BRCA1/BRCA2遺伝子変異種類・部位にてより細かに癌リスク評価可能になった

Association of Type and Location of BRCA1 and BRCA2 Mutations With Risk of Breast and Ovarian Cancer
Timothy R. Rebbeck, et. al.
JAMA. 2015;313(13):1347-1361. doi:10.1001/jama.2014.5985.


意義：　BRCA1もしくはBRCA2　（BRCA1/２）の特異的遺伝子変異と癌リスクの関連性情報は実は乏しい


目的：　BRCA1/2キャリア毎、変異特異的癌リスク


デザイン、セッティング、被験者：　１９３７−２０１１年（中央値、１９９９年）の間に確認、疾患関連BRCA1もしくはBRCA2変異発見された症例
BRCA1　１９５８１名、　BRCA2　１１９００名、　６大陸３３カ国５５センター


遺伝子型、昨日、核酸部位ごとの乳がん、卵巣癌ハザード比


RHRは、乳がん対卵巣癌ハザード比で、１を超えるRHRのあたいは、乳がんリスク増加を意味する。１未満は卵巣癌リスク増加を意味する。



暴露：　BRCA1もしくはBRCA2遺伝子変異



主要アウトカム・測定　乳がん・卵巣癌リスク


結果

BRCA1遺伝子変異キャリア
卵巣癌　２３１７名（１２％）
乳がん・卵巣癌　１０４１名（５％）
がん無し　７１７１名（３７％）
BRCA２遺伝子変異キャリア
卵巣癌　６８２名（６％）
乳がん・卵巣癌　２７２名（２％）
がん無し　４７６６名（４０％）


BRCA１において、３つのbreast cancer cluster regionを同定、すなわちBCCRsとして、　c.179 to c.505 (BCCR1; RHR = 1.46; 95% CI, 1.22-1.74; P = 2 × 10−6)、c.4328 to c.4945 (BCCR2; RHR = 1.34; 95% CI, 1.01-1.78; P = .04)、c. 5261 to c.5563 (BCCR2′, RHR = 1.38; 95% CI, 1.22-1.55; P = 6 × 10−9)


ovarian cancer cluster region、すなわちOCCRとして、　c.1380 to c.4062 (approximately exon 11) で、 RHR = 0.62 (95% CI, 0.56-0.70; P = 9 × 10−17)


BRCA２において、 multiple BCCRs spanningがみられ、　 c.1 to c.596 (BCCR1; RHR = 1.71; 95% CI, 1.06-2.78; P = .03)、　 c.772 to c.1806 (BCCR1′; RHR = 1.63; 95% CI, 1.10-2.40; P = .01)、　c.7394 to c.8904 (BCCR2; RHR = 2.31; 95% CI, 1.69-3.16; P = .00002)

３つのOCCRsとして、１番目は、c.3249 to c.5681で、 c.5946delT (6174delT; RHR = 0.51; 95% CI, 0.44-0.60; P = 6 × 10−17)近傍。２番目のOCCRのspanningは、　c.6645 to c.7471 (OCCR2; RHR = 0.57; 95% CI, 0.41-0.80; P = .001)

nonsense-mediated decay 関与変異は、様々な乳がん、卵巣癌リスクと相関し、若年乳がん診断は、BRCA1とBRCA2遺伝子変異キャリア両有キャリアであった

乳がん　９０５２名（４６％）

乳がん　６１８０名（５２％）

結論：　乳がん・卵巣癌リスクはBRCA1/2遺伝子の変異タイプ・変異部位により異なる。
適切な評価により、BRCA1とBRCA2のキャリアに関してリスク評価及び予防意思決定の改善をもたらす

慢性外傷性脳症：[F-18] FDDNP PET で診断可能に！

慢性外傷性脳症： chronic traumatic encephalopathyは、震盪外傷など脳への外的反復性物理的ストレスによる脳変性疾患で、病理的にしか診断不能であった。

今回、非侵襲的診断可能にと・・・

In vivo characterization of chronic traumatic encephalopathy using [F-18] FDDNP PET brain imaging Jorge R, Barrio , et. al. http://www.pnas.org/content/early/2015/04/01/1409952112


症例対照研究だが、Tau蛋白沈着の領域パターンで、アルツハイマー病のそれと明確に異なる所見で、”medial temporal lobe and progresses along the cortical default mode network, with minimal involvement of subcortical structures”だそうで・・・default mode networkに沿った側頭葉病変で、皮質下構造は比較的保たれているのが特徴。

 vs. ｢アルツハイマー病で最初に代謝・血流が低下する部位は後部帯状回から楔前部、視覚評価ではこの部分は評価不能・・・default mode networkと呼ばれ自己に関する思考を行う場として・・・この部位の代謝・血流低下する。アルツハイマー初期に代謝・血流低下が見られる大脳皮質連合野・・・｣

