CHANCE研究：急性24時間以内発症・軽度卒中及びTIAへのクロピドグレル＋アスピリン投与

軽度卒中・TIAに対し、プラビックス（クロピドグレル） の初期高用量負荷を用い期間限定的に抗血小板治療を行う方法。

Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack
Yongjun Wang,  et. al.
for the CHANCE Investigators
N Engl. J. M. June 26, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1215340


マイナーな虚血性卒中と高リスク一過性脳虚血発作（TIA)
中国114施設、5170名割り付けランダム化2重盲験プラシーボ対照化トライアル

介入は
・クロピドグレル＋アスピリン（クロピドグレル初期投与量300mg、90日間75mg、　＋アスピリン　75mg　21日間）
・プラシーボ＋アスピリン（75mg/日　90日間）

プライマリアウトカムは、90日間内卒中（虚血性・出血性）、ITT解析
random effectとして研究施設を用い、Cox比例ハザードモデルを用い評価した

卒中：
クロピドグレル＋アスピリン群　8.2％
アスピリン群　11.7％（ハザード比　0.68：　95％信頼区間、 0.57-0.81; p< 0.001)

中等度・重度出血：
クロピドグレル＋アスピリン群　7名（0.3％）
アスピリン群　8名（0.3％）（p=0.73）

両群とも出血性卒中率　0.3％

24時間以内にTIAもしくは軽度卒中に対して、クロピドグレル＋アスピリン投与にて、アスピリン単独に比べ90日内の卒中リスク減少　

ACCORD研究のさらなる解析:インスリン暴露量と心血管疾患死亡率は相関しない

Siraj ES, et al "The relationship between insulin exposure and cardiovascular mortality in the ACCORD trial" ADA 2013; Abstract 386-OR.
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ADA/40107

ACCORD研究では、強化治療（目標HbA1ｃ　6.5％ (vs 7.0%)）で、全死亡率　22％、　心血管死亡率　35％も増加したわけだが、日本の糖尿病学会はHbA1ｃ 6%以下を理想とするような印象をもつステートメントを出してしまったわけだが・・・

強化治療で、心血管系、死亡率に悪さをするのは、インスリン暴露かというと、必ずしもそうではなさそうだ。

以前のACCORDトライアルpost-hoc解析では、 重度低血糖、体重増加、HbA1ｃの急激減少、低Hb1c値そのもの、他の薬剤特異性は否定されている。

Kg体重あたりの単位数は、他薬物、臨床特性による影響を補正後、12％ほどの差に減衰し、有意差を失うことがわかった。高インスリン投与が必ずしも全員に悪さをすると考えるべきではない。インスリン抵抗性があるからインスリン大量投与となっているわけで、インスリン抵抗状態の患者では当然心血管系リスクが高いという次第。

ACCORDサブ解析も、DECODAなどでも指摘されている血糖変動の問題が提起されている。

Sirajの解析では、2型糖尿病 10,163名、心血管疾患死亡率、インスリン投与病解析、平均フォローアップ5年間。予想通り、平均総、基礎、ボーラスインスリン投与量は強化治療群では、標準治療目標群に比べその量は有意に高値 。

両治療群とも、HbA1ｃ平均が増加するほど、インスリン投与量増加を示す。しかし、HbA1ｃあたりのインスリン投与量高値 が強化治療群で目立つ。

インスリン1単位/ｋｇあたりの心血管死亡率ハザード比
・非補正モデルでは、総インスリン　1.83、基礎インスリン　2.29、ボーラスインスリン　3.36 (all P<0 .0001="" p="">・血圧・脂質治療比率、重度低血糖・体重変化補正モデルでは、総インスリン　1.21、基礎インスリン　1.30 、ボーラスインスリン　1.65 　(none P<0 .05="" p="">・アップデート平均HbA1ｃ値補正後では、総インスリン　1.12 、基礎インスリン　 1.13 、ボーラス1.48 none P<0 .05="" p="">


トライアルの血糖管理ランダム化追加補正モデルでは、総インスリン　0.99、　基礎インスリン　1.94、　ボーラス　1.23　none P<0 .05="" p="">

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動脈硬化疾患に関してはやはり血糖変動の影響が大きいのだろうか？

ORIGIN study : RCT：ランタスにがんリスク増加認めず

今までの疫学研究では、一定した結果がなく、そのため、インスリン・グラルギン vs 標準治療のランダム化トライアルとして行われ、グラルギンががんリスク増加させないというエビデンスを得たという主張。

ORIGIN studyは、国際的二重盲験トライアル、12537名の心血管リスク＋IFG、IGT、2型糖尿病初期患者
他にω３脂肪酸 vs プラシーボも比較し　２ｘ２研究

実は、このトライアルのメインは、インスリン・ガーグリンの心血管疾患への影響で、中性的影響のみ報告している。

Gerstein H, et al "Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia: The ORIGIN trial investigators"
N Engl J Med 2012; DOI:10.1056/NEJMoa1203858.

