介入に関する研究（SODIUM-HF）を計画した。

研究方法

SODIUM-HFは、6カ国（オーストラリア、カナダ、チリ、コロンビア、メキシコ、ニュージーランド）の26施設で患者を登録した国際的なオープンラベルの無作為化対照試験である。対象は、18歳以上の慢性心不全（ニューヨーク心臓協会［NYHA］機能分類2-3）で、ガイドラインに基づいた最適な治療を受けている患者さんです。患者は，標準番号発生器を用いて，部位ごとに層別化した 2，4，6 ブロックの大きさで，地域のガイドラインに従った通常の治療と 100 mmol 未満の低ナトリウム食（すなわち，1500 mg/日）のいずれかに無作為に割り付けられた（1：1）．主要評価項目は，intention-to-treat（ITT）集団（すなわち，無作為に割り付けられたすべての患者）における，12 ヵ月以内の心血管関連の入院，心血管関連の救急部訪問，全死因死亡の複合とした．安全性は、ITT集団で評価しました。本試験はClinicalTrials.gov（NCT02012179）に登録されており、登録は終了しています。

調査結果

2014年3月24日から2020年12月9日の間に、806人の患者が低ナトリウム食（n=397）または通常ケア（n=409）に無作為に割り付けられた。年齢中央値は67歳（IQR 58-74）、268名（33％）が女性、538名（66％）が男性であった。ベースラインから12ヶ月の間に、ナトリウム摂取量の中央値は、低ナトリウム群で2286mg/日（IQR1653-3005）から1658mg/日（1301-2189）、通常ケア群で2119mg/日（1673-2804）から2073mg/日（1541-2900)に減少した。 

12か月までに主要転帰を構成するイベントが発生したのは，低ナトリウム食群397例中60例（15％），通常ケア群409例中70例（17％）だった（ハザード比［HR］0-89［95％CI 0-63-1-26］，p＝0-53）。 

全死亡は低ナトリウム食群で22例（6％）、通常ケア群で17例（4％）（HR 1-38［0-73-2-60］；p＝0-32 ）、心血管関連の入院は低ナトリウム食群で40例（10％）、通常ケア群で51例（12％）（HR 0-82［0-54-1-24］; p=0-36）、心血管関連の救急外来受診は低ナトリウム食群で17例（4％）、通常ケア群で15例（4％）に発生した（HR 1-21［0-60-2-41］、p=0-60）。 

いずれの群でも試験治療に関連する安全性イベントは報告されなかった。

解説

外来通院中の心不全患者において，ナトリウム摂取量を減らす食事介入は臨床イベントを減少させなかった。

資金調達

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武漢肺炎ウィルスとして推定根拠報告

起きたことの責任ではなく、不透明な発生時対応やその後の責任逃れが悪質

ウクライナ戦争ではロシアの責任追求が必要と同様、中共にこの武漢肺炎ウィルスの責任追及なされるべき

The Huanan Seafood Wholesale Market in Wuhan was the early epicenter of the COVID-19 pandemic

MICHAEL WOROBEY

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abp8715

2019年に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）がどのように出現したかを理解することは、次のパンデミックになる前に人獣共通感染症の発生を予防するために重要である。中国武漢のHuanan Seafood Wholesale Marketは、初期の報告で症例の発生源である可能性が高いとされたが、後にこの結論は議論の的になった。2019年12月からの最も早い既知のCOVID-19症例が、直接の関連が報告されていないものを含め、地理的にこの市場を中心としていたことを示す。2019年後半にこの市場で生きたSARS-CoV-2感受性哺乳類が販売され、市場内ではSARS-CoV-2陽性環境サンプルが生きた哺乳類を販売する業者と空間的に関連していたことを報告する。上流イベントを定義する十分な証拠はなく、正確な状況は不明瞭なままですが、分析では、SARS-CoV-2の出現が中国における生きた野生動物の取引を介して起こったことを示し、華南市場がCOVID-19パンデミックの震源地であることを示すものです。

上の要約がわかりにくい

解説記事：https://andersen-lab.com/sars-cov-2-origin-studies-out-in-science/

「3,000平方マイル以上をカバーする都市では、世界で最も初期のCOVID-19症例の1つを持つ人の家を含む可能性が最も高い地域は、いくつかの都市ブロックのエリアであり、その中にHuanan市場が叩かれていました」とWorobey氏は言います。

彼らは、その月に世界保健機関によって特定された174人のCOVID-19症例のうち155人の場所を特定することができました。彼らの統計分析によると、これらの症例は華南市場周辺に密集していたが、後の症例は1100万人の広大な巨大都市である武漢全体に広く分散していた。1つの印象的な発見は、最近市場を訪れたことのない初期のCOVID-19患者が、市場を訪れた患者よりも平均してかなり近くに居住し、初期の症例と市場との密接な関連性を示したことです。

