幼児早期言語発達：母親のうつ、胎内でのSSRIの影響あり 胎内言語暴露への影響も・・・

Prenatal exposure to antidepressants and depressed maternal mood alter trajectory of infant speech perception
PNAS October 8, 2012


母親のうつと、抗うつ薬の子宮内での胎児へ暴露で、幼少早期の言語発達の遅れオッズ増加。
妊娠中臨床的うつ無治療母親のこどもは言語発達遅滞を示し、6ヶ月時点でnative言語区別能力障害をしめすが、10ヶ月後には発達する。
一方ＳＳＲＩからの暴露のあった胎児はその後、６－１０ヶ月後この能力低下を示した。
妊娠36週でも胎児は母体内で子音と母音の識別可能とされ、胎児の子宮内音声知覚発達に母親の発語活発性や、薬物の影響に影響されるのは当然。
言語発達は、生物学的影響・社会的経験の相互作用があり、学習環境が言語の発達に影響を与える。

一方で、ＳＳＲＩは、認知・言語発達に悪影響を与える可能性があり、胎盤・血液脳関門通過し影響を与える。

ＨＰＶワクチン接種推奨：性的活動性に影響を与えない・・・

ＨＰＶワクチン推奨が、性行為促進につながるのではないかという危惧がある。

以下の調査では、ＨＰＶワクチン接種は性的活動性に影響を与えず、
接種者は、コンドーム使用など性病に関心が高いことがうかがわれる。


Human papillomavirus vaccine and sexual behavior among adolescent and young women.
Am J Prev Med. 2012 Jan;42(1):44-52.

ＮＳＦＧ（National Survey of Family Growth ） の2007-2008年、15-24歳の1243名の女性へのアンケート調査。2010年住民・性行為相関を、年齢毎に、二変量、多変量解析評価

結果、 20-24歳より15-19歳でワクチン開始多く (30.3% vs 15.9%, p<0 .001=".001" p="p">15-19歳では人種/民族による違い認めず、20-24歳では非死すパニック系黒人は、非ヒスパニック系白人よりＨＰＶワクチン接種少ない (AOR=0.15)
ＨＰＶワクチン開始は年齢に関わる保険を有する場合に頻度多し
ＨＰＶワクチン接種は、年齢にかかわらず、性的活動性や性的パートナー数とは相関認めず
性的活動のある15-19歳思春期では、ＨＰＶワクチン接種者は、よりコンドームを使う傾向にある

ホルモン補充療法にて閉経後女性の心血管アウトカムなど改善？

ホルモン補充療法に熱心な関係者には朗報

ただ、最近でも、USPSTF:ホルモン補充療法ベネフィットよりリスクが上回る 2012/5/29によれば、“ここ１０年ほどの研究でもやはり、ベネフィットより、リスクが上回る”と考えるのが必然。

WHIが発端の心血管イベントへや発がんへの悪影響を全否定できるほどの報告なのか、議論がなされることであろう。

すでに、サンプルサイズが小さすぎること、ＷＨＩより若年者が多くてもともと死亡リスクが少ない対象群、観察期間が短すぎて発症リスクに関与したとしても心血管疾患やがんの“潜伏期間”に見合わない・・・など、疑念多数。


それでも、この論文でごり押ししする予感がする・・・日本の産科学会系


Objective To investigate the long term effect of hormone replacement therapy on cardiovascular outcomes in recently postmenopausal women.

【デザイン】 Open label, randomised controlled trial.

【セッティング】 Denmark, 1990-93.

【被験者】 健康女性　1006 、 45-58歳、閉経直後あるいは閉経前後症状ある女性（閉経後黄体刺激ホルモン値記録あり）
502名の女性をランダムにホルモン補充療法に割り付け、504名を対照として無治療
子宮摘出女性は45-52歳で、閉経後黄体刺激ホルモン測定記録がある場合は登録


【介入】 治療群にて、生来子宮女性は　triphasic estradiol ＋ norethisterone acetate 使用、子宮摘出女性では、エストラジオール 2mg/日使用

介入は約11年間で終了、他のトライアルからの副事象報告による中止
しかし、登録者は死亡、心血管疾患、がんをフォロー、16年間。
5年間治療処方量の80％超服用女性でのSensitivity analysisを行った。

【主要アウトカム測定】 プライマリエンドポイントは、組み合わせ（死亡、心不全入院、心筋梗塞）

【結果】 登録時平均女性年齢50歳で、6ヶ月の閉経あり
プライマリ構成エンドポイントは、介入10年時点で、治療群　16名、対照群　33名　(ハザード比 0.48, 95% 信頼区間 0.26 ～ 0.87; P=0.015)
死亡は、それぞれ、15名、26名 　(0.57, 0.30 ～ 1.08; P=0.084)

心血管イベント減少はがん（種類問わず）の増加と関連せず(治療群　36、対照群　　39 　, 0.92, 0.58 ～ 1.45; P=0.71) 、乳がんも同様　(治療群　10　 v 対照群　, 0.58, 0.27 ～ 1.27; P=0.17)
深部静脈血栓ハザード比（治療群　2 v　対照群 1)は　2.01 (0.18 ～ 22.16) 、卒中(治療群　11 v 対照群　14 ) は 0.77 (0.35 ～ 1.70)

