PATHWAY2：治療抵抗性高血圧への4剤目の治療選択は スピロノラクトン？

治療抵抗性高血圧への4剤目の治療選択は？



PATHWAYトライアル
http://www.clinpharm.medschl.cam.ac.uk/research/clinicalresearch.html




PATHWAY 2: Optimal treatment of drug-resistant hypertension


Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm-based therapy (PATHWAY) number 2: protocol for a randomised crossover trial to determine optimal treatment for drug-resistant hypertension
BMJ Open 2015;5:e008951 doi:10.1136/bmjopen-2015-008951

標準3剤併用(A：ACE阻害剤/ARB+C：CCB+D：利尿剤) への、４ｔｈライン治療トライアル
標準3剤で治療目標到達しなかった18−79歳の患者（収縮期血圧　140以上；糖尿病では135以上）、家庭内血圧（HBPM) 　収縮期血圧平均　130以上の3ヶ月以上治療・ACD治療歳代投与量後、12週治療割り付け；α遮断剤、β遮断剤、スピロノラクトン、プラシーボ

ESC: Diuretic Is PATHWAY to Resistant HTN Control
Trial shows better results than with other antihypertensives
Medpage


PATHWAY2トライアルで、スピロノラクトンが治療抵抗性高血圧の多くに良好な治療効果を示したという記事


家庭内収縮期血圧にて、スピロノラクトンはプラシーボ比較　8.70 mmHg低下、ドキサゾシン、ビソプロロールに対して　4.03、4.48 mmHg低下

• Primary Source

  European Society of Cardiology

  Source Reference: Williams B, et al "The principal results of the Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm based therapY (PATHWAY) - Optimal treatment of drug resistant hypertension - PATHWAY 2" ESC 2015.

• Secondary Source

  European Society of Cardiology

  Source Reference: Brown M, et al "Principal results from Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm based therapY (PATHWAY): comparison of single and combination diuretics in essential hypertension - PATHWAY-3" ESC 2015.

骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症への有望治療薬

骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症
https://www.mpn-info.net/m_about/index01.html


染色体テロメラーゼ酵素ターゲット治療


Imetelstatは、 13-mer lipid-conjugated oligonucleotideで、ヒトテロメラーゼreverse transcriptaseのRNA templateをターゲットとする

18例中16例の血液学的完全寛解
JAK2　V617 F　変異患者では特に、分子学的治療効果あり
66％もの遺伝子Allele burdenの減少効果



A Pilot Study of the Telomerase Inhibitor Imetelstat for Myelofibrosis
Ayalew Tefferi, et. al.
N Engl J Med 2015; 373:908-919September 3, 2015
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1310523

JAK抑制を含め薬剤により寛解・部分寛解効果示されてない。
Imetelstatは、骨髄線維症患者にActiveであり、臨床的骨髄抑制を示す。

 年齢中央値67歳、33名の登録クライテリア
JAK抑制治療先行48％

48% で JAK inhibitor therapy先行投与

CR/PR　7名
CRまでの期間中央値　18ヶ月(13から20ヶ月超)
PRまでの期間中央値　10ヶ月　


 CR4例全例で骨髄線維化可逆。3／4で、分子学的反応。

奏功率は、JAK2変異 27% vs 変異無し　0％
ASXL1変異なし　32％、変異有り　0％　(P=0.07)


SF3B1 or U2AF1変異あり　38％、変異無し　4％　　(P=0.04)


奏功率は、ベースラインのテロメア長に相関せず



治療関連副事象イベントは、Grade 4の血小板減少、　Grade　４の好中球減少、　Grade　3の貧血、　Grade 1あるいは2の総ビリルビン増加・・・

心不全：CHA2DS2スコア：心房細動あろうがなかろうが心不全では卒中・血栓塞栓・死亡予測性高い

本来は心房細動患者の抗凝固療法判断根拠
CHA₂DS₂-VASc score
e.g. http://www.xarelto.jp/ja/home/medical-care-calculator/chadsvas/


心不全患者では、心房細動あろうがなかろうが、CHA₂DS₂-VASc scoreは、その後の虚血性卒中、血栓塞栓、死亡イベント予測性高い

むしろ、血栓塞栓合併症では、心房細動ない方が予測性高い。
ただし、正確性は中等度で、そのまんま臨床応用するには検討が必要。


Assessment of the CHA2DS2-VASc Score in Predicting Ischemic Stroke, Thromboembolism, and Death in Patients With Heart Failure With and Without Atrial Fibrillation
Line Melgaard, et. al.
JAMA. Published online August 30, 2015. doi:10.1001/jama.2015.10725