今回の結果は、中央値6年間後、がんリスクは、インスリン・グラルギンと通常ケア群で同等　（ハザード比 0.94, p=0.52)

Bordeleau L, et al "Cancer outcomes in patients with dysglycemia on basal insulin: Results of the ORIGIN Trial" ADA 2013, Abstract 385-OR.
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ADA/40118

医療費高コスト上位10分位患者：コスト削減介入には限界あり

日本でも医療報酬に関する電子請求システム完成したわけだからこのような解析されることだろう。

The Need for Access to Medicare Fee-for-Service Claims DataJAMA. 2013;():1-2.

Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS)  の解析
http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/BILLS-111hr3590enr/pdf/BILLS-111hr3590enr.pdf

 財務省や為政者にだけ都合の良いデータ解析されないよう生データに近い部分の公表を願いたい。

高コストメディケア患者の医療コスト傾向を調査し、削減効果の可能性を探った報告。

Contribution of Preventable Acute Care Spending to Total Spending for High-Cost Medicare Patients
Karen E. Joynt, et. al.
JAMA. 2013;309(24):2572-2578. doi:10.1001/jama.2013.7103. 

序文  少数の患者が米国医療費の大部分をしめる、このコホート間での医療費消費パターンの理解が医療費節約にとってクリティカル。これらの患者で消費される急性ケアサービスをある程度回避可能かどうかは確実なところは不明。

目的  高コストメディケア患者において急性期医療サービス定量的予防効果判定

デザイン・セッティング・被験者
2009-2010年の各年横断的、標準5％メディケアファイルに含まれる、各入院患者及び外来患者の標準化コスト要約
2010年のトップ１０分位を高コスト患者と定義し、2009と2010年のトップ10分位を持続的高コスト患者と定義する
ED受診・急性医療入院を予防する標準アルゴリズムを使用
114,469名のメディケア支払い受取人65歳以上

主要アウトカム・測定  高コスト患者中の予防可能とされる急性医療病院・EDコスト比率

結果  高コスト群のメディケア患者10％は、高コストでない患者に比べ、高齢、男性比率多く、多くは黒人、より合併症が多い。
2010年、総救急受診部門コスト32.9％(95% CI, 32.9%-32.9%)は高コスト患者で占めている。
validated algorithmに基づくと、高コスト患者中のコストの41.0％（95％ CI, 40.9%-41.0%)、非高コスト患者での42.6％(95% CI, 42.6%-42.6%)は予防可能なもの
入院コストの79.0％(95% CI, 79.0%-79.0%)、　予防可能な入院によるものは9.6％(95% CI, 9.6%-9.6%)、非高コスト患者群内の16.8％（95% CI, 16.8%-16.8%)は主に入院回避可能
高コスト維持状態患者において救急受診部門医療費比率比較で　43.3％（95％ CI, 43.3%-43.3%)、入院部門医療費比較で 13.5%( 95% CI, 13.5%-13.5%)は防止可能。
プライマリケア高度な供給がある地域では、高コスト患者の医療費を高度に抑制可能。

結論と知見　 2010年のメディケア支出トップ10分位の患者サンプルのうち、救急受診・入院予防に関わるコストの比率は小さい。外来ケア最良化による、これらの患者の低コストの可能性は限定的。

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日本の医療施策上参考になる手法と思う。　日本では、専門家と言われる人たちが口々に、｢医療費のほとんどが、少数 の患者により消費されている｣と、この一定の一群を悪口をいうことだけに終わることが多いと思う。この患者たちへ限定した保険報酬削減や医療アクセス制限 が歴史的にも医療費削減目的で繰り返し行われているが、真に、入院コスト削減されたか、外来コスト削減されたかなど本格的検討されてないと思う。
また、 プライマリケアや検診が、真に医療コスト削減的に機能するかも、私は疑問視している。無症状のものをその医療費やアウトカム評価することなく、｢検診＝医療費 節約｣という刷り込みだけに懸命な医療専門家たちの意見も目立つ。

上記であきらかになったことは、高コスト状態にある患者には

アスピリン直腸結腸がん予防効果はBRAF無遺伝子変異腫瘍限定的

アスピリンは、BRAF遺伝変異を認めないwild-type腫瘍限定的に直腸結腸がん予防効果

 Nurses Health Studyと Health Professionals Follow-Up Studyという 127 865名、　3 165 985 人年の観察研究のデータから、定期的アスピリン投与は、結腸直腸がんリスク有意減少

しかし、wild-type BRAF sequenceを含む場合にのみ限定的で、補正ハザード比 0.73 (95% CI, 0.64-0.83

BRAF遺伝子変異を含む場合の直腸結腸がんではアスピリン使用と非使用者で有意差認めず（補正HR　 1.03 , 95% CI, 0.76-1.38)


Aspirin Use and Risk of Colorectal Cancer According to BRAF Mutation Status
Reiko Nishihara,  et. al.
JAMA. 2013;309(24):2563-2571. doi:10.1001/jama.2013.6599.

