HFpEF:エンパグリフロジンは経済学的価値が低い ・・・ 薬価引き下げを！

HFpEFは確立した治療薬剤が限られており、SGLT2iにてやっと臨床的アウトカム改善が確認されたと喜んでいるわけだが... 不相応な薬価ということになるのだろう、コスト効果からみればだめな薬剤となる

日本でも早急にコスト効果解析すべきだろう・・・まぁしないだろうな

 

Cost-effectiveness of Empagliflozin in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

Jimmy Zheng, et al.

JAMA Intern Med. 2022;182(12):1278-1288. 

doi:10.1001/jamainternmed.2022.5010

キーポイント

疑問 駆出率が維持された心不全（HFpEF）患者に対するエンパグリフロジンの費用対効果は高いか？

所見 EMPEROR-Preserved試験の患者5988人を対象としたMarkovモデルを用いた本経済評価では、エンパグリフロジンの増分費用効果比は、獲得QOLあたり437 442ドルであった。この結果は、エンパグリフロジンの月額費用、QOLベネフィット、心血管死亡率に対する効果に最も敏感であった。

意味 エンパグリフロジンは、HFpEFの標準治療と比較して経済的価値が低いことが示唆されたが、これは主に死亡率に対する効果がないことと、QOLに対する効果が小さいことが原因である。

要約

重要性 EMPEROR-Preserved試験（Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction）では、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、患者報告による健康状態を改善しながら心不全による入院を著しく減少させることが確認された。駆出率維持型心不全（HFpEF）患者におけるエンパグリフロジンの長期的な費用対効果は、依然として不明である。

目的 HFpEF患者におけるエンパグリフロジンの費用対効果を推計すること。

デザイン、設定、参加者 2021年10月から2022年4月に実施したこの費用対効果分析では、EMPEROR-Preservedおよび公表文献から得られた治療効果、イベント確率、効用に関する推定値を用いてMarkovモデルを構築した。費用は、国内調査および価格設定データセットから算出した。QOLは、心不全に特化したQOL指標からインプットした。心血管死亡率に対する治療効果を考慮した解析と考慮しない解析が行われた。サブグループ解析は、糖尿病の有無、駆出率、心不全による健康状態への影響に基づいて行われた。EMPEROR-Preservedで観察された26ヵ月間のイベント発生率とエンパグリフロジンによるリスク低減をモデルで再現し、将来予測は患者の生涯にわたって行われた。

エンパグリフロジンまたは標準治療。

主要評価項目および評価方法 心不全による入院、生命年、質調整生命年（QALYs）、生涯コスト、生涯増分費用効果比。

結果 平均年齢72歳、NYHAクラスII～IVの心不全患者、左室駆出率40％以上の患者、合計5988名が解析に含まれました。 

連邦供給スケジュール価格である1ヶ月327ドルで、エンパグリフロジンは標準治療と比較して0.06QALYsの増加と26257ドルのコスト増をもたらし、QALY獲得あたりのコストは437442ドルとなりました。 

増加コストは、薬剤費29 586ドル、心不全による入院の減少による節約分3329ドルである。費用対効果はサブグループ間で同様であった。 

結果は、エンパグリフロジンの月額費用、QOLベネフィット、死亡率効果に最も敏感であった。 

価格を月額153ドルに引き下げ、有用性の増分を0.02とし、心血管死亡率を8％減少させると、エンパグリフロジンは中間価値の閾値である獲得QALYあたり180,000ドルになる。 

メディケアパートDの月額はリベート後375ドル、リベート前511ドルであり、エンパグリフロジンは1QALY獲得あたりそれぞれ509 636ドル、710 825ドルと低価値にとどまることが示された。費用対効果の推計値は、心不全による入院の頻度や不利益の変動に対してrobustであった。

結論と意義 今回の経済評価では、現在の費用対効果のベンチマークに基づき、エンパグリフロジンは、HFpEFの標準治療と比較して、主に死亡率に対する有効性の欠如とQOLに対する有益性の小ささにより、低い経済価値を提供するものである。

鼻ポリープありの慢性副鼻腔炎(CRSwNP)へのdupilumab治療にて中止必要副事象 25％に及ぶ

第3相治験の副作用報告だけで安心してはいけないようだ

Many Nasal Polyp Patients Stopped Dupilumab in Small Study

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/alr.23108

CRSwNPの症例へのdupilumab治療により副事象中止例24％で、皮疹やそう痒、関節痛を含む筋骨格症状で、FAERSデータと類似しているが、phase 3 trialの報告とは異なっている