ARTS-DN研究：糖尿病性アルブミン尿へのFinerenoe（第3世代鉱質コルチコイド拮抗剤）効果

 RAS blockerと非ステロイド性鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト併用は、CKD患者の蛋白尿を減少するが、高カリウム血症など副事象イベント増加懸念で使用を控えている場合も多い。


糖尿病性腎症患者ではACE阻害剤あるいはARB服用されているのがほとんどのはず、それに、第3世代の鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、FinerenoenをAdd-onした場合のアルブミン尿減少効果検討研究

Finerenone は、新しい非ステロイド性鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストで、ミネラロコルチコイド受容体への結合能選択性が特異的で血圧減少を伴わない薬剤





Effect of Finerenone on Albuminuria in Patients With Diabetic Nephropathy
A Randomized Clinical Trial
George L. Bakris, et. al. ; for the Mineralocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study–Diabetic Nephropathy (ARTS-DN) Study Group
JAMA. 2015;314(9):884-894. doi:10.1001/jama.2015.10081

ランダム化二重盲検プラシーボ対照平行群研究（23ヶ国、　148サイト）

介入
ランダム割り付け
・　oral, once-daily finerenone (1.25 mg/d, n = 96; 2.5 mg/d, n = 92; 5 mg/d, n = 100; 7.5 mg/d, n = 97; 10 mg/d, n = 98; 15 mg/d, n = 125; and 25 mg/d, n = 119)
・　matching placebo (n = 94) for 90 days.

主要アウトカム
・ ratio of the urinary albumin-creatinine ratio (UACR) at day 90 vs at baseline
・Safety end points were changes from baseline in serum potassium and estimated glomerular filtration rate.

結果
被験者平均年齢　64.2歳、男性　78％
ベースラインで、アルブミン尿　300mg/g以上の比率は36.7％、eGFR 60 mL/min/1.73 m²以下は40.0％


Finerenone は、量依存的にUACRの減少を示す


プライマリアウトカムである、ベースラインと90日目比較のUACRプラシーボ補正平均比は、finerenone 7.5-, 10-, 15-, 20-mg/d 群 で減少
7.5 mg/d, 0.79 [90% CI, 0.68-0.91; P = 0.004]
10 mg/d, 0.76 [90% CI, 0.65-0.88; P =  0.001]
15 mg/d, 0.67 [90% CI, 0.58-0.77; P ＜ 0.001]
20 mg/d, 0.62 [90% CI, 0.54-0.72; P ＜  0.001])



中止必要な高カリウム血症の事前設定セカンダリアウトカムは、プラシーボと finerenone 10-mg/d群で観察されない、他、7.5 mg、　15 mg、　20 mg / d群では、2.1％、3.2％、1.7％の差


事前設定セカンダリアウトカム、eGFR　30％以上減少あるいは副事象イベント重大副事象イベント頻度においてプラシーボとfinerenone群で差を認めない

喘息：Toll-like 受容体７機能障害がライノウィルスへのインターフェロン反応障害をもたらす 喘息急性悪化のあらたな治療ターゲット？

IL5誘導気道好酸球増加は、TLR7発現への、そして、抗ウィルス反応へのnegative regulatorとして 働く。

喘息急性悪化治療のメインターゲットとなるのではないか？





Toll-like receptor 7 governs interferon and inflammatory responses to rhinovirus and is suppressed by IL-5-induced lung eosinophilia
Luke Hatchwell, et. al.
Thorax 2015;70:854-861 doi:10.1136/thoraxjnl-2014-205465

喘息の急性増悪は重大な病態、ライノウィルスによる事が多い。ライノウィルスがToll-like受容体（TLR）、例えばTLR7によりセンスされる。喘息患者のうち、ライノウィルスへのインターフェロン感受性障害例もあるが、臨床的なメカニズム不明であった