不整脈：コーラ飲料大量摂取や、蜂蜜毒

Cola and Honey: Exploring food riddles in rhythm disturbances
Topics: Arrhythmias
Date: 25 Jun 2013
http://www.escardio.org/about/press/press-releases/pr-13/Pages/cola-honey-food-riddles-rhythm-disturbances.aspx?hit=dontmiss

コーラやシャクナゲ蜂蜜の過剰摂取により、湿疹や不整脈を生じる
EHRA EUROPACE 2013 meetingで症例報告された。

31歳女性外傷性意識消失で入院。突然死家族歴・消化器症状・代謝・内分泌異常認めず
K濃度 2.4 mmol/Lと低下、QTｃ　610ｍSec

15歳からのコーラ飲料水を摂取歴
医学アドバイスにより4.1 mmol/Lと回復し、TQｃは430 msecとなった。

文献上6つのコーラ過剰摂取報告あり、横紋筋融解、不整脈の他、TdTの1例死亡。
高濃度のフルクトースコーンシロップは腸管からの水吸収を抑制し、下痢を生じ、体内へのカリウムを排泄させること。加えてコーラ中カフェインが腎臓のへンレの係蹄へ影響を与え、再吸収によるK吸収を減少させることが考えられた。

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２つめの要約では、88歳父親と、27歳の息子が嘔吐、dizzinessで同時救急受診。
心電図にて完全房室ブロックと心房粗動で心室rate低下を示した。

3日連続朝トルコ黒海沿岸の蜂蜜を大量摂取。”mad honey poisoning”を疑った。
 グラヤノトキシン（grayanotoxin）は、ロードデンドロン類のponticumやluteumの果汁に含まれる。グラヤノトキシンは神経毒で、細胞膜のNaチャンネル結合性で、興奮と脱分極継続性に働く。（日本でもホツヅキ由来蜂蜜の食中毒が問題になる）


”mad honey poisoning”は一般的に24時間症状継続はなく、めまい、脱力、吐気、嘔吐、多汗、大量唾液、異常知覚を含む軽症症状。より重症例は失神、痙攣、完全房室ブロック、致死的頻拍性不整脈（粗動）。
特異的解毒剤は存在しないが、アトロピンや選択的M2ムスカリニック受容体拮抗剤で対処。一時的ペースメーカーや昇圧剤対処が重症例では必要となる。

急性非代償性心不全：水分・塩分制限ベネフィット無し

ADHF（急性非代償性心不全）への水分・塩分制限のベネフィットについての研究

積極的水分制限・塩分制限では、体重減少や臨床的安定性に影響を与えず、口渇自覚を増すだけ。故に、ADHF入院患者に塩分制限や水分制限は不要

Aggressive Fluid and Sodium Restriction in Acute Decompensated Heart Failure
A Randomized Clinical Trial
Graziella Badin Aliti,  et. al.
JAMA Intern Med. 2013;173(12):1058-1064. 

水分制限(最大水分摂取 800 mL/日）とナトリウム制限（最大食事摂取 800mg/日）(intervention group [IG]) 　vs　制限無し対照群 

3日間の体重減少、臨床的安定性 

盲験アウトカム評価ランダム化平行群臨床トライアル 

入院7日めまで行い、それ未満の入院期間なら入院中全て 

アウトカムは、体重減少と臨床的安定性、口渇自覚評価、30日以内の再入院
75名登録（介入群 38; 対照群　37）、多くが男性、虚血性心疾患が主な心不全原因 (17名[23%]、平均(SD)左室駆出率 26% (8.7%)）

ベースライン特性という面ではグループ均一 

3日目、減量は2群同等　(群間ばらつきf 0.25 kg [95% CI, −1.95 〜 2.45]; P = .82)、臨床的うっ血スコアの変化も同等　 (群間差ばらつき 0.59 ポイント [95% CI, −2.21 〜 1.03]; P = .47) 

研究終了時点評価での、口渇は、介入群で、対照群比較、有意悪化　 (5.1 [2.9]) vs (3.44 [2.0])　 (群間差, 1.66 ポイント; time × group interaction; P = .01) 

30日時点での再入院群間差に有意差無し　 (IG, 11 名 [29%]; CG, 7 名 [19%]; P = .41)