Th17への免疫反応、IL-4とIL-13拮抗作用として影響を与える、dupilumabの機序としてこれらは説明可能なのではなかろうか？

実際、seronegativeな関節炎、乾癬、腱付着部炎(enthesitis)が関連している

suPAR：動脈硬化の新しいマーカー:治療ターゲットとなり得るか？

スーパーってなんのことだ？  

”soluble urokinase plasminogen activator receptor, or suPAR”のこと

suPARと呼ばれるこのタンパク質は、骨髄によって産生され、調節因子、いわば、疫系の活動のためのサーモスタット、または「immunostat」として機能する。過去の研究では、suPARが心血管疾患のマーカーであることが示されているが、Journal of Clinical Investigationに掲載されたこの研究は、タンパク質が実際に高レベルのときにアテローム性動脈硬化症を引き起こすことを示す最初の証拠である。研究チームは、心血管疾患の既知のない5,000人以上の人々からなるMulti-Ethnic Study of Atherosclerosisを分析し、suPARレベルが高い人々は、基礎的危険因子にかかわらず、動脈硬化を発症して心血管イベントを経験する傾向が非常に強いことを明らかにした。次に、研究者らは24,000人を対象に遺伝子調査を行い、ある種の遺伝子変異が血中のsuPARの濃度に影響を及ぼすかどうかを調べた。その結果、suPARをコードする遺伝子PLAURに特定の変異があり、その遺伝子変異を持つ人はsuPARのレベルが高い傾向があることがわかった。最も重要なことは、その遺伝子変異が、英国バイオバンクの50万人の参加者を対象としたメンデル・ランダム化分析で動脈硬化と関連していたことである。この分析は、他の2つの大規模データセットでも再現された。最後に、suPARレベルが高いマウスモデルにおいて、研究者達は、suPARレベルが正常なマウスと比較して、マウス大動脈の動脈硬化性プラークが劇的に増加するのを確認した。解説記事：

Study uncovers new immune target to treat atherosclerosis (news-medical.net)

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

Increased soluble urokinase plasminogen activator levels modulate monocyte function to promote atherosclerosis. 

Hindy, G., et al. (2022)

Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI158788.

https://www.jci.org/articles/view/158788

腎臓病患者は、はっきりしない理由で動脈硬化に不釣り合いに罹患しています。可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体（suPAR）は、腎臓病の免疫由来メディエーターであり、そのレベルは心血管予後と強く関連している。

疫学的、遺伝学的、実験的アプローチを用いて、suPARの動脈硬化症への病原的関与を評価した。冠動脈疾患のない5,406人の参加者において、血清suPARレベルが冠動脈石灰化および心血管イベントの予測因子であることを見いだした。

25,000人以上を対象としたゲノムワイド関連メタ解析では、プラスミノーゲンアクチベーター・ウロキナーゼ受容体（PLAUR）遺伝子にミスセンス変異（rs4760）があり、実験的にsuPARレベルが高くなることが確認された。rs4760を用いたUK Biobankでのメンデルランダム化解析では、遺伝的に予測されるsuPARレベルと動脈硬化の表現型との間に因果関係があることが示唆された。

動脈硬化の実験モデルでは、suPARを過剰発現するマウス（suPARTg）に proprotein convertase subtilisin/kexin–9 (Pcsk9)をトランスフェクションすると、コレステロール値が同じでも、壊死したコアとマクロファージの浸潤がある動脈硬化性プラークはWTマウスのものと比べて大幅に増加することが示された。

動脈硬化が起こる前に、suPARTgマウスの大動脈はWTマウスの大動脈と比較して、高レベルのCCL2を排泄し、単球数が多かった。大動脈および循環血液中のsuPARTg単球は、炎症性プロファイルを示し、化学走性が亢進していた。

これらの結果から、suPARは、少なくとも部分的には単球の機能を調節することによって作用する動脈硬化の発症因子であることが特徴的である。

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日本の高血圧学会の不作為悪行：HCTZ比較のクロルタリドンの臨床的有効性がさらに明確になったわけだが・・・

