先の台風停電以来、通信障害が戻らず、携帯回線のみで生活している

NTTのやる気のなさは半端ない

以下は、健康に良い食生活、日常生活パターンのヒントになるのかな？

ACR：ステロイド誘起性骨粗鬆症ガイドライン ・・・プラリア中心へ

雑な図だが・・・・結局、プラリア中心ということになる

2022 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and

Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis (GIOP)

Guideline Summary

https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/Prevention-Treatment-GIOP-Guideline-Summary.pdf

本ガイドラインの更新では、ACRの2017年版GIOPガイドライン以降、新たに使用可能となったアバロパラチド（PTHrP）およびロモソズマブに関する推奨が含まれています。また、従来は扱われていなかった順次療法についても取り上げています。デノスマブ（DEN）、テリパラチド（PTH）、アバロパラチド（PTHrP）、ロモソズマブのコースを開始する場合、これらの薬剤を中止した後に追加治療が必要になることを患者さんは理解する必要があります。連続治療の推奨は、いくつかの研究デザイン、長期追跡研究、新しい臨床試験に一部基づいています。デノスマブの投与が終了した患者は、ビスフォスフォネートを1-2年投与するか、臨床シナリオに応じて、PTH、PTHrP、ロモソズマブに移行する必要があります。PTH、PTHrP、またはロモソズマブの投与が終了した患者は、ビスフォスフォネートまたはデノスマブに移行する必要があり、PTH/PTHrPの投与が終了した患者は、ロモソズマブに移行し、その後ビスフォスフォネートを投与することができる。他の治療法への移行なしにデノスマブを中止すると、椎体圧迫骨折や骨量減少を引き起こす可能性があります。デノスマブを2回以上投与した後に中止すると、急速な骨量減少と、最終投与から7～9ヵ月後という早い時期に新たな椎体圧迫骨折が発生することが報告されています。そのため、デノスマブ最終投与後6-7ヶ月目からビスフォスフォネート治療を開始することが推奨されます。デノスマブ中止後のビスフォスフォネートの正確な投与時期、投与量、投与期間は研究中であるが、さらなる研究がなされるまでは、少なくとも1年間は治療することが賢明であると思われる。 他の治療法に移行せずにPTH/PTHrPを中止すると、急速な骨量減少と新たな骨折が生じる可能性があり、経口または静脈内ビスフォスフォネート、デノスマブ、ロモソズマブの投与により予防することが可能である。他の治療法に移行せずにロモソズマブを中止すると、骨量減少が起こる可能性があり、これは経口または静脈内ビスフォスフォネートまたはデノスマブの投与により予防できる。2017年ガイドラインと同様に、患者さんは骨折のリスクが低い、中程度、高い（FRAX® 10-year probability of major osteoporotic fracture < 10 %,10-19%,≥ 20% それぞれ）としてリスク層別化する必要があります。これらのカットポイントは、PICO（population/intervention/comparator/outcome）質問を層別化し、骨粗鬆症治療を検討する際に潜在的な利益と有害性を比較検討するために使用されました。 

成人および小児のリウマチ専門医と内分泌専門医のパネルが、系統的な文献レビューを更新し、骨粗鬆症の予防と治療のために現在利用可能な薬剤を含めました。このアップデートプロジェクトには、患者パネルも含まれています。骨折のリスクが高い長期間のグルココルチコイド（GC）投与を受けている人には、経口ビスフォスフォネートを使用するよう強く推奨された。中等度から高度の骨折リスクの GC 治療を受けている成人には、患者と医師の希望に応じて、経口または静脈内ビスフォスフォネート、PTH/PTHrP、デノスマブが望ましい薬剤とされています。 

選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）およびロモソズマブは、血栓症、脳卒中、心血管イベントなどの潜在的有害性を慎重に検討した上で、特定の患者に使用することができる。

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シンガポール:高齢者Covid-19ワクチン４回目有効性

シンガポールにおける包括的な医療行政データに基づき、オミクロン変異株流行時のアジアの高齢者集団において、4回目のmRNAワクチン投与がCOVID-19による入院および重症化に対するさらなる持続的防御をもたらすことが示された

Tob研究:海馬内Tobは恐怖と抑うつ抑制、不安抑制は他の部位

”恐怖と抑うつは関連し、不安は　少なくとも別要素。Tob遺伝子が介在し恐怖の記憶への学習がなされ困難な状況に対処するよう行動をする”と勝手な解釈をするとまずいのだろうか？

