オミクロン BQ.1.1の特性

抗ウィルス薬がBQ.1.1. とXBBに対しても有効というのが最近報告されている

Efficacy of Antiviral Agents against Omicron Subvariants BQ.1.1 and XBB

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2214302

側湾による心不全・心房細動によるMACE生涯リスク増加

学校検診で側弯チェックしずらくなった昨今だが、側湾による後年の心肺機能への影響はまだ検討段階である

120名に1名の側湾により、”心不全（HR=1.58、P<0.001）および心房細動（HR=1.54、P<0.001）によって主要有害心イベント（MACE）の生涯リスクが上昇”

Identification of an increased lifetime risk of major adverse cardiovascular events in UK Biobank participants with scoliosis

Valentina Q. Santofimio, et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22282578

査読なし：Identification of an increased lifetime risk of major adverse cardiovascular events in UK Biobank participants with scoliosis | medRxiv

背景  脊椎の湾曲による構造変化は、心臓を含む胸郭内の臓器に影響を与える可能性がある。特発性側弯症患者の心臓の異常は、しばしば矯正手術後または疾患による二次的なものとして研究されている。側弯症患者の心臓の構造、機能、転帰を調べるため、UK Biobank（UKB）成人集団コホートの表現型と画像データを分析した。方法：成人502,324人の病院エピソード統計を分析し、脊柱側弯症の参加者を特定した。39,559件の心臓磁気共鳴画像（CMR）スキャンから得られた要約2次元心臓表現型を、3D Analysis and Surface Modeling:3次元表面間（S2S）解析と同時に分析した。

 

結果 UKB参加者のうち、合計4,095人（0.8％、120人に1人）が全原因性脊柱側弯症であることが確認された。これらの参加者は、心不全（HR=1.58、P<0.001）および心房細動（HR=1.54、P<0.001）によって主要有害心イベント（MACE）の生涯リスクが上昇した。 

側湾症患者では、橈骨方向のピーク拡張期歪み率の増加と縦方向のピーク拡張期歪み率の減少が確認された（それぞれ+0.29, Padj<0.05; -0.25, Padj<0.05;)． 

S2S解析により、心臓の上下の圧迫と側面の減圧が観察された。さらに、側弯症と高齢、女性、心不全、弁膜症、高コレステロール血症、高血圧、CMRへの登録減少との関連性が確認された。

結論 脊柱側弯症の患者には脊椎の湾曲が認められ、心臓の動きを変化させる。MACE増加との関連は、外科的矯正を行うかどうかの臨床的意味を持つ可能性がある。この研究は、成人集団において、脊柱側弯症患者における心機能の変化と生涯MACEリスクの増加の証拠を明らかにするものである。今後の遺伝子解析により、因果関係を評価することができるだろう。

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COPDのステロイド感受性はT2 high及びマスト細胞に関連する；喘息とは違うtype 2 high病態・・・

pureなCOPDにおけるtype 2炎症の特性は喘息とは異なるらしい、ICSは肺の好酸球を減少しない。COPDでは気道好酸球以外のtype 2炎症細胞が関連することが示唆される・・・というお話

Th2 high and mast cell gene signatures are associated with corticosteroid sensitivity in COPD 

Alen Faiz, et al.

Thorax

https://thorax.bmj.com/content/early/2022/12/07/thorax-2021-217736

要旨

背景 重症喘息と慢性閉塞性肺疾患（COPD）には、副腎皮質ホルモンの相対的不感受性などの共通の病態生理学的特徴がある。最近、Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcomes (U-BIOPRED) コホートの喘息患者の喀痰トランスクリプトームの階層的解析を用いて、Th2高炎症シグネチャー1つ（TAC1）とTh2低シグネチャー2つ（TAC2、TAC3）の3種類のTACs（Transcriptome Associated Cluster）を発表

目的 喘息で得られた遺伝子発現シグネチャーが、ステロイド感受性を有する COPD 患者のサブグループの同定に使用できるかどうかを検討した。

方法 遺伝子セット変異解析を用いて、Groningen Leiden Universities Corticosteroids in Obstructive Lung Disease COPD研究に参加し、長時間作用性βアゴニスト（LABA）を追加した吸入コルチコステロイド（ICS）による治療を30ヶ月受けた患者46人の気管支生検における、3つのTACの分布と濃縮スコア（ES）を調査した。そして、同定されたシグネチャーは、治療後の縦断的な臨床変数と関連づけられた。遺伝子発現の差異と細胞畳み込みにより、主要な制御遺伝子と細胞タイプを定義した。