この問題はエリートアスリートや若年スポーツで大きな問題だと思うのだが・・・小学・中学格闘技とかKなんたらとか・・・　。極真は対策されてはいるようだ・・・

フィンランド住民コホート： 卵で糖尿病リスク減少：卵週5個以上で半減

似たような記事

2型糖尿病：卵1日2個／週6回以上でも脂質特性に悪影響を与えず、満腹感を与え空腹を抑制する 　2014年10月7日

平均約20年間フォローアップ研究、2332名の被験者
フィンランドの前向き住民ベース： Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study

卵摂取最小4分位に比べ最大4分位で半減以上。


Egg consumption and risk of incident type 2 diabetes in men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study

Am J Clin Nutr April 2015 ajcn104109
First published April 1, 2015, doi: 10.3945/​ajcn.114.104109

1984–1989年調査開始時42-60歳、2332名の男性 

平均フォローアップ期間19.3年間、　2型糖尿病発症　432名

寄与共役要素補正後、卵摂取最大4分位　対　最小４分位では、　2型糖尿病発症　 38% (95% CI: 18%, 53%; P-trend across quartiles  p < 0.001)

代謝リスクマーカー解析にて、空腹時血糖、sCRPとの関連性あり、しかし、血中インスリンとの関連性認めず

コレステロール摂取と2型糖尿病リスク、血糖、血中インスリン、CRPの相関について特に、卵摂取量を考慮した場合に有意ではない。

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娯楽的身体活動と死亡率の関連：量依存的関連・・・ただ、長時間ほど有効性頭打ち

私には、とても迷惑な報告・・・ 　ランニング距離と寿命のU字型現象　・・・　週32km超で寿命短縮効果　2014年　4月11日

レジャー活動運動に関してどうか？
この報告だと、有害性はあまり問題ないようだ・・・


Leisure Time Physical Activity and Mortality
A Detailed Pooled Analysis of the Dose-Response Relationship
Hannah Arem, et. al.
JAMA Intern Med. Published online April 06, 2015.

レジャー身体活動報告のない人に比べ、死亡リスクの減少について
最小推奨量（7.5METs/時間/1週間）未満　20%低下　 (HR, 0.80 [95% CI, 0.78-0.82])
最小推奨量×２倍　31％低下　 (HR, 0.69 [95% CI, 0.67-0.70])
推奨最小量×2から３倍　37％低下　　 (HR, 0.63 [95% CI, 0.62-0.65])

死亡率減少ベネフィット最大閾値は身体活動性推奨量の3から5倍　(HR, 0.61 [95% CI, 0.59-0.62])

しかしながら、レジャー身体活動最小推奨量に比べ、付加的ベネフィットは軽度　 (31% vs 39%)

最小推奨量の10倍以上での有害性エビデンスは認めない　(HR, 0.69 [95% CI, 0.59-0.78])

量依存的な関連性が、心血管疾患・がんによる死亡率で見られる

肥満→糖尿病：超初期に脂肪細胞内活性化マクロファージの “alarmins” S100A8関与を生体内画像で証明

大阪大、肥満糖尿病の引き金発見; 脂肪で炎症

http://www.niigata-nippo.co.jp/world/national/20150407173454.html


Visualized macrophage dynamics and significance of S100A8 in obese fat
Ryohei Sekimotoa, et. al.
http://www.pnas.org/content/early/2015/04/02/1409480112.abstract?sid=2e1cf193-97ec-4ffe-825e-064f2aed06f6

脂肪組織への免疫細胞浸潤が肥満で認められるが、現在まで、免疫組織科学的顕微鏡分析に基づくものであった。今回、知る限り初めての知見として、生体内マルチフォトンイメージング法を用い、骨髄単球系にEGFP発現させたリゾチーム　M-EGFPトランスジェニック（Lys^MEGFP）マウスによる脂肪細胞で検討。

Lys^MEGFPマクロファージのmobilityは、高脂肪・高スクロース食（HF/HS）5日後、肥満発現前に活性化
さらに、alarminの一つ、S100A8有意増加し、HF/HS食5日目に脂肪細胞で検出された。S100A8はchemotactic migrationを刺激し、S100A8中和によりHF/HS食誘導Lys^MEGFP陽性細胞活性化を抑制する