OISTの研究、理路整然としているなぁ 

1996年に日本の山本忠司教授の研究室で初めて発見されたTob遺伝子は、癌に関与していることがよく知られています。また、これまでの研究から、細胞周期や身体の免疫反応の制御にも関与していることが指摘されています。このたび、沖縄科学技術大学院大学（OIST）の研究者らは、分子生物学と神経科学を組み合わせた学際的な研究により、この遺伝子がうつ病、恐怖、不安の軽減にも重要な役割を担っていることを発見しました。この研究成果は、Translational Psychiatry 誌に掲載されました。

「この研究は、ストレス耐性を理解するためのものです。」と、山本教授が率いるOISTの細胞シグナルユニットの元博士課程の学生である筆頭著者のモヒールディン・ユセフ博士は説明します。「この遺伝子があるとストレス耐性が向上し、なくなると抑うつ、恐怖、不安が増加するのです」。

トブは、日本語の動詞「飛ぶ」にちなんで命名されました。これは、細胞が刺激にさらされると、そのタンパク質レベルがジャンプして活動するためです。ユセフ博士によれば、このように反応が速いことから、この遺伝子は即時型遺伝子に分類されるようになったとのことである。

この遺伝子が不安や恐怖、うつ病に関係しているという結論は、いくつかの異なる実験から導き出されたものである。まず、マウスをストレスにさらすと、予想通り、Tobタンパク質のレベルが上昇することがわかった。次に、Tob遺伝子を持たずに生まれたマウスを使ったところ、うつ病や恐怖、不安が増加することがわかった。例えば、Tob遺伝子を持つマウスをバケツの水の中に入れると、泳いで逃げようとするのです。しかし、Tob遺伝子を持たないマウスはただ浮いているだけだった。このように、困難な状況に立ち向かう意志がないことが、研究者がその動物をうつ病と判断する一つの方法である。

さらに、Tob遺伝子を持たないマウスは、学習能力がないようだった。ユセフ博士の説明によれば、マウスは恐怖の記憶を呼び起こす場所に毎日置かれると、通常はそれほど悪い場所ではないと学習して、それほど怖がらないようになるという。しかし、Tob遺伝子を持たないマウスは、数日経ってもフリーズと呼ばれる恐怖のレベルが上昇したままだったのです。

そこで研究チームは、OISTの元博士課程の学生で、神経計算ユニットの浜田広明博士と共同で研究を行いました。Tob遺伝子を除去すると、MRI検査で脳のストレス耐性を制御する2つの重要な場所（海馬と前頭前野）の間の結合が変化することが判明したのです。そこで研究チームは、この遺伝子が海馬で果たす具体的な役割を調べることにした。Tob遺伝子を持たないマウスを用い、この遺伝子を海馬に注入し、他の部位には注入しないようにした。すると、恐怖感や抑うつ感は正常に戻ったが、不安感は増大したままであった。海馬の細胞にはTob遺伝子を持たず、体の他の部分の細胞にはTob遺伝子を持つマウスを作ったのである。その結果、このマウスは不安のレベルは正常であったが、恐怖と抑うつが増加した。

"海馬内のTob遺伝子が恐怖と抑うつを抑制していると結論づけました。"とユセフ博士は説明した。「しかし、不安の抑制は、脳の別の部位で制御されているはずです。

次に、OISTの前身である行動脳機構ユニットの研究者達は、Tob遺伝子を持たないマウスの海馬内の神経細胞の機能を測定しました。その結果、興奮が増加し、抑制が減少していることがわかり、全体のバランスに影響があり、それがマウスの行動に影響を与えていることが示唆された。

最後に、マウスをストレスに曝した後の分子解析を行った。興味深いことに、ストレスを与えても発現はすぐに変化しないことがわかった。しかし、マウスにストレスを与えてから15分後には変化が見られた。また、Tob遺伝子を欠失させると、他の遺伝子やタンパク質にも影響が見られた。このことから、Tob遺伝子は、直接的、間接的に複数の影響を及ぼしている可能性が高いと考えられる。

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https://www.news-medical.net/news/20220909/Jumping-gene-plays-an-important-role-in-reducing-depression-fear-and-anxiety.aspx　

TOB is an effector of the hippocampus-mediated acute stress response. 

