FDA辛くも承認： 超持効型溶解インスリンアナログ インスリン デグルデク

次世代の超持効型溶解インスリンアナログ インスリン デグルデク（IDeg）およびIDegと超速効型インスリンアナログ インスリン アスパルト（IAsp）との配合製剤であるインスリン デグルデク/インスリン アスパルト（IDegAsp）(参考：http://www.novonordisk.co.jp/documents/article_page/document/PR_11_07.asp)

insulin degludec (Tresiba)
insulin degludec/aspart(Ryzodeg)

FDA諮問委員会が８：４というところが気にかかる

通常ならこの種の薬剤は圧倒的多数の承認になるはずなのに・・・

24時間持続のはずのランタス・レベミルがそれ以下のパフォーマンスしか無いため、変わる薬剤が必要であることは認識されているはず、だが、それ以上に心血管疾患リスクに対する懸念があるということらしい
http://www.medpagetoday.com/Washington-Watch/FDAGeneral/35854


FDA資料
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM327017.pdf

Insulin Degludec/Insulin Aspart Administered Once Daily at Any Meal, With Insulin Aspart at Other Meals Versus a Standard Basal-Bolus Regimen in Patients With Type 1 Diabetes: A 26-week, phase 3, randomized, open-label, treat-to-target trial
Irl B. Hirsch, et. al.
Diabetes Care November 2012 35:2174-2181; published ahead of print August 28, 2012



資料を見ると、MACE（心血管疾患重大副作用）に関し軽度だがリスク増加が見られている。

製薬会社の言い分だけを聞くのでは無く、心血管疾患リスクに関して、臨床医は、留意しておく必要がある・・・ってこと

喘息：アクションプランなしのケアは臨床的アウトカム、医師患者関係の質悪化につながる

Asthma action plan (AAP)こそ、喘息ガイドラインの根幹だと思うが、

シムビコートという薬剤のSMART療法などといういい加減な吸入指導を製薬会社（特に、アステラス）が勧めるため、なんだか、むちゃくちゃになってきた昨今の喘息治療の体系。

身近で見聞きする限り、製薬会社側の薬剤宣伝にかなり問題が有ると思う

 初診患者や、重症度判定もなされて無い患者や、自覚症状と呼吸機能上重症度や臨床重症度に乖離ある患者では、SMART療法を導入することは困難なはず ・・・

なのに、患者任せの薬剤投与がなされている事態を見聞きしている。



自覚症状だけで、吸入量を患者意志だけで決定するというなら、アクションプランを義務づけるべき


以下の報告は、 アクションプラン無しの指導は、女性において、 ・医師との十分な話し合いが行われてない ・処方薬剤遵守性低下 ・ピークフロー測定がなされない ケア満足度も低く、医師・患者の関連性、臨床的アウトカム低下にもつながる・・・というもの

Asthma Action Plans and Patient Satisfaction Among Women With Asthma
Minal R. Patel, et. al.
CHEST. 2012;142(5):1143-1149. doi:10.1378/chest.11-1700

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製薬会社のいうがままの、呼吸器系医師たちに最大の問題があるとは思いますがね・・・


SMART療法の臨床的効果の急性悪化数減少効果は、急性増悪回数比較で、対照維持療法　０．５に対し、０．３回、すなわち、０．２回/年の程度の差しかない。

心血管系のアウトカムは、“死亡・血管再建・集中治療入院”などのハードなアウトカムだが、このイベントは、かなり柔らかな、予定外受診というイベントを含むのである。そんなイベントが1年に0.2回減少は野放図な薬物乱用の免罪符とはなり得ない。


Barnes先生が批判をまとめている

Review：Single maintenance and reliever therapy (SMART) of asthma: a critical appraisal　 Thorax 2010;65:747-752 doi:10.1136/thx.2009.128504 Kenneth R Chapman ,Neil C Barnes, Andrew P Greening, Paul W Jones, S Pedersen

SMART療法の意義を述べた報告には

・　患者選択に偏りが有り
・　対象者に関し喘息コントロール不良な患者が多い（日本のシムビコート保険適応用法用量では軽症・中等症持続型しか対応できないという矛盾 →日本でのSMART療法容認するエビデンスにはなり得ない）
・　患者自己判断にたより過ぎておりレスキュー使用のタイミングや用量などの統一性に疑問がある。

