suPAR：動脈硬化の新しいマーカー:治療ターゲットとなり得るか？

スーパーってなんのことだ？  

”soluble urokinase plasminogen activator receptor, or suPAR”のこと

suPARと呼ばれるこのタンパク質は、骨髄によって産生され、調節因子、いわば、疫系の活動のためのサーモスタット、または「immunostat」として機能する。過去の研究では、suPARが心血管疾患のマーカーであることが示されているが、Journal of Clinical Investigationに掲載されたこの研究は、タンパク質が実際に高レベルのときにアテローム性動脈硬化症を引き起こすことを示す最初の証拠である。研究チームは、心血管疾患の既知のない5,000人以上の人々からなるMulti-Ethnic Study of Atherosclerosisを分析し、suPARレベルが高い人々は、基礎的危険因子にかかわらず、動脈硬化を発症して心血管イベントを経験する傾向が非常に強いことを明らかにした。次に、研究者らは24,000人を対象に遺伝子調査を行い、ある種の遺伝子変異が血中のsuPARの濃度に影響を及ぼすかどうかを調べた。その結果、suPARをコードする遺伝子PLAURに特定の変異があり、その遺伝子変異を持つ人はsuPARのレベルが高い傾向があることがわかった。最も重要なことは、その遺伝子変異が、英国バイオバンクの50万人の参加者を対象としたメンデル・ランダム化分析で動脈硬化と関連していたことである。この分析は、他の2つの大規模データセットでも再現された。最後に、suPARレベルが高いマウスモデルにおいて、研究者達は、suPARレベルが正常なマウスと比較して、マウス大動脈の動脈硬化性プラークが劇的に増加するのを確認した。解説記事：

Study uncovers new immune target to treat atherosclerosis (news-medical.net)

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Increased soluble urokinase plasminogen activator levels modulate monocyte function to promote atherosclerosis. 

Hindy, G., et al. (2022)

Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI158788.

https://www.jci.org/articles/view/158788

腎臓病患者は、はっきりしない理由で動脈硬化に不釣り合いに罹患しています。可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体（suPAR）は、腎臓病の免疫由来メディエーターであり、そのレベルは心血管予後と強く関連している。

疫学的、遺伝学的、実験的アプローチを用いて、suPARの動脈硬化症への病原的関与を評価した。冠動脈疾患のない5,406人の参加者において、血清suPARレベルが冠動脈石灰化および心血管イベントの予測因子であることを見いだした。

25,000人以上を対象としたゲノムワイド関連メタ解析では、プラスミノーゲンアクチベーター・ウロキナーゼ受容体（PLAUR）遺伝子にミスセンス変異（rs4760）があり、実験的にsuPARレベルが高くなることが確認された。rs4760を用いたUK Biobankでのメンデルランダム化解析では、遺伝的に予測されるsuPARレベルと動脈硬化の表現型との間に因果関係があることが示唆された。

動脈硬化の実験モデルでは、suPARを過剰発現するマウス（suPARTg）に proprotein convertase subtilisin/kexin–9 (Pcsk9)をトランスフェクションすると、コレステロール値が同じでも、壊死したコアとマクロファージの浸潤がある動脈硬化性プラークはWTマウスのものと比べて大幅に増加することが示された。

動脈硬化が起こる前に、suPARTgマウスの大動脈はWTマウスの大動脈と比較して、高レベルのCCL2を排泄し、単球数が多かった。大動脈および循環血液中のsuPARTg単球は、炎症性プロファイルを示し、化学走性が亢進していた。

これらの結果から、suPARは、少なくとも部分的には単球の機能を調節することによって作用する動脈硬化の発症因子であることが特徴的である。

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日本の高血圧学会の不作為悪行：HCTZ比較のクロルタリドンの臨床的有効性がさらに明確になったわけだが・・・

クロルタリドンはヒドロクロロチアジドよりも、高血圧患者における心血管イベントの予防効果が高いと報告されているにも関わらず、クロルタリドン：ダイクロトライド（万有製薬）が販売中止になった背景は日本の医者の科学的エビデンス（ALLHAT研究）無視の診療姿勢の結果だと思っている。これに対して高血圧学会などの専門家集団も責任ある対応を示さなかった。高血圧専門家たちもエビデンスに基づく治療方針をとらなかった。