Youssef, M.M.M., et al. (2022) 

Translational Psychiatry. doi.org/10.1038/s41398-022-02078-7.

https://www.nature.com/articles/s41398-022-02078-7

ストレスは行動に影響を与え、分子経路から神経回路、行動に至るまで、様々なレベルでの重要な動的変化を伴う。これらのレベルのいずれかに異常が生じると、ストレス耐性が低下し、病的な行動をとるようになる。しかし、ストレス応答の基盤となる分子経路の時間的調節については、まだ十分に理解されていない。ErbB2.1トランスデューサーは、TOBとして知られ、細胞ストレスや刺激に対する即時反応など、様々な生理的機能に関与している。本研究では、心理的ストレス装置におけるTOBの役割を、分子、神経回路、行動レベルで検討した。興味深いことに、マウスを急性ストレスに曝した後、TOBタンパク質レベルが増加した。神経回路レベルでは、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）により、Tobノックアウト（Tob-KO）マウスでは海馬内および海馬-前頭前野間の結合が制御されていることが示唆された。海馬スライスの電気生理学的記録では、シナプス後AMPARを介した神経伝達の増加、GABA神経伝達の減少、それに続く興奮性/抑制性バランスの変化がTob欠損後に確認された。行動レベルでは、Tob-KOマウスは海馬に依存した”文脈恐怖条件づけ”contextual fear conditioning及びextinctionとうつ病様行動の異常を示す。一方、Tob-KOマウスで観察される不安の増大は、海馬に依存しない。分子レベルでは、ストレスによるLCN2発現やERKリン酸化の低下、MKP-1発現の上昇など、ストレス反応に関わる因子の変化が観察された。本研究により、TOBが海馬のストレスシグナル伝達機構における重要な調節因子であることが紹介された。以上、TOBの欠損がストレス関連行動の病的発現に寄与する分子経路と神経回路機構を明らかにした。

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血液検査でALS診断

血液検査だけで、ALS診断できるって朗報

診断delayが劇的に減ることを期待

NEWS RELEASE 30-AUG-2022

New blood test for ALS promises rapid diagnosis

Peer-Reviewed Publication

BRAIN CHEMISTRY LABS

https://sciencesources.eurekalert.org/news-releases/963361

米国国立ALSバイオリポジトリに保管されている50名のALS患者の血液サンプルと50名の対照者の血液サンプルを盲検下で比較したところ、5つのマイクロRNA配列の遺伝子指紋がALS患者と健常者を正確に識別...この新しい血液検査の検証は、ジャクソンホールのブレイン・ケミストリー研究所で行われており、同研究所はこの検査に関する特許を申請している。彼らは、この検査を世界中の神経科医や医師のために商業的に開発できる診断会社を見つけることを望んでいる

現論文

miRNA extracted from extracellular vesicles is a robust biomarker of amyotrophic lateral sclerosis

Sandra Anne Banack, et al.

Journal of Nerurological Sciences , Open AccessPublished:August 29, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.jns.2022.120396

https://www.jns-journal.com/article/S0022-510X(22)00258-1/fulltext 

ハイライト

-miRNAバイオマーカー研究は、再現性の欠如によって妨げられてきた。

-EVのL1CAM免疫親和性捕捉により、再現性の高いサブ集団が生成された。

-NEE の qPCR 定量化により、堅牢で再現性の高い miRNA フィンガープリントを生成。

-この5つのmiRNAフィンガープリントはALS患者を非ALS対照群と区別する。

-L1CAMイムノアフィニティにより、幅広いALS患者集団におけるmiRNAデータの再現性が改善された。

概要

背景と目的

大規模かつ多様なALS患者および対照群を用いて、血液サンプル中の細胞外小胞から抽出したALSのmiRNAバイオマーカーを検討した。研究者により採血や保存のプロトコルが異なるため、miRNA解析の再現性に影響を与える可能性がある。免疫親和性精製技術を用いて細胞外小胞から抽出されたmiRNAは、研究者、研究室、ALS患者集団の枠を超えて、堅牢で再現性があるという仮説を検証した。

方法

U.S. National ALS Biorepositoryから入手した身元不明の患者血漿サンプルと非ALS対照者の血漿を比較した。L1CAM免疫親和性精製法を用いて細胞外小胞を抽出し、単離した。トータルRNAを抽出し、慎重な品質管理措置に従ってqPCRでmiRNAを定量した。8つのmiRNAの遺伝子倍率は、Mann-Whitney両側検定を用いて比較された。