研究者らはまた、アカギツネ、豚アナグマ、アライグマ犬など、SARS-CoV-2に感染することが知られている哺乳類が、COVID-19の最初の記録症例の数週間前に華南市場で生で販売されていたことも決定しました。科学者たちは市場の詳細な地図を作成し、2020年初頭に中国の研究者によって報告されたSARS-CoV-2陽性サンプルは、2019年後半に生きた動物または屠殺されたばかりの動物が販売された市場の西部と明確な関連性を示したことを示した。

「華南市場はウイルスの早期拡散が増幅された場所であるという幅広い合意がありましたが、私たちのデータが示しているのは、市場が初期の震源地でもあり、出現の場所である可能性が非常に高いということです」と、共著者でアンダーセン研究所のポスドク研究員であるジョシュア・レヴィ博士は述べています。

過敏性腸症候群の一部:ヒスタミンsuper-producer bacteriaの関与

 

マクマスター大学とクイーンズ大学の研究者らは、過敏性腸症候群（IBS）患者の一部に痛みの再燃を引き起こすヒスタミンの "super-producer" 腸内細菌を発見した。

Histamine production by the gut microbiota induces visceral hyperalgesia through histamine 4 receptor signaling in mice

SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE VOL. 14, NO. 655

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abj1895

腹痛における細菌性ヒスタミンの役割

腸内細菌は、慢性疼痛疾患の発症に関与していると考えられているが、その基礎的なメカニズムは依然として不明である。今回、De Palmaらは、神経免疫調節因子として知られるヒスタミンが腸内細菌によって産生され、過敏性腸症候群（IBS）モデルマウスの腹痛を誘発することを明らかにした。細菌性ヒスタミンは、ヒスタミン4受容体の活性化を通じて、肥満細胞を大腸に引き寄せることで作用する。著者らは、多くのIBS患者の腸内細菌叢に存在するKlebsiella aerogenesが、ヒスタミンの主な産生菌であることを突き止めた。これらの結果は、細菌性ヒスタミンが慢性腹痛の治療ターゲットとなる可能性を示唆している。

要旨

過敏性腸症候群（IBS）を含む慢性疼痛疾患は、腸内細菌叢の関与が指摘されているが、その具体的な病態生理は未だ不明である。IBS患者において発酵性糖質の摂取量を減少させると腹痛が改善し、これに伴って腸内細菌叢が変化し、尿中ヒスタミン濃度が低下することを明らかにした。ここでは、IBS患者の糞便微生物叢をコロニー形成した無菌マウスを用いて、内臓知覚過敏における腸内細菌と神経活性メディエーターであるヒスタミンの役割について検討した。  

尿中ヒスタミンが高値及び非低値IBS患者の糞便微生物叢をコロニー形成した無菌マウスは、内臓知覚過敏とマスト細胞の活性化を起こした。 

これらのマウスに発酵性糖質を減らした餌を与えたところ、内臓過敏症と大腸のマスト細胞集積の減少が見られた。尿中ヒスタミンが高値及び非低値IBS患者の糞便微生物叢は、in vitroで大量のヒスタミンを産生することが観察された。 

このヒスタミンの主要産生菌として，ヒスチジン脱炭酸酵素遺伝子変異体を保有するKlebsiella aerogenesを同定した。この細菌株は、IBS患者の3つの独立したコホートの糞便微生物叢において、健常者と比較して非常に豊富であった。 

ヒスタミン4受容体をin vivoで薬理学的に遮断すると、内臓知覚過敏が抑制され、ヒスタミン高産生IBS便微生物叢をコロニー形成した無菌マウスの結腸における肥満細胞の集積が減少した。これらの結果は、細菌性ヒスタミンを標的とした治療戦略が、慢性腹痛を伴うIBS患者のサブセットにおける内臓知覚過敏の治療に役立つ可能性を示唆している。

うつ病：セロトニン関連病態の説明根拠は乏しい・・・

うつ病は脳内物質特にセロトニン(5-hydroxytryptamine or 5-HT)の異常に基づく病態でありという考えは影響力があり抗うつ薬の正当化の根拠となっている。1990年代SSRIの出現によりさらに今考えは強固となった。一般市民までもうつ病は「化学物質の不均衡 ‘chemical imbalance’」と信じられ、医師たちも賛同するものが多く、メディアでも当然のごとく取り扱われている。一方で、抗うつ薬の効果はプラシーボ増強効果やemotionのrestrictやbluntに基づくものという考えもある。

うつ病のセロトニン理論が非常に大きな影響力を持っているにもかかわらず、関連する証拠を統合した包括的なレビューはまだない。大うつ病性障害のプロスペクティブバイオマーカーを検討した同様のレビュー のモデルに従って、関連する研究の主要分野の「包括的」レビューを実施

amph-vaccineによる経鼻ワクチンの可能性

 なんか知らんけど、まともな経鼻ワクチンできそうな・・・お話

Intranasal vaccination with lipid-conjugated immunogens promotes antigen transmucosal uptake to drive mucosal and systemic immunity. 