そしてなにより長期安全性が確認されてない。また、喀痰中好酸球増加が示され、抗炎症効果が十分かに疑念が残るなど・・・


百歩譲って、SMART療法をおこなうのなら・・・ 保険適応から軽症～中等症事例のみに限るべきで、、薬剤アドヒアランス良好例、正当な喘息重症度自己評価可能な事例のみで行うべき

その際は、かならず、アクションプランを提示し、同意を得ておくこと

不適切例は、

・　初診
・　病型・重症度判定固定されてない症例
・　重症・気道狭窄・肺機能不安定例
・　アドヒアランス不能例、定期受診なされない例

・・・と想定される。

システマティック・レビュー：オンブレスはスピリーバ、1日2回LABAより臨床効果あるというが・・・

オンブレスという薬剤；

COPD：インダカテロール　ｖｓ　チオトロピウム　　・・・　毒　ｖ　毒？　　2011年 10月 21日

インダカテロールＣＯＰＤ適応承認：　用量減らし、ＦＤＡ承認の見込み 2011年 03月 08日 

"米国　７５ｍｇ/日のみ承認なのに、日本では１５０ｍｇ/日という、いまだかつてない用量設定"で販売されている薬剤


以下のシステマティック・レビューは、インダカテロール150μg/日以上を対象としており、上記安全性に関する疑問を払拭するものではない。


Comparison of Indacaterol With Tiotropium or Twice-Daily Long-Acting β-Agonists for Stable COPD: A Systematic Review
Gustavo J. Rodrigo et. al.
 CHEST. 2012;142(5):1104-1110 doi:10.1378/chest.11-2252

インダカテロールの安全性・有効性を
チアトロピウム やbid 長時間持続型β2アゴニスト(TD-LABAs)と比較のシステマティック・レビュー
5トライアル（被験者　5920）を検討

チアトロピウム比較で、インダカテロールは、統計学的・臨床的に有意な、rescue医薬品使用や呼吸困難度減少認めた
 (最小臨床意義差：minimal clinically important difference [MCID]であるtransitional dyspnea index [TDI]の43%増加；　 number needed to treat for benefit [NNTB] = 10)

加えて、健康状態MCIDははチオトロピウムよりインダカテロールの方が到達度が高い (OR = 1.43; 95% CI, 1.22–1.68; P = .00001; NNTB = 10)

インダカテロール治療終了時には、Trough FEV1に関し、TD-LABAより有意に高くなる　(80 mL, P = .00001)

 同様に、インダカテロールは、TD-LABAより呼吸困難土改善をもたらす　(MCID到達TDI尤度　61%増加, P = .008) 、健康状態改善 (MCID到達SGRQ尤度　21%増加, P = .04)

 インダカテロールは、比較薬剤2群と安全性・忍容性同等。

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この薬剤を使えない理由は、75-300μg/日と用量設定の各国ばらつきがあること

長期安全性への懸念 そして、治験に喘息コンポーネントを有する対象者を多く含むのではないかという疑念

死亡率や心血管イベントを臨床的アウトカム指標として使う心血管疾患と違い、ソフトな臨床的指標でしか検討されてない呼吸器疾患薬剤・・・真の安全性・有効性が語られるのはいつの日か？

今の現状では、呼吸器医が、循環器医よりレベル低いと言われてもしかたがない。

 製薬会社への疑念が日に日に増す昨今、今日も、全国で薬剤販売促進講演会が行われているのだろう・・・

寒冷地・温暖地域関係なく、冬季は心血管死亡率増加

比較的しられた事実だと思う・・・


Schwartz B, Kloner RA "Seasonal variation in cardiac death rates is uniform across different climates" AHA 2012.
http://www.abstractsonline.com/plan/ViewAbstract.aspx?mID=2974&sKey=3341df2d-3c73-4c22-8c59-bd53f81f164a&cKey=9201f683-6795-4bf0-9d01-787fda2d7f5f&mKey={14145D5B-F96B-4354-8237-8F0937744BA4}

寒冷地域、温暖地域関係なく、すべての地域で、冬季の死亡率増加は一貫している。

ペンシルバニア・マサチューセッツ州を寒冷地代表とすれば、寒冷地域に影響が大きいとすれば冬季死亡率が急増するはずなのだが、地域特異的では無かった。

いかなる理由で、冬場の心血管死亡率増加がもたらされるか、筆者らの考察

・寒冷による血管収縮
・冬季日照不足によるビタミンD不足
・冬場の身体活動低下

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冬季のインフルエンザなどウィルス感染など感染の影響は？

がん患者でのスタチン使用はがん関連死減少効果を認める

がん患者でのスタチン使用は、がん関連死減少と関連。

Statin Use and Reduced Cancer-Related Mortality
Sune F. Nielsen, et. al.
N Engl J Med 2012; 367:1792-1802November 8, 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1201735