ダイクロトライドを使用しているのは私のところが、九州でほぼ唯一と”薬品卸”から言われたことを思い出す。

これって専門医として恥ずかしいことではないのか？

脂質異常（LDL直接法の宙ぶらりん（検診と医療の乖離）、中性脂肪治療へのエビデンス不足に関わらず推奨する矛盾など）や糖尿病学会（メトホルミン軽視・差別、第一選択薬選別してないことなど）、腎臓病学会（顕性蛋白尿でも微量アルブミン基準をゴリ押しし公的保険下では診断不能の病態放置など、CKD検診コストベネフィット分析無視など）の様々な矛盾を含むガイドラインも、高圧的姿勢の一環の結果だと思う

Chlorthalidone vs. Hydrochlorothiazide for Hypertension–Cardiovascular Events

Areef Ishani, et al., for the Diuretic Comparison Project Writing Group*

N. Engl. J. Med. December 14, 2022

DOI: 10.1056/NEJMoa2212270　　

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212270?query=featured_home　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

背景

高血圧患者において，クロルタリドンがヒドロクロロチアジドよりも主要な心血管系有害事象の予防に優れているかどうかは不明である。

方法

退役軍人省の医療システムにおいて，ヒドロクロロチアジドの1日用量25または50mgの投与を受けていた65歳以上の成人を対象に，ヒドロクロロチアジドによる治療を継続する群と，1日用量12.5または25mgのクロルタリドンに変更する群を無作為に割り付けた実用的試験において，クロルタリドンを投与した群としなかった群の比較を行った。主要評価項目は、非致死的心筋梗塞、脳卒中、入院に至る心不全、不安定狭心症に対する緊急冠動脈血行再建術、および癌に関連しない死亡の複合であった。また、安全性についても評価した。

結果

合計13,523人の患者が無作為化を受けた。平均年齢は72歳であった。ベースライン時、12,781例（94.5％）にヒドロクロロチアジド（25mg/日）が処方されていた。各群のベースライン収縮期血圧の平均は139mmHgであった。追跡期間中央値2.4年において、クロルタリドン群（702例［10.4％］）とヒドロクロロチアジド群（675例［10.0％］）の間で主要評価項目の発生にほとんど差がなかった（ハザード比、1.04；95％信頼区間、0.94〜1.16；P＝0.45）。主要転帰のいずれの構成要素の発生にも群間差は認められなかった．低カリウム血症の発生率は，ヒドロクロロチアジド群よりもクロルタリドン群で高かった（6.0% vs. 4.4%, P<0.001）．

結論

臨床で一般的に使用されている用量のサイアザイド系利尿薬を用いたこの大規模な実用的試験において，クロルタリドンを投与された患者は，ヒドロクロロチアジドを投与された患者よりも主要な心血管転帰イベントや癌関連以外の死亡の発生率が低かった．(退役軍人協会共同研究プログラムによる資金提供。ClinicalTrials.gov番号、NCT02185417。新しいタブで開きます。)

非重症喘息での血中TSLP濃度の検討

重症喘息にテゼスパイア(抗TSLP製剤)されたばかりだが・・・

非重症喘息での血中TSLP濃度の検討

Plasma thymic stromal lymphopoietin (TSLP) in adults with non-severe asthma: the EGEA study

Bakari Ibrahim,et al.

http://dx.doi.org/10.1136/thorax-2022-219192

大規模疫学研究の成人969人を対象とした横断的解析により、血漿TSLP値は年齢およびBMIの上昇、男性性、喫煙と関連し、TSLP高値（IQR1増加）は現在の喘息および肺機能低下と関連することが示された。また、TSLP高値は10年後の喘息発作の持続（aOR=2.14（95％CI 1.23～3.72）） および呼吸困難（aOR=2.71（95％CI 1.39～5.28）） と関連した。

この結果から、TSLPは非重症喘息において注目すべきサイトカインであり、その循環レベルの決定因子は喘息管理において考慮される可能性があることが示唆された。

COVID-19パンデミックに関連する過剰死亡率のWHO推定値

 COVID-19パンデミックに関連する過剰死亡率のWHO推定値

P-scoreで比較

各国の過剰死亡を比較するもう一つの方法は、過剰推定値を分析期間中の予想死亡数で正規化し、パーセンテージで表示することである。

この指標はPスコアとして知られている

https://ourworldindata.org/covid-excess-mortalit

The WHO estimates of excess mortality associated with the COVID-19 pandemic

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05522-2

地図は、2020年と2021年のCOVID-19による死亡報告総数に対する超過死亡総数の平均比の地理的分布を、WHO加盟国194カ国すべてで示したものである。色が濃いほど、推定される平均比率が高い。パターンは、それぞれの国で入手できた全死因死亡データの質を示しており、実線のパターンは完全または部分的なデータを、点のパターンは混合データを、斜めの線はデータなしを表している。