野生型TLR7欠損（Tlr7^-/-）マウスで、RV1B感染へのインターフェロン分泌障害、結果ウィルス複製増加、好酸球炎症増加、気道過敏性悪化を示した。
外部からインターフェロン投与、あるいは、TLR7-competent pDCのadoptive transferにてこれら炎症性反応亢進をブロックし、ホストTLR7シグナリング欠損でもインターフェロンγ遊離をboostした
肺内のTLR7発現は、アレルギー性炎症で抑制、アレルギー無しの状況でのIL5誘導好酸球で抑制

中等度から重症喘息好酸球性患者では、吸入ステロイド投与にかかわらず、気管支内生検標本でのTLR7、インターフェロンλ2／3発現増加するが、好中球性炎症では増加しない。

さらに、TLR7発現は、喀痰好酸球比率と逆相関する

睡眠時間と感冒感受性の関連：6時間未満の睡眠ではかぜにかかりやすい

ライノウィルスの人為的暴露実験での結果


Behaviorally assessed sleep and susceptibility to the common cold.  
Prather AA,et. al.

SLEEP 2015;38(9):1353–1359.

164名の健康男女ボランティア（18−55歳)
7連続日リストアクチグラフィーと睡眠日記記録

ライノウィルス点鼻にて5日間の臨床的感冒発症記録（客観的症状出現を定義）

 ロジスティック解析にて、アクチグラフィー評価睡眠時間は、臨床的感冒発症尤度と関連

特異的には、5時間未満の睡眠 (オッズ比 [OR] = 4.50, 95% 信頼区間 [CI], 1.08–18.69) 、5−6時間の睡眠 (OR = 4.24, 95% CI, 1.08–16.71) が、vs 7時間超の睡眠時間比較において、感冒発症リスク増加と強く関連
6.01時間から7時間はリスク増加無し 　(OR = 1.66; 95% CI 0.40–6.95)

この相関性は暴露前抗体価、住民統計特性、季節、BMI、心理学的要素、健康行動と独立

睡眠断片化は、感冒感受性と無関連。

日記とアクティグラフィーによる他の睡眠指標は強い感冒感受性指標にならない

症例対照研究：小児ワクチンは迅速診断検査法確認インフルエンザでは有効性高くない、6ヶ月から11ヶ月齢

早速、報告の一部を切り取り、 反ワクチン被洗脳者たちが騒いでいる・・・

・所詮、症例対照研究
・迅速検査キットによる診断をゴールドスタンダードにして良いのか？
・シーズン毎のインフルエンザ有効性はばらつきがある（対応血清型と流行ウィルス型に解離）
・小児の場合は集団免疫有効性が一つの根拠になっているので、ワクチン有効無効判断は時期尚早（前橋レポートなどを再度持ち出すなど噴飯もの）

などと反論できそう

今年は、ワクチンの納入値大幅アップで、各医療機関接種料金あげざる得ないので、例年の接種者数は望めないだろうと各所で声が上がっている。
もともと、小児のワクチン有効性は 成人ほど高くないためこういう報告も納得できる部分がある。ただ、他に有効な予防法がないため、ワクチンは接種して欲しいところ・・・



Effectiveness of Trivalent Inactivated Influenza Vaccine in Children Estimated by a Test-Negative Case-Control Design Study Based on Influenza Rapid Diagnostic Test Results
Masayoshi Shinjoh ,et. al.; Keio Pediatric Influenza Research Group
PLOS Published: August 28, 2015 DOI: 10.1371/journal.pone.0136539

医療受診検査確認による6ヶ月齢から15歳までのワクチン有効性（VE)　；2013–14 season


インフルエンザ迅速検査テスト（IRDT)結果に基づく症例対照研究


 4727名の小児患者、876名インフルエンザA（A(H1N1)pdm09　66例、他810名不明
1405名インフルエンザB、インフルエンザ陰性　2445例



包括的ワクチン有効性 　46% (95% 信頼区間　[CI], 39–52)


インフルエンザA、インフルエンザA (H1N1) pdm09、　インフルエンザBのVEはそれぞれ、　63% (95% CI, 56–69)、7% (95% CI, 59–87)、 26% (95% CI, 14–36)


インフルエンザワクチンは、インフルエンザA、インフルエンザBに対し、6から11ヶ月齢の子供では有効でない。


2回投与の方が、1回投与より予防効果高い


インフルエンザA入院に対するVEは76％
インフルエンザA、特に、インフルエンザA（H1N1）への効果はあるが、インフルエンザBへの効果は乏しい