プライマリ組み合わせアウトカムはの16年後減少傾向は持続し、がん増加とは関連せず 

【結論】　ランダム化治療10年後、ホルモン補充療法を受けていた閉経直後女性群は有意に、死亡率、心不全、心筋梗塞減少し、明らかながんリスク増加、静脈血栓性疾患、卒中リスク増加認めなかった。

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患者側の盲検化が十分でないことがポイント？

胸水・血中fibulin-3：中皮腫早期診断、治療戦略上有益

早期段階での胸膜中皮腫同定と、個別治療戦略に役立つであろう新しいバイオマーカー


fibulin-3

Fibulin-3 は、 epidermal growth factor–containing fibulin-like extracellular matrix protein 1 (EFEMP1)をエンコードするextracellular glycoprotein fibulin familyで、染色体２ｐ１６に存在。
遺伝子発現は正常細胞で少なく、甲状腺などで発現増加。骨性・軟骨構造をもたらす緻密な間葉に発現する。 細胞増殖と逆相関的に関連する細胞・細胞、細胞・マトリックス相互作用へ影響を与え、血管新生に影響を与える。

Fibulin-3 as a Blood and Effusion Biomarker for Pleural Mesothelioma
Harvey I. Pass, et. al.
N Engl J Med 2012; 367:1417-1427October 11, 2012
DOI: 10.1056/NEJMoa1115050

 中皮腫92名、アスベスト暴露・非がん　136、中皮腫によらない胸水　93、健康対照者　43
胸水（中皮腫　74、良性胸水　39、非中皮腫・悪性胸水　54）

盲検化評価で、免疫組織化学的分析、fibulin-3血中、浸出液測定（ELISA)


血中　bibulin-3濃度は、年齢、性、アスベスト暴露器官、レントゲン変化によらずばらつきなく、アスベスト暴露・中皮腫無しの患者に比べ、胸膜中皮腫患者で有意に高値　(Detroit コホート　105±7 ng/mL , New York cohort 113±8 ng /mL vs　非中皮腫　14±1  ng/mL , 24±1  ng/mL ,; P<0 .001=".001" br="br">
胸水 fibulin濃度はアスベスト暴露・中皮腫無しの患者に比べ、胸膜中皮腫患者で有意に高値　(Detroit cohort 694±37 ng/mL , New York cohort 636±92 ng/mL vs 中皮腫に寄らない胸水　212±25, 151±23 ng/mL; P<0 .001=".001" br="br">

fibulin-3染色腫瘍細胞、サンプル26/26で陽性

中皮腫有無全体比較で、血中fibulin-3値　ROC/UCカーブで、カットオフ値　52.8　ng/mLで、感度　96.7％、特異度　95.5％

アスベスト暴露中皮腫早期で、fibulin-3　カットオフ値 46.0 ng/mL感度100％、特異度　94.1％

盲検検討によれば、血中サンプルのAUC 0.87（アスベスト暴露　96名、中皮腫　48名）

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中皮腫の診断、治療に難儀してるだけに、早期に実用化してほしい

小児：テレビ視聴長いと、外面化問題行為（注意欠陥・多動・攻撃性、反社会性）多くなる

Externalizing Problem：外面化問題と訳している

Davison & Neale (1994) は幼児期後半から青年期までの子どもの状態を‶externalizing/internalizing　problem" の二つに大別している｡‶externalizing problem" は､注意欠陥・多動傾向､攻撃的・反社会的傾向､過度の反抗傾向などを指し､‶internalizing problem" は､過度の不安や恐怖､心身症状､抑うつなどを指す(http://ir.library.osaka-u.ac.jp/dspace/bitstream/123456789/9683/1/12_4.pdf)




 Television Viewing and Externalizing Problems in Preschool ChildrenThe Generation R Study
Marina Verlinden, et. al.
Arch Pediatr Adolesc Med. 2012;166(10):1-7. .

テレビ視聴を住民ベース・3913名の子供で調査
主要アウトカム測定は、 Externalizing problem（外面化問題）

24ヶ月時点での評価した、テレビ番組内容・時間によっては、36ヶ月時点での外面化問題発生頻度を予測できず (odds ratio, 2.24; 95% CI, 0.97-5.18)

しかし、テレビ視聴レベルが高いことを反映する暴露時間のパターンは、外面化問題頻度と関連し(odds ratio, 2.00; 95% CI, 1.07-3.75)、外面化問題持続性とも相関 (2.59; 1.03-6.55)。

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子供を健全に育てたいなら、テレビから引き離しなさい

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子供から大学生まで、テレビ視聴・テレビゲームで注意力障害増加 2010年 07月 05日