Hartwell, L. B., Melo, M. B., Xiao, P., et al. (2022) 

Science Translational Medicine 14(654). doi:10.1126/scitranslmed.abn1413.

https://www.news-medical.net/news/20220726/Nasal-spray-highly-effective-against-HIV-and-SARS-CoV-2-in-animal-models.aspx

臨床研究により、粘膜IgAが主に上部および下部呼吸器粘膜細胞に感染するSARS-CoV-2に対して大きな防御力を持つという強い証拠が得られている。 従来の非経口的な免疫では、十分な粘膜免疫を引き起こすことができない。一方、粘膜にワクチンを接種すると、粘膜関連リンパ組織（MALT）に免疫反応が起こり、様々なウイルスから個体を保護することができる。特に、粘膜TおよびBリンパ球のプライミングは、腸関連リンパ組織（GALT）や鼻関連リンパ組織（NALT）といったMALT誘導部位で行われる。 粘膜ワクチンに関する重要な課題の一つは、粘膜バリアーを越えてワクチン成分を送達することである。粘膜免疫部位におけるワクチンの取り込み制限は、粘膜繊毛クリアランスの上昇、粘膜表面での酸性条件やタンパク質分解酵素による分解による急速な抗原損失、さらに上皮単層がタイトジャンクションでワクチンを取り込むことができないなど多くの要因で生じる。 これまでの研究で、ペプチドやToll様受容体アゴニストアジュバントを両親媒性のアルブミン結合脂質に結合させることにより、ワクチン成分の薬物動態的挙動に重要な変化を与えることができることが示されている（amph-vaccine)。この戦略の重要な利点の一つは、高濃度の抗原がNALTに到達する可能性が高いということである。さらに、この方法では、両親媒性免疫原を膜に繋ぎ止めて、NALTや鼻の部位での抗原の利用可能性を高め、その後、局所的な免疫プライミングを可能にすることができる可能性がある。また、このワクチン接種法は、局所的に併用される粘膜アジュバントの作用部位から抗原の全身への拡散を効率的に回避することができる。これらのメカニズムを組み合わせることで、強固な粘膜および全身性免疫を獲得することができる可能性がある。本研究では、小動物および大動物モデルにおいて、鼻腔内ワクチン接種によって引き起こされる全身および粘膜免疫反応に対するタンパク質抗原の修飾の効果を評価した。タンパク質抗原は、両親媒性のポリエチレングリコール（PEG）-脂質のテールを用いて修飾された。マウスおよび非ヒト霊長類に、臨床応用可能なサブユニットタンパク質免疫原とサポニンなどのアジュバントを用いてワクチン接種を行った。初期の局所反応は、T細胞のプライミング、抗原の取り込み、胚中心（GC）の誘導を分析することによって決定された。その後の免疫応答は、血漿細胞、血清および粘膜抗体を用いて評価された。また、蛍光標識タンパク質を免疫原として、鼻腔内ワクチン接種による全身および粘膜の免疫反応に関連する基礎的な機序を評価した。