スタチン非使用比較のスタチン使用の多変量補正ハザード
・全原因死亡　 0.85 (95% 信頼区間 [CI], 0.83 to 0.87)
・がん死　 0.85 (95% CI, 0.82 to 0.87)


連日スタチン使用（推定1日平均平均維持投与量）に従う推定死亡ハザード比
・一日投与量　0.01から0.75の場合　0.82 (95% CI, 0.81 to 0.85)
・一日投与量　0.76-1.50の場合　 0.87 (95% CI, 0.83 to 0.89)
・一日投与量　1.5超の場合　 0.87 (95% CI, 0.81 to 0.91)

同様に、がん死ハザードはそれぞれ、0.83 (95% CI, 0.81 to 0.86)、 0.87 (95% CI, 0.83 to 0.91)、 0.87 (95% CI, 0.81 to 0.92)

スタチン使用者におけるがん関連死亡率減少効果は、13種類のがんで見られた。

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コレステロールは、ほ乳類細胞膜の基本的構成成分で、細胞増殖に欠かせない。スタチンは内因性コレステロール産生を阻害し、蛋白プレニル化反応を抑制する（プレニル化を受けるRasタンパク質はがんの進行に大きな役割を果たす。このことは、プレニル化を引き起こす酵素の阻害剤が腫瘍の成長に影響を与えられる可能性を示唆する）。
スタチン使用により、細胞増殖、migrationに影響を与えることが考えられる。

癌細胞増殖は、がん増殖・転移が見られ、結果、がん死を生じる。コレステロール利用率減少は増殖抑止をもたらし、癌細胞のmigration低下をもたらす。スタチンによるdownstream産生産物減少は癌再発リスク減少を示すかもしれない。細胞レベルでは、細胞周期進行を抑制し、癌細胞の放射線感受性を増加させる可能性がある。

以上が、エディトリアルに書かれている機序

ホモ接合体抗コレステロール血症治療薬： mipomersen と Lomitapide

アンチセンスオリゴ核酸阻害剤　mipomersen（ antisense oligonucleotide inhibitor ；Gezyme社製）はFHに対しFDA承認されている。

 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM323927.pdf

Efficacy and Safety Study of ISIS 301012 (Mipomersen) as Add-on in Familial Hypercholesterolemic Subjects With Coronary Artery Disease (RADICHOL II) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00706849

Lomitapide（ microsomal triglyceride transfer protein inhibitor ） も作用機序違うが、承認
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/DrugsEndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM323841.pdf 

こちらは、Lancetに論文報告

Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study
The Lancet, Early Online Publication, 2 November 2012 doi:10.1016/S0140-6736(12)61731-0

40歳前の高血圧でも、記憶関連の脳の異常をもたらす

40歳程度から既に高血圧の記憶機能に関する脳の部位へ悪影響出現しているという報告

Effects of systolic blood pressure on white-matter integrity in young adults in the Framingham Heart Study: a cross-sectional study
The Lancet Neurology, Early Online Publication, 2 November 2012 doi:10.1016/S1474-4422(12)70241-7Cite or Link Using DOI

三世代コホート4095名（平均年齢　39.2歳、SD 8.4歳）、脳MRI検査（2009年6月から2010年6月）
年齢は、ほぼすべての白質voxelの区域的Fractional anisotropy(FA)減少と、平均拡散能(mean diffusivity: MD)増加に関連
年齢は独立して、灰白質容積減少と関連。

収縮期血圧増加は線形に区域的FA減少と関連し、MD増加と関連、特に脳梁前部、下方前頭後頭束、視床下部から上前頭回へ投射する線維で目立つ灰白質容積減少と強く関連し、特に 側頭葉内側表面のBrodmann's area 48、側頭回中部のBrodmann's area 21 で萎縮が目立つ。

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拡散テンソル画像には、異方性の強さの指標としての fractional anisotropy (FA)と、水分子の拡散方向とは無関係に水分子の拡散の程度を測定する平均拡散性（mean diffusivity）が含まれる。FAが代表的であるが、その値は０から１の間であり、異方性が強いほど１に近づく。ALSを含めて種々の病的状態で細胞、線維構築が破壊されると異方性は低下する。

http://www.als.gr.jp/staff/document/rinsyo/rinsyo_16.html