クロルタリドンはヒドロクロロチアジドよりも、高血圧患者における心血管イベントの予防効果が高いと報告されているにも関わらず、クロルタリドン：ダイクロトライド（万有製薬）が販売中止になった背景は日本の医者の科学的エビデンス（ALLHAT研究）無視の診療姿勢の結果だと思っている。これに対して高血圧学会などの専門家集団も責任ある対応を示さなかった。高血圧専門家たちもエビデンスに基づく治療方針をとらなかった。

ダイクロトライドを使用しているのは私のところが、九州でほぼ唯一と”薬品卸”から言われたことを思い出す。

これって専門医として恥ずかしいことではないのか？

脂質異常（LDL直接法の宙ぶらりん（検診と医療の乖離）、中性脂肪治療へのエビデンス不足に関わらず推奨する矛盾など）や糖尿病学会（メトホルミン軽視・差別、第一選択薬選別してないことなど）、腎臓病学会（顕性蛋白尿でも微量アルブミン基準をゴリ押しし公的保険下では診断不能の病態放置など、CKD検診コストベネフィット分析無視など）の様々な矛盾を含むガイドラインも、高圧的姿勢の一環の結果だと思う

Chlorthalidone vs. Hydrochlorothiazide for Hypertension–Cardiovascular Events

Areef Ishani, et al., for the Diuretic Comparison Project Writing Group*

N. Engl. J. Med. December 14, 2022

DOI: 10.1056/NEJMoa2212270　　

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212270?query=featured_home　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

背景

高血圧患者において，クロルタリドンがヒドロクロロチアジドよりも主要な心血管系有害事象の予防に優れているかどうかは不明である。

方法

退役軍人省の医療システムにおいて，ヒドロクロロチアジドの1日用量25または50mgの投与を受けていた65歳以上の成人を対象に，ヒドロクロロチアジドによる治療を継続する群と，1日用量12.5または25mgのクロルタリドンに変更する群を無作為に割り付けた実用的試験において，クロルタリドンを投与した群としなかった群の比較を行った。主要評価項目は、非致死的心筋梗塞、脳卒中、入院に至る心不全、不安定狭心症に対する緊急冠動脈血行再建術、および癌に関連しない死亡の複合であった。また、安全性についても評価した。

結果

合計13,523人の患者が無作為化を受けた。平均年齢は72歳であった。ベースライン時、12,781例（94.5％）にヒドロクロロチアジド（25mg/日）が処方されていた。各群のベースライン収縮期血圧の平均は139mmHgであった。追跡期間中央値2.4年において、クロルタリドン群（702例［10.4％］）とヒドロクロロチアジド群（675例［10.0％］）の間で主要評価項目の発生にほとんど差がなかった（ハザード比、1.04；95％信頼区間、0.94〜1.16；P＝0.45）。主要転帰のいずれの構成要素の発生にも群間差は認められなかった．低カリウム血症の発生率は，ヒドロクロロチアジド群よりもクロルタリドン群で高かった（6.0% vs. 4.4%, P<0.001）．

結論

臨床で一般的に使用されている用量のサイアザイド系利尿薬を用いたこの大規模な実用的試験において，クロルタリドンを投与された患者は，ヒドロクロロチアジドを投与された患者よりも主要な心血管転帰イベントや癌関連以外の死亡の発生率が低かった．(退役軍人協会共同研究プログラムによる資金提供。ClinicalTrials.gov番号、NCT02185417。新しいタブで開きます。)

非重症喘息での血中TSLP濃度の検討

重症喘息にテゼスパイア(抗TSLP製剤)されたばかりだが・・・

非重症喘息での血中TSLP濃度の検討

Plasma thymic stromal lymphopoietin (TSLP) in adults with non-severe asthma: the EGEA study

Bakari Ibrahim,et al.

http://dx.doi.org/10.1136/thorax-2022-219192

大規模疫学研究の成人969人を対象とした横断的解析により、血漿TSLP値は年齢およびBMIの上昇、男性性、喫煙と関連し、TSLP高値（IQR1増加）は現在の喘息および肺機能低下と関連することが示された。また、TSLP高値は10年後の喘息発作の持続（aOR=2.14（95％CI 1.23～3.72）） および呼吸困難（aOR=2.71（95％CI 1.39～5.28）） と関連した。