結果

100の血漿サンプルを盲検化し、分析した。男性35名、女性15名のALS患者と、男性30名、女性20名からなる対照群とが比較された。ALS患者コホートでは、散発性ALSを示唆するALS患者の家族を報告した者はいなかった。これまでに発表された8種類のバイオマーカーのうち5種類は、ALS患者サンプルと対照サンプルを有意に識別することができた。

考察

本研究で用いた手法により、ALS患者サンプルと対照サンプルを統計的に区別するmiRNAバイオマーカーを再現性高く測定することができました。ALS患者コホートとコントロールの両方を幅広く含む基準、および異なる研究者による血液サンプルの収集は、これらの方法が堅牢であり、臨床応用を目指したさらなる研究開発の良い候補となることを示唆している。

症候性COVID-19では条件付き疼痛調節障害が多い

CONDITIONED PAIN MODULATION

https://www.medoc-web.com/conditioned-pain-modulation

条件付き疼痛調節（Conditioned Pain Modulation: CPM）とは、「痛みが痛みを抑制する」という手段で中枢性疼痛抑制を検証する心理物理パラダイムの1つを表す用語である。動物モデルにおけるCPMの並行現象はDiffuse Noxious Inhibitory Controls (DNIC)と呼ばれる...試験刺激に対する反応が測定されるもので、単独の試験刺激と条件刺激の影響下にある試験刺激との間で報告された痛みのデルタが「CPM反応」である...健常者と疾患におけるCPMの研究が数多くなされてきた。その結果、疼痛症候群の患者と健常対照者との間で、CPM能力に差があることが多く指摘されている。これは過敏性腸症候群、線維筋痛症、片頭痛、変形性関節症などで観察されている。これらの疼痛症候群では、健常対照者と比較してCPMの効率が低いことが指摘されている。現在までのところ、CPM反応の欠損と特発性疼痛症候群との因果関係は完全には明らかにされていない。CPMが薬剤や物理的な介入によって影響を受けることを指摘する証拠があり、特定のCPMプロファイルが特定の薬剤に対する治療反応や術後の慢性疼痛を発症する傾向などの予後を決定する可能性がある。

Symptomatic but not Asymptomatic COVID-19 Impairs Conditioned Pain Modulation in Young Adults

Jessica A. Peterson,et al.

Journal of Pain ;USASP

Published:July 21, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.jpain.2022.06.010

https://www.jpain.org/article/S1526-5900(22)00359-5/fulltext

COVID-19の患者では疼痛がよく報告される症状。conditioned pain modulation (CPM)、 exercise-induced hypoalgesia (EIH) などの内因性疼痛調節機構の障害は、慢性疼痛疾患において発見されているが、COVID-19のような疼痛症状を誘発する急性疾患では見落とされがちである。

目的は、過去にCOVID-19を症状および無症状で発症した人と健常対照群との間で圧痛感受性、CPM、EIHの機能を比較することであった。

59名の被験者を対象に、

1）利き足を冷水（2℃）に1分間浸す、

2）最大収縮の25%で課題遂行不能まで等尺性膝伸展を行う、その前後で前腕と脚の圧痛閾値を圧力計を用いて評価した。

 

図1. 脚部における症候性COVID-19群、無症候性COVID-19群、コントロール群のCondition Pain Modulationの群間差。*有症者と無症状者の間に有意差があることを示す。IP＝直後、15P＝15分後。

 

CPM反応は，症状のあるCOVID-19感染者（N=26）では，症状のないCOVID-19感染者（N=13）に比べ，腕（-1.0%±20.3 vs 33.3%±26.2; P<0.001）および脚（12.8%±22.0 vs 33.8%±28.2; P0.014），対照（N=20）では腕だけ（-1.0%±26.2 vs 23.4%±28.2; P0.004）減弱していた．

 EIH反応に群間差はなかった。

 COVID-19の症状がある人ではCPM障害があり，これは痛みの調節に長期的に影響する可能性がある．

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ステロイドは脳へ悪影響を与える;吸入ステロイドでも影響・・・経口ステロイドは影響大