測定と主な結果 ベースライン時のCOPD患者の気管支生検では、3つのTACシグネチャーの幅広い発現が確認された。 

ICS±LABA治療後TAC1のES(enrichment score)は30ヶ月で有意減少するも、TAC2とTAC3は影響を受けず

ステロイド感受性TAC1 sginatureはTAC1 ICs-responsive geneからのもの

single-cell RNA-sequencingから同定された マスト細胞特異的遺伝子からなるsignatuteであり、ICS±LABA治療後の気管支生検マスタ細胞数と正の相関を有する

遺伝子transcriptionのベースライン値は30ヶ月後のICS±LABA治療後のRV/TLC％予測比率と相関

喘息コホートの喀痰由来のトランスクリプトームシグネチャーは、COPD患者の気管支生検で再現することができ、コルチコステロイド反応性の予測因子として気道マスト細胞のシグネチャーが同定された。

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65歳以上高齢者へのPCVワクチンによる肺炎入院減少効果

日本の肺炎球菌ワクチンの施策もそろそろCDCと一致しなくなってきた。PCV13はヨーロッパのしょぼい研究しかエビデンスがないとほざいていたが、一方、PPSV23のベネフィットに関してはしょぼい後ろ向き研究を持ち出していた感染症学会のおえらいさんたちもそろそろこちらにこっそりと宗旨変えするとおもわれる。

そうそう、肺炎球菌ワクチンの方針、ちょうど来年改定予定だっけ？

以下の報告は肺炎入院減少という一つのアウトカムだけに注目してワクチンの意義を確認している。肺炎球菌という一つのpathogenに対応することで肺炎全体に影響をあたえるということはたいしたことだと思うが、そう思わないポピュレーションも存在するのだろう。

肺炎入院だけでなく肺炎球菌によるIPDまで考えれば以下のアウトカムである肺炎入院より広いベネフィットがあるはず・・・

Association of Pneumococcal Conjugate Vaccine Use With Hospitalized Pneumonia in Medicare Beneficiaries 65 Years or Older With and Without Medical Conditions, 2014 to 2017

Miwako Kobayashi, et al.

JAMA Intern Med. Published online December 5, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2022.5472

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2799225

キーポイント

疑問 13価肺炎球菌結合型ワクチン(PCV13)の使用は、基礎疾患の有病率が高い65歳以上の米国成人の肺炎入院の減少と関連しているか?

調査結果　米国の50州とコロンビア特別区で、基礎疾患の有無にかかわらず65歳以上のメディケア受益者2億4000万人以上を対象としたこのコホート研究では、PCV13を投与された受益者は、基礎疾患のある成人のリスクが5.8%から7.5%低いなど、肺炎入院のリスクが全体で6.7%低くなった。 肺炎球菌ワクチンを受けなかった受益者と比較

意味 研究結果は、PCV13の新規使用が、基礎疾患のある人を含む65歳以上の米国成人の肺炎入院のリスク低下と関連している可能性があることを示唆

要約

13価肺炎球菌結合型ワクチン(PCV13)の使用と、高齢者、特に基礎疾患のある成人の肺炎入院との関連は十分に説明されていない

目的　PCV13の使用と肺炎、非ヘルスケア関連(非HA)肺炎、および肺葉肺炎(LP)入院との関連を評価する 65歳以上の米国のメディケア

デザイン、設定、被験者 時間的に変化する曝露割り当てを使用したこのコホート研究では、2014年9月1日までに米国の50州またはコロンビア特別区に居住するパートA / Bに登録されている65歳以上の米国のメディケア受益者からの請求データを分析しました。65歳の誕生日から6か月以内の新しいメディケアパートA / B受益者は、2014年9月1日以降も継続的にコホートに含まれ、2017年12月31日まで追跡されました。参加者は、死亡した場合、登録ステータスを変更した場合、または研究結果を開発した場合、検閲されました。ほとんどの分析は2018年から2019年に実施され、追加の分析は2021年から2022年に実施されました。

曝露 肺炎入院の14日以上前にPCV13ワクチン接種を使用する。

主な結果と指標 離散時間生存モデルを用いて、PCV13の使用によって回避された発生率比(IRR)および肺炎入院数を推定した。PCV13ワクチン接種と肺炎入院との関連について調整されたIRRを使用して、ワクチンの有効性(VE)を推定した。