底側度生体内画像により、脂肪細胞マクロファージの運動性増加が超初期イベントとして見られる。

商用減量プログラムシステマティック・レビュー； 商用プログラムで推奨されるのは、Weight Watchers と Jenny Craig

日本でもこの種のカロリー管理を主体として厳格な管理プログラムがポピュラーになるのかもしれない。あやふやな方針だけじゃ、アドヒアランス望めないし・・・

Weight Watcher　；　https://welcome.weightwatchers.com/ (Wikipedia https://en.wikipedia.org/wiki/Weight_Watchers)

Jenny Craig　　　；　http://www.jennycraig.com/

Efficacy of Commercial Weight-Loss Programs: An Updated Systematic Review
Kimberly A. Gudzune,  et. al.
The Role of Commercial Weight-Loss Programs
Ann Intern Med. 2015;162(7):501-512. doi:10.7326/M14-2238

【背景】　商用・プロプライエタリ減量プログラムは肥満治療オプションとして人気があるが、その効果は不明。

【目的】　商用・プロプライエタリ減量プログラムと、対照/教育介入（非介入、印刷物、プロバイダーセッション３未満）と、行動カウンセリングを、過体重・肥満者で施行比較を減量、アドヒアランス、有害性について行う。

【データ源】　MEDLINE とCochrane Database of Systematic Reviews2014年11月開始、プログラムスタッフ発見のリファレンス

【研究選択】ランダム化、対照トライアル（ＲＣＴ）で少なくとも12週以上の研究；　前向き症例シリーズ　12ヶ月以上（有害性のみ対象）

【研究抽出】2名のレビューアーが研究デザイン、対象特性、介入、体重変化平均比率、バイアスリスク評価のための情報抽出
【データ合成】45研究、RCT 39研究
12ヶ月で、Weight Watcher被験者は、対照/教育割り付けに比べ、2.6％以上
12ヶ月で、Jenny Craigの比率は、対照/教育割り付け群に比べ、4.9％以上
3ヶ月時点で、Nutrisystem での比率は　対照/教育割り付けやカウンセリングに比べ、3.8％以上


6ヶ月を超えて、Very-low-calorie programs (Health Management Resources, Medifast, and OPTIFAST) は、カウンセリングより4.0％以上減量。

12ヶ月時点で、Atkinsは、カウンセリングより0.1％〜2.9％以上減量。

SlimFastの結果はばらつき
全てのプログラムで、アドヒアランスや有害性評価のエビデンス区少なく、他の商用プログラムの減量アウトカムの情報少ない
【限界】多くのトライアルは12ヶ月未満の研究機関で短い、離脱多い、盲目化不足

【結論】臨床医は、過体重・肥満状態の場合、患者に、　Weight WatchersあるいはJenny Craigを勧めるべき。Nutrisystemのような人気プログラムも減量効果見込めるが、さらなる長期アウトカム研究が必要。

中年スポーツ活動中心停止： 全体から見れば少ないし、救命率も高い状況でもある

中年スポーツ活動中心停止の解析

スポーツ活動において、ベネフィット増加・リスク減少特性へ変容ことに関して、スポーツ中の心停止は比較的少ない。加齢世代でのスポーツ活動の安全性・受容性を最大限にするターゲット化プログラムに役立つかもしれない報告

Sudden Cardiac Arrest During Sports Activity in Middle Age
CIRCULATIONAHA.114.011988
Published online before print April 6, 2015,
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011988

35-65歳での心停止を大規模前向き住民研究（2002-2013年）。生涯病歴評価をシステミック・包括に施行。

1247の心停止のうち、　63(5％)はスポーツ活動中で、51.1±8.8歳、100万人年あたり　21.7　(95％　信頼区間；ＣＩ、　8.1-35.4)

インシデントは有意にばらつき有り、性別、特に惰性でスポーツ心停止が多い　(RR 18.68 95%CI 2.50-139.56)、他の要素では、SCA (RR 2.58, 95%CI 2.12-3.13)。

スポーツ心停止は、他の心停止状況と比べ、目撃者の存在することが多く　 (87 vs. 53%, P<0 .001="" 25="" 51="" br="" p="" vs.="">
病院退院まで至った生存率は、スポーツ関連心停止で多い (23.2 vs. 13.6%, P=0.04)

スポーツ心停止は、既知心臓疾患状態で多い　 16%
1つ以上の心血管リスク要素は　56％、心停止前1週間に生じた心血管系症状があったのは36％

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人目の多いところでのスポーツが望ましいが・・・　初心者には心理的バリアにはなる