全身性グルココルチコイドは、毎年人口の0.5%〜3%によって使用されると推定される。グルココルチコイドは効果的ですが、その使用にはいくつかの重大な筋骨格系および心血管系の副作用が伴います。最近のBMJ Open研究は、全身および吸入グルココルチコイドの使用が灰白質体積(GMV)および白質微細構造の変化と関連しているという仮説を検証するために断面分析を実施した。全身性および吸入されたグルココルチコイドが、いくつかの脳画像パラメータの変化と関連していることが観察された。また、これまでの研究で報告されていた白質微細構造に対するグルココルチコイド効果も本研究で検出されました。

吸入および全身グルココルチコイドの使用は、白質完全性の低下に関連していることが判明した。換言すれば、対照と比較して、より低いFAおよびより高い平均拡散度(MD)が観察された。この観察と大きなサンプルサイズが考慮されたという事実に基づいて、グルココルチコイドの有害作用は非常に広範であると結論付けることができた。

慢性グルココルチコイド使用は、白質微細構造に対する持続時間依存的または用量依存的な効果を示した。最も顕著な効果は慢性的な全身性グルココルチコイド使用者で観察され、幾分有意な効果は全身性グルココルチコイド使用者で観察され、最小の効果は吸入グルココルチコイド使用者の場合に観察された。合成グルココルチコイドは一般的な神経精神医学的副作用を有し、それらを報告した患者の治療に役立つ可能性があるため、この知見は重要である。

Inhaled glucocorticoids linked to changes in brain matter (news-medical.net)

Association between use of systemic and inhaled glucocorticoids and changes in brain volume and white matter microstructure: a cross-sectional study using data from the UK Biobank 

Merel van der Meulen, et al.

https://bmjopen.bmj.com/content/12/8/e062446

目的 全身および吸入グルココルチコイドの使用は灰白質体積（GMV）および白質微細構造の変化と関連するという仮説を検証すること。

デザイン 横断的研究。

設定 2006年から2010年にかけて英国で募集された成人の前向き人口ベースコホート研究であるUK Biobank。

参加者 神経学的、精神医学的、内分泌学的既往、向精神薬の使用に基づいて除外した後、T1および拡散MRIデータが利用可能な全身性グルココルチコイド使用者222人、吸入グルココルチコイド使用者557人、対照者24 106人を対象とした。

主要評価項目 主要評価項目は、グルココルチコイド使用者と対照者の間の22の体積および14の拡散画像パラメータの差で、潜在的交絡因子で調整した線形回帰分析により決定した。副次的アウトカムは、認知機能（6つのテスト）および情動症状（4つの質問）であった。

結果 全身性および吸入ステロイドの使用は、対照群と比較して白質統合性の低下（分画異方性（FA）の低下および平均拡散率（MD）の上昇）と関連しており、全身性ステロイド使用者においてより大きな効果量（FA：調整平均差（AMD）=-3. 7e-3, 95% CI=-6.4e-3 to 1.0e-3; MD: AMD=7.2e-6, 95% CI=3.2e-6 to 1.1e-5） が、吸入ステロイド使用者（FA: AMD=-2.3e-3, 95% CI=-4.0e-3 to -5.7e-4; MD: AMD=2.7e-6, 95% CI=1.7e-7 to 5.2e-6) に比べて、より大きな効果を示していました。

 

また、全身ステロイド使用者は対照群に比べ、尾状核GMVが大きく（AMD=178.7 mm3, 95% CI=82.2 to 275.0）、吸入ステロイド使用者は扁桃体GMVが小さく（AMD=23.9 mm3, 95% CI=-41.5 to -6.2）なっていました。

 

副次的な結果としては、全身性使用者は記号数字置換課題での成績が悪く（AMD=-0.17 SD, 95% CI=-0.34 to -0.01）、より多くの抑うつ症状（OR=1.76, 95% CI=1.25 to 2.43 ）を報告した。 25 to 2.43）、無関心（OR=1.84, 95% CI=1.29 to 2.56）、緊張・不安（OR=1.78, 95% CI=1.29 to 2.41）、疲労感・無気力（OR=1.90, 95% CI=1.45 to 2.50）などを対照者と比較し、より多く報告した。吸入剤使用者は、疲労感/無気力（OR=1.35、95% CI=1.14～1.60） をより多く報告したのみであった。

結論 全身性および吸入グルココルチコイドの使用は、白質統合性の低下およびGMVの限定された変化と関連している。この関連は、特に慢性的な使用によるグルココルチコイド投薬の精神神経系の副作用に寄与している可能性がある。

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