結果 追跡終了時(2017年12月)には、24,121,625人の受益者(女性13,593,975人[56.4%];アジア人418,005人[1.7%]、黒人1,750,807人[4.8%]黒人、338,044人[1.4%]ヒスパニック系、111,508人[0.5%]ネイティブアメリカン、20,700,948人[85.8%]白人)がコホートに含まれていた。 

4,936,185人(20.5%)はPCV13のみを接種し、10,646,220人(79.5%)は肺炎球菌ワクチンを接種していなかった。 

コホートの受益者の半数以上は75歳未満の白人であり、免疫不全または慢性疾患のいずれかを患っていた。 

PCV13のカバレッジは0.8%(2014年9月)から41.5%(2017年12月)に増加しました。 

PCV13のVEは、肺炎で6.7%(95%CI、5.9%-7.5%)、非HA肺炎で4.7%(95%CI、3.9%-5.6%)、LPで5.8%(95%CI、2.6%-8.9%)と推定された。 

2014年9月から2017年12月までに、推定35,127例の肺炎(95%CI、33 011-37 270)、24,643例の非HA肺炎(95%CI、22,761-26 552)、および1294例(95%CI、797-1819)の入院がPCV13の使用によって回避された。

結論と関連性 研究結果は、PCV13の使用が65歳以上のメディケア受益者の間で肺炎入院の減少と関連していることを示唆しており、その多くは基礎疾患を持っていた。PCV13の適用範囲の拡大と最近承認されたhigher-valent pneumococcal conjugate vaccineの使用は、成人の追加の肺炎入院を回避する可能性がある。

ウルソのCOVID-19抑制作用

肝臓の薬がSARS-CoV-2の細胞内への侵入を抑える

ウルソ：UDCAが、体外で維持されているヒトのオルガノイド構造体、動物、ヒトの臓器におけるSARS-CoV-2感染を減少させることが明らかになった。肝臓の疾患でUDCAを使用している人は、使用していない人に比べて、重度のCOVID-19を発症する可能性が低いことが分かっているらしい。 

UDCA治療は、免疫系が抑制された人々を保護し、ワクチン耐性変異体に対する保護を提供するのに役立つ可能性がある

FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2

Teresa Brevini, et al.

Nature (2022) Published: 05 December 2022

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05594-0

ACE21のようなウイルス宿主受容体の調節によるSARS-CoV-2感染の予防は、ワクチン接種を補完するCOVID-19の新しい化学予防的アプローチとなりうる2,3。しかし、ACE2の発現を制御するメカニズムは不明であった。ここでは、消化器系や呼吸器系を含む複数のCOVID19感染組織において、ACE2の転写を直接制御する因子としてファルネソイドX受容体（FXR）を同定した。次に、市販の化合物であるz-guggulsterone（ZGG）と特許切れ薬であるウルソデオキシコール酸（UDCA）を用いて、ヒト肺、胆管細胞、腸のオルガノイドおよびマウスとハムスターの対応組織でFXRシグナルを減らし、ACE2のダウンレギュレーションを行った。

UDCAによるACE2のダウンレギュレーションが、in vitro、in vivoおよびin situで灌流したヒト肺と肝臓において、SARS-CoV-2感染に対する感受性を低下させることを証明した。さらにUDCAがヒトの鼻上皮におけるACE2の発現を低下させることを提示する。

最後に、SARS-CoV-2感染後のUDCA治療と良好な臨床転帰との相関をレトロスペクティブな登録データを用いて明らかにし、肝移植患者の独立した検証コホートでこれらの知見を確認。結

論として、ACE2の発現を制御するFXRの新規機能を特定し、この経路のモジュレーションがSARS-CoV-2感染の軽減に有益であるという証拠を提供し、将来の臨床試験への道を開くものである。

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COVID−１９肺疾患の粘液蓄積の頻度とメカニズム:MUC5B産生増加、粘液による気道閉塞、肺胞実質小のう胞形成

新型コロナ感染後の湿性咳嗽症例が多くなってきている

現時点では対症療法としての鎮咳剤と去痰剤で対応しているが、メカニズムが明確となれば他薬剤の使用も考慮されることとなるだろうか？

Prevalence and Mechanisms of Mucus Accumulation in COVID-19 Lung Disease

Takafumi Kato ,et al.