やはり、総じて、日本はかなり優秀

インド、ロシア連邦、インドネシア、アメリカ合衆国がワースト４

2020年1月から2021年12月までの世界およびWHO6地域のPスコアの月別推定値（パーセンテージで表示）。すべてのプロットは、推定値の平均値と95％不確実性区間を示している。

エンドセリン遮断系薬剤が急性腎障害(AKI)からCKD・心血管疾患への進展予防の可能性

 マウスでの研究では、科学者は狭心症と高血圧の治療に通常使用される薬が急性腎障害(AKI)によって引き起こされる腎臓と心血管系への長期的な損傷の多くを防ぐことを発見

エジンバラ大学のチームは、AKIの患者がエンドセリン(炎症を活性化して血管を収縮させるタンパク質)の血中濃度の増加を発見。エンドセリンレベルは、腎機能が回復した後もずっと高いままであった。AKIマウスでエンドセリンの同じ増加を発見した後、専門家はエンドセリン系をブロックする薬で動物を治療しました。通常、狭心症や高血圧の治療に使用される薬は、エンドセリンの産生を停止したり、細胞内のエンドセリン受容体を遮断したりすることによって機能する。マウスをAKI後4週間にわたってモニターした。エンドセリン遮断薬で治療された人は、血圧が低く、炎症が少なく、腎臓の瘢痕化が少なかった。血管はより弛緩し、腎機能も未治療のマウスと比較して改善された。

Endothelin blockade prevents the long-term cardiovascular and renal sequelae of acute kidney injury in mice

SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE 14 Dec 2022 Vol 14, Issue 675

DOI: 10.1126/scitranslmed.abf5074

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf5074

急性腎不全（AKI）は一般的な疾患であり、心血管疾患や慢性腎臓病のリスクを増大させる。原因となる分子・生理的経路は十分に解明されていません。長期的な転帰を改善する治療法はない。エンドセリン系の活性化は、心血管疾患や腎臓病の進行を促進する。AKIから慢性疾患への移行において、これが原因的な役割を果たすと仮定した。血漿中のエンドセリン-1は3倍、尿中のエンドセリン-1は2倍、腎臓のプレプロエンドセリン-1、エンドセリン-A、エンドセリン-B受容体メッセージはAKI患者で発現が増加した。因果関係を明らかにするために、マウスに長期虚血を行いAKIを誘発し、4週間の追跡調査を行った。虚血傷害は、高血圧、内皮依存性および内皮非依存性の大血管および微小血管の機能障害をもたらし、循環炎症性Ly6Chigh単球の増加をもたらした。腎臓では、線維化、微小血管の希薄化、および炎症が観察された。エンドセリンA拮抗薬（デュアルエンドセリンA/B拮抗薬ではなく）の投与は、血圧を正常化し、大血管および微小血管の機能を改善し、AKIからCKDへの移行を阻止した。エンドセリンA阻害剤は、循環血中および腎臓の炎症性Ly6Chigh単球とB細胞を減少させ、腎臓への抗炎症性Ly6Clow単球の動員を促進することがわかった。血圧を下げるだけでは効果はなかったが、エンドセリン系の遮断と同時に血圧を下げることは、マウスのAKIの長期的後遺症を軽減する上で、エンドセリンA拮抗薬と同等の効果があった。AKI患者におけるエンドセリン系のアップレギュレーションを示唆し、エンドセリン系を遮断する既存の薬剤、特に血管支持作用と抗炎症作用を組み合わせた薬剤が、AKIから慢性腎臓病および心血管疾患への移行を予防できることをマウスで示している。