この結果から、TSLPは非重症喘息において注目すべきサイトカインであり、その循環レベルの決定因子は喘息管理において考慮される可能性があることが示唆された。

COVID-19パンデミックに関連する過剰死亡率のWHO推定値

 COVID-19パンデミックに関連する過剰死亡率のWHO推定値

P-scoreで比較

各国の過剰死亡を比較するもう一つの方法は、過剰推定値を分析期間中の予想死亡数で正規化し、パーセンテージで表示することである。

この指標はPスコアとして知られている

https://ourworldindata.org/covid-excess-mortalit

The WHO estimates of excess mortality associated with the COVID-19 pandemic

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05522-2

地図は、2020年と2021年のCOVID-19による死亡報告総数に対する超過死亡総数の平均比の地理的分布を、WHO加盟国194カ国すべてで示したものである。色が濃いほど、推定される平均比率が高い。パターンは、それぞれの国で入手できた全死因死亡データの質を示しており、実線のパターンは完全または部分的なデータを、点のパターンは混合データを、斜めの線はデータなしを表している。

やはり、総じて、日本はかなり優秀

インド、ロシア連邦、インドネシア、アメリカ合衆国がワースト４

2020年1月から2021年12月までの世界およびWHO6地域のPスコアの月別推定値（パーセンテージで表示）。すべてのプロットは、推定値の平均値と95％不確実性区間を示している。

エンドセリン遮断系薬剤が急性腎障害(AKI)からCKD・心血管疾患への進展予防の可能性

 マウスでの研究では、科学者は狭心症と高血圧の治療に通常使用される薬が急性腎障害(AKI)によって引き起こされる腎臓と心血管系への長期的な損傷の多くを防ぐことを発見

エジンバラ大学のチームは、AKIの患者がエンドセリン(炎症を活性化して血管を収縮させるタンパク質)の血中濃度の増加を発見。エンドセリンレベルは、腎機能が回復した後もずっと高いままであった。AKIマウスでエンドセリンの同じ増加を発見した後、専門家はエンドセリン系をブロックする薬で動物を治療しました。通常、狭心症や高血圧の治療に使用される薬は、エンドセリンの産生を停止したり、細胞内のエンドセリン受容体を遮断したりすることによって機能する。マウスをAKI後4週間にわたってモニターした。エンドセリン遮断薬で治療された人は、血圧が低く、炎症が少なく、腎臓の瘢痕化が少なかった。血管はより弛緩し、腎機能も未治療のマウスと比較して改善された。

Endothelin blockade prevents the long-term cardiovascular and renal sequelae of acute kidney injury in mice

SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE 14 Dec 2022 Vol 14, Issue 675

DOI: 10.1126/scitranslmed.abf5074

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf5074

急性腎不全（AKI）は一般的な疾患であり、心血管疾患や慢性腎臓病のリスクを増大させる。原因となる分子・生理的経路は十分に解明されていません。長期的な転帰を改善する治療法はない。エンドセリン系の活性化は、心血管疾患や腎臓病の進行を促進する。AKIから慢性疾患への移行において、これが原因的な役割を果たすと仮定した。血漿中のエンドセリン-1は3倍、尿中のエンドセリン-1は2倍、腎臓のプレプロエンドセリン-1、エンドセリン-A、エンドセリン-B受容体メッセージはAKI患者で発現が増加した。因果関係を明らかにするために、マウスに長期虚血を行いAKIを誘発し、4週間の追跡調査を行った。虚血傷害は、高血圧、内皮依存性および内皮非依存性の大血管および微小血管の機能障害をもたらし、循環炎症性Ly6Chigh単球の増加をもたらした。腎臓では、線維化、微小血管の希薄化、および炎症が観察された。エンドセリンA拮抗薬（デュアルエンドセリンA/B拮抗薬ではなく）の投与は、血圧を正常化し、大血管および微小血管の機能を改善し、AKIからCKDへの移行を阻止した。エンドセリンA阻害剤は、循環血中および腎臓の炎症性Ly6Chigh単球とB細胞を減少させ、腎臓への抗炎症性Ly6Clow単球の動員を促進することがわかった。血圧を下げるだけでは効果はなかったが、エンドセリン系の遮断と同時に血圧を下げることは、マウスのAKIの長期的後遺症を軽減する上で、エンドセリンA拮抗薬と同等の効果があった。AKI患者におけるエンドセリン系のアップレギュレーションを示唆し、エンドセリン系を遮断する既存の薬剤、特に血管支持作用と抗炎症作用を組み合わせた薬剤が、AKIから慢性腎臓病および心血管疾患への移行を予防できることをマウスで示している。

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e.g. エンドセリン受容体拮抗薬

https://medley.life/medicines/article/56404df75595b37e107965fe/drugs/