テレビ視聴時間が長いほど、親や友人に薄情になる　2010年 03月 02日

テレビを見るほど寿命が短くなる 2010年 01月 12日

テレビ視聴は心血管疾患のリスク要因である 2007年 11月 15日

子供へのテレビの影響：　ファーストフード宣伝になじみがあるほど肥満増加 2012/5/1

ゲーム・ネット使用が若者の睡眠不足の原因 2011年 05月 16日

番組きっかけの乳がん検診　ＴＢＳに医師らが中止要望 2010年 06月 10日

女性：ニューロテンシン前駆体濃度と糖尿病・乳がん発症、死亡率の関連性

空腹時proneurotensinは、糖尿病、心血管疾患、乳がん発症と相関し、総死亡・心血管死亡率と関連。

ニューロテンシン

脳腸ペプチドとして、主に脳で見出される１３アミノ酸残基のペプチド、性差での影響の差があることも知られており、作用としては、「末梢血管：血管拡張、　中枢神経系：伝達物質として機能。脳室内投与でＬＨ、プロラクチン分泌抑制。；下垂体への直接作用としてはプロラクチン分泌促進。；胃腸膵管系：胃酸、ペプシン、インスリン分泌抑制。グルカゴン分泌促進。腸管収縮。」
http://gekiso-an.kir.jp/HORMONE/NT.HTM

Plasma Proneurotensin and Incidence of Diabetes, Cardiovascular Disease, Breast Cancer, and Mortality  
Olle Melander, et. al.
JAMA. 2012;308(14):1469 doi:10.1001/jama.2012.12998

ニューロテンシンは実験的状況下では、満腹感と乳がん成長を制御するが、ヒトにおける乳がん、心臓代謝疾患発症との関連性はあまり知られてなかった。


安定したニューロテンシン前駆ホルモンproneurotensinの117-アミノ酸濃度を空腹時測定し、糖尿病と、心血管疾患、乳がん、死亡率との関連性を検討

Proneurotensin を、住民ベースで空腹時被験者4632名（1991-1994：Malmö Diet and Cancer Study）で検討
多変量Cox比例ハザードモデルで2009年1月までの長期フォローアップ中の初回イベント・死亡までを検討；フォローアップ中央値　13.2-15.7年間

主要アウトカム測定　糖尿病、心血管疾患、乳がん、死亡率

結果
全体的には、proneurotensin(ハザード比　 [HR] / SD 増加毎　log-transformed proneurotensin) は、
糖尿病　(142 イベント; HR, 1.28; 95% CI, 1.09-1.50; P = .003)
心血管疾患　(519 イベント; HR, 1.17; 95% CI, 1.07-1.27; P < .001)
心血管死亡　(174 イベント; HR, 1.29; 95% CI, 1.12-1.49; P = .001)
以上は有意に心血管疾患リスク上、proneurotensinと性別との相互性存在　(P < .001)

女性では特に、proneurotensinは糖尿病発症　 (74 イベント; HR, 1.41; 95% CI, 1.12-1.77; P = .003)、心血管疾患(224 イベント; HR, 1.33; 95% CI, 1.17-1.51; P < .001)、乳がん(123 イベント; HR, 1.44; 95% CI, 1.21-1.71; P < .001)、総死亡率 (285 イベント; HR, 1.13; 95% CI, 1.01-1.27; P = .03)、心血管疾患死亡率　(75 イベント; HR, 1.50; 95% CI, 1.20-1.87; P < .001)と関連。

米国ジェネリック問題： 同等性を揺るがす事例 米国ＦＤＡ自身が同等性に疑念

FDA Update: Budeprion XL 300 mg Not Therapeutically Equivalent to Wellbutrin XL 300 mg
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm322161.htm
米国ＦＤＡは、テバ製薬が関係しているジェネリック・抗うつ薬　Wellbutrin をマーケットから引き上げさせた。

ジェネリック“Budeprion XL 300”は2007年に多くの副作用（頭痛、不安、不眠）で問題になり、これはBudeprinの活性成分の血中遊離迅速すぎたためという結論となり、販売中止となった。

この事例により、ジェネリックと先発品の違いに大きな疑念がもたらされることとなった。

米国のジェネリック製造業界は早速、防御的コメントを行っている。1万ものジェネリックがあり、単一の製造業者のみのリコールの問題であり、ジェネリック全体の問題とみないでいただきたいと反論している。

“ those are the drugs the FDA has confirmed are non-equivalents.”

すなわち、ＦＤＡはジェネリック製品と同等でないと確定的にとらえている。

FDA Pulls Generic Antidepressant for Ineffectiveness
http://www.forbes.com/sites/daviddisalvo/2012/10/08/fda-pulls-generic-antidepressant-for-ineffectiveness/

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先発と同等じゃないと認めて、先発も後発も、自由競争にして、薬剤血行動態データ及び副作用事例調査を義務づければ、一気に値段は下がるはず。 日本の国の施策は、消費者じゃ無く、製造業をまもることが第一としか思えない。



ジェネリック薬品の問題点も放送せよ! 2005年 01月 27日
http://intmed.exblog.jp/1590715


ジェネリック専門メーカーのＣＭで安全性をうたってるのがあるが、それらのメーカーから、私たち医師は、安全性情報を提供されたことがない。あれって、完全に嘘広告。