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e.g. エンドセリン受容体拮抗薬

https://medley.life/medicines/article/56404df75595b37e107965fe/drugs/

COVID-19ワクチンは一時的に心迫変動性に影響を与える

心迫変動性:HR variabilityだけで解釈するのは危険だと思うが、一応、増加は副交感神経活動、減少は交感神経系活動と関連するというあらっぽい解釈が念頭にあることが多いと思う。低RMSSDは大うつやPTSDなどと関連している。

vaccine hesitancyと関連しているのではないかとも思う

この報告では

COVID-19 ワクチン接種後の HRV の変化は，最大 3 日間の短期的な有意な変化を示し，速やかにベースライン・レベルに戻ることが確認された．しかし，この知見は，COVID-19ワクチン接種後の姿勢性起立性頻脈症候群（POTS）を含む，COVID-19ワクチン接種後に副作用が持続するいくつかの事例報告の結果とは矛盾する．体位性頻脈症候群患者では、RMSSD、HF、LF/HF比などのHRVパラメータの有意な変化が記録されているが、本レビューは、HRVパラメータの観点からCOVID-19ワクチン接種の全体的な安全性を支持するものであった。

　　　　　　

COVID-19 vaccination temporarily alters heart rate variability

Impact of covid-19 vaccination on heart rate variability: A systematic review.

Kwon, C.-Y., & Lee, B. (2022).  Vaccines. doi:10.3390/vaccines10122095

https://www.mdpi.com/2076-393X/10/12/2095

以下、報告の序文...

心拍変動（HRV）は，自律神経バランスの調節を評価するための重要かつ客観的な指標であり，その炎症性疾患との関連性が広く研究されている．HRVは、インフルエンザワクチン接種とANS機能障害との関連を示している。Williams らは、51 件の臨床試験のデータをメタ解析し、HRV 関連変数、特に R-R 間隔の標準偏差 (SDNN) と高周波数 (HF) 帯のパワーが、炎症マーカーと最も強固な関係を持つと結論付けている．さらに、HRV は最近、急性 COVID-19 または COVID 後 の ANS 機能障害を説明するための指標として注目されている。ワクチンの安全性を示す指標ではないが、HRVはワクチン接種後のANS機能障害 に対する洞察を与えてくれるかもしれない。しかし、HRVとCOVID-19ワクチン接種またはANS機能障害との関係を調査する系統的な試みは行われていなかった。

本系統的レビューでは，COVID-19ワクチン接種がヒトのHRV関連パラメータ，特にワクチン接種の安全性に及ぼし得る影響を調査し，COVID-19ワクチン接種に対する根拠に基づく支持を普及させるための知見を得ることを目的としている．

で、本文要約 

Figure 3. ファイザー／バイオテック社製ワクチン接種後の心拍変動のベースラインからの変化。略語。RMSSD、連続するNN間隔の平均二乗差の平方根。注 (a)RMSSDに対するファイザー/バイオNTechワクチンの1回目の投与の影響、(b)RMSSDに対するファイザー/バイオNTechワクチンの2回目の投与の影響。Y軸の値が0に近いほど、ベースライン値に近い。

エビデンスに基づく安全性情報を確立し普及させることで、コロナウイルス病（COVID-19）ワクチン接種における有益な選択を促進できる可能性がある。この系統的レビューでは，4 つの電子医学データベースの包括的検索を通じて，COVID-19 ワクチン接種がヒトの心拍変動（HRV）パラメータに及ぼす潜在的影響について調査した．2022年7月29日までに発表されたCOVID-19ワクチン接種者のHRVパラメータを報告した5件の観察研究をこのレビューの対象とした。そのうち4つの研究では、連続するNN間隔の平均二乗差の平方根（RMSSD）をアウトカムとして報告し、残りの研究ではHRVに基づくストレス指標を報告していた。これらの研究では，COVID-19接種後，最大で3日以内にHRVパラメータが短期的に変化し，速やかに回復することが報告されている．いくつかの研究では，COVID-19 ワクチン接種が RMSSD に及ぼす影響は，男性よりも女性で，高齢者よりも若年層で大きいことが示された．含まれる研究の方法論的質は最適ではなかった。レビューでは、COVID-19ワクチン接種後のHRVパラメータ、特にRMSSDの短期的な変化が明らかにされた。しかし，対象となった研究では，RMSSD以外の重要なパラメータが報告されていないため，ワクチン接種後の長期的なHRVの安定性が報告されていないという限界が存在する．

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XBB.1とXBB.3は、祖先株やBA.5.2よりもはるかに免疫回避的

XBB.1とXBB.3は、祖先株やBA.5.2よりもはるかに免疫回避的である

• XBB.1感染既往患者では、祖先株やBA.5.2に高い中和力価抗体
• BA.5.2株感染既往患者では、XBB.1株への中和抗体力価増加は認めなかった

Omicron sublineage recombinant XBB evades neutralising antibodies in recipients of BNT162b2 or CoronaVac vaccines (thelancet.com)