https://doi.org/10.1164/rccm.202111-2606OC       PubMed: 35816430

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202111-2606OC

序文：コロナウイルス（COVID-19）肺疾患における粘液蓄積の発生率や部位、ムチン遺伝子発現の分子制御については、これまで報告がない。

目的 COVID-19肺疾患における粘液蓄積の発生率およびムチン過分泌を媒介する機序を明らかにすること。

研究方法 COVID-19剖検肺の気道粘液とムチンを，アルシアンブルー染色，過ヨウ素酸シッフ染色，免疫組織化学染色，RNA in situ hybridization，空間転写プロファイリングにより評価した．重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染ヒト気管支上皮（HBE）培養を用いて、SARS-CoV-2によるムチン発現・合成機構を調べ、対策候補をテストした。

測定法と主な結果 MUC5BおよびMUC5AC RNA濃度は、COVID-19剖検肺のすべての気道領域で増加し、特にSARS-CoV-2クリアランス後の亜急性/慢性病期で顕著であった。 

遠位肺では、COVID-19の被験者の90％において、形態学的に同定された気管支と小嚢の両方でMUC5B主体の粘液栓が観察され、MUC5Bは損傷を受けた肺胞空間に蓄積していた。SARS-CoV-2感染HBE培養液は接種後3日で力価のピークを示したが，MUC5B/MUC5ACの誘導は接種後7〜14日でピークとなった． 

SARS-CoV-2のHBE培養液への感染は、ムチン遺伝子制御に関連する上皮成長因子受容体（EGFR）リガンドや炎症性サイトカイン（IL-1α/βなど）の発現を誘導した。 

EGFR/IL-1R経路の阻害またはデキサメタゾンの投与は、SARS-CoV-2によるムチンの発現を減少させた。

結論 SARS-CoV-2感染は、COVID-19剖検肺における遠位気腔粘液蓄積の高い有病率とMUC5B発現の上昇に関連している。HBE培養研究により、SARS-CoV-2感染後のムチン遺伝子制御におけるEGFRおよびIL-1Rシグナルの役割が同定された。これらのデータは，時間的感受性の高い粘液溶解剤，特異的経路阻害剤，または副腎皮質ステロイドの投与がCOVID-19肺疾患の治療となる可能性を示唆している．

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高血糖と発がん性を関連付けるγδT細胞

2型糖尿病と発がんリスクはγδT細胞を介する経路もあるらしい

Vγ9Vδ2 T cell activation by strongly agonistic nucleotidic phosphoantigens - PubMed (nih.gov)

で、今回のさらなる報告

ブドウ糖コントロールまたはメトホルミン処理による代謝リプログラミングは、代謝異常を逆転させ、高血糖によって誘導されるγδ-T細胞の抗腫瘍活性を回復させることができることが示された。結果は、糖尿病の免疫障害を逆転させる標的としてのグルコース代謝経路を強調し、グルコースコントロールまたはメトホルミン治療による代謝リプログラミングがγδ-T細胞の抗腫瘍活性を改善して糖尿病の癌の発症を予防する可能性があることを示唆

Glucose metabolism controls human γδ T-cell-mediated tumor immunosurveillance in diabetes

Xiaofeng Mu, et al.

Cellular & Molecular Immunology volume 19, pages944–956 (2022)

Glucose metabolism controls human γδ T-cell-mediated tumor immunosurveillance in diabetes | Cellular & Molecular Immunology (nature.com)

2型糖尿病（T2DM）患者は、癌のリスクが高い。グルコース代謝がγδT細胞に及ぼす影響や腫瘍監視への影響は不明なままである。ここでは、高グルコースがVγ9Vδ2 T細胞にワールブルグ効果型の生体エネルギープロファイルを誘導し、乳酸の過剰蓄積をもたらし、さらにAMPK活性化を抑制してVγ9Vδ2 T細胞-腫瘍シナプスへの細胞溶解装置のトラフィックを障害して溶解顆粒分泌を阻害し、in vitro、in vivoおよび患者での抗腫瘍活性を喪失させることが示された。 

驚くべきことに、グルコースコントロールやメトホルミン治療によってAMPK経路を活性化すると、代謝異常が回復し、Vγ9Vδ2 T細胞の抗腫瘍活性が回復した。 

これらの結果は、糖代謝異常によって引き起こされるVγ9Vδ2 T細胞の抗腫瘍活性の低下がT2DM患者のがんリスク上昇に寄与している可能性を示唆し、メトホルミンでAMPK経路を標的とする代謝リプログラミングが腫瘍免疫監視を改善する可能性があることを示している。

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