結果

アンファータンパク質免疫原は、未修飾の抗原や遊離タンパク質と比較して、鼻粘膜への持続性と取り込みの程度が高く、NALTにおける濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh）およびGC反応の上昇を促進させることがわかった。HIV Env gp120またはSARS-CoV-2受容体結合ドメイン（RBD）タンパク質の鼻腔内免疫により、中和抗体の産生が誘発された。アンフ蛋白質免疫原は、未修飾蛋白質と比較して、マウスの血清、遠位泌尿生殖器粘膜、上部および下部呼吸器粘膜に100倍から1000倍の抗原特異的IgGおよびIgA力価を誘導した。さらに、amph-RBDのワクチン接種により、マウスのSARS-CoV-2に対する中和抗体価を上昇させることができた。また、気管支肺胞洗浄液、血清、鼻腔洗浄液にも高い抗体価が認められた。amph-proteinを経鼻免疫したアカゲザルでも同様に、抗原特異的IgGおよびIgA応答が血清および鼻粘膜で、非修飾タンパク質と比較して約10倍高い濃度で観察された。このように、amph-proteinの鼻腔内免疫では、非ヒト霊長類において全身および鼻腔内の高濃度のIgGおよびIgA反応を惹起することが可能であることが示された。しかし、amph-protein免疫化マウスとは異なり、非ヒト霊長類モデルでは膣や直腸の遠位粘膜応答が見られなかった。これは、アジュバントを適切に利用することで防ぐことができる。amph-protein免疫原は、未修飾の抗原や遊離タンパク質と比較して、鼻粘膜への持続性と取り込みの程度が高く、NALTにおける濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh）およびGC反応の上昇を促進させることがわかった。HIV Env gp120またはSARS-CoV-2受容体結合ドメイン（RBD）タンパク質の鼻腔内免疫により、中和抗体の産生が誘発された。アンフ蛋白質免疫原は、未修飾蛋白質と比較して、マウスの血清、遠位泌尿生殖器粘膜、上部および下部呼吸器粘膜に100倍から1000倍の抗原特異的IgGおよびIgA力価を誘導した。さらに、amph-RBDのワクチン接種により、マウスのSARS-CoV-2に対する中和抗体価を上昇させることができた。また、気管支肺胞洗浄液、血清、鼻腔洗浄液にも高い抗体価が認められた。amph-proteinを経鼻免疫したアカゲザルでも同様に、抗原特異的IgGおよびIgA応答が血清および鼻粘膜で、非修飾タンパク質と比較して約10倍高い濃度で観察された。このように、amph-proteinの鼻腔内免疫では、非ヒト霊長類において全身および鼻腔内の高濃度のIgGおよびIgA反応を惹起することが可能であることが示された。しかし、amph-protein免疫化マウスとは異なり、非ヒト霊長類モデルでは膣や直腸の遠位粘膜応答が見られなかった。これは、アジュバントを適切に利用することで防ぐことができる。

結論

本研究の限界の一つは、動物モデルとヒトの間に存在する免疫学的差異である。しかし、本研究の結果は、HIVやSARS-CoV-2による感染症を含む多くの感染症に対する粘膜免疫反応を引き起こすために、アンプロパティン・ワクチンの経鼻投与が可能なアプローチであることを強く示唆している。

p16発現:特発性肺線維症の現行最良モニタリング?

特発性肺線維症の現行最優秀治療モニタリングはp16発現組織ということで良いのかな？

で、画像診断はやくだたないと・・・現実の臨床と一部合致しているのかもしれない

Digital quantification of p16-positive foci in fibrotic interstitial lung disease is associated with a phenotype of idiopathic pulmonary fibrosis with reduced survival

Jonathan Keow, et al.

Respiratory Research volume 23, Article number: 147 (2022) Cite this article 

https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-022-02067-w

背景

特発性肺線維症（IPF）は、p16やp21などのサイクリン依存性キナーゼ阻害因子の発現増加と、それに続く細胞周期停止、細胞老化、線維化促進遺伝子発現の誘導と関連している。p16の発現とIPFまたは他の線維性間質性肺疾患（ILDs）の診断、X線像パターン、老化病巣特異的遺伝子発現、抗線維化療法反応、lung transplant (LTx)-free survivalとの関連を探った。

研究方法

外科的肺生検により線維化性ILD86例を同定した。p16の免疫組織化学的検査は、線維化が最も進行している切片に対して行った。p16陽性巣（p16陽性上皮を覆うp16陽性線維芽細胞のゆるい集まり）は、デジタルスライドで同定し定量化した。症例はp16-low（100mm2あたり2.1個以下）またはp16-high（100mm2あたり2.1個以上）としてスコア化された。選択された症例について、老化巣、線維化領域、正常領域を含む24の領域が、デジタル空間プロファイリング（DSP）を用いたin situ RNA発現解析により特徴づけられた。

結果

p16陽性病巣の存在はIPFの診断に特異的であり、50％の症例があらゆるレベルのp16を発現し、26％がp16-highであった。X線像のパターンとp16発現の間に関連はなかった。しかし、p16陽性病巣内ではcyclin-dependent kinase inhibitor、コラーゲン、マトリックスリモデリング遺伝子の発現が増加し、p16高発現例ではlung transplant (LTx)-free survivalが短いことがわかった。一方、抗線維化療法は有意にprotectiveであった。DSPは、線維芽細胞病巣が、正常な外見や線維化領域とも明らかに異なる転写の特徴を示すことを示した。

結論

p16陽性線維芽細胞病巣の標準化された定量化の臨床応用の可能性を証明した。この方法は、老化関連およびマトリックスリモデリング遺伝子発現の病巣特異的アップレギュレーションと関連するIPF表現型を同定する。これらの患者は lung transplant (LTx)-free survivalが短くなる一方で、抗線維化療法に対する良好な反応が観察された。