Stiotoloレスピマット（LABA/LAMA）トライアル ENERGITO研究・OTEMTO 1 and 2 解析

Stiotolo ^TM Respimat ^TM

 Inhalation spray: Each actuation fr om the mouthpiece contains 3.124 mcg tiotropium bromide monohydrate, equivalent to 2.5 mcg tiotropium, and 2.736 mcg olodaterol hydrochloride, equivalent to 2.5 mcg olodaterol.

要するに、チオトロピウムとオロダテロールの合剤吸入スプレー


ERSで以下２つ報告


ENERGITO研究(NCT01969721)

• ６週間I ENERGITO^® ランダム化・二重盲検・２重ダミー・アクティブ対照・４治療期間・完全交差研究
• STIOLTO RESPIMATは、すべての肺機能エンドポイントに到達(FEV₁ AUC_0–12がプライマリエンドポイント　; FEV₁ AUC_0–24, FEV₁ AUC_12–24 とトラフ FEV₁がセカンダリエンドポイント、いづれも記載日のみ評価 )
• FEV₁ AUC_0-12 は、１日１回のSTIOLTO RESPIMAT６週後、１日２回２倍量　LABA/ICS salmeterol/fluticasone propionate (50/500 µg: 129 mL; 50/250 µg: 125 mL)と比較して増加。

OTEMTO　1 & 2 post-hoc analysis (NCT01964352/NCT02006732),

• GOLD stage 2のCOPD患者において、プラシーボ、チオトロピウム単独と比較して SGRQ total scoreは、スコア平均低下（すなわち、改善）

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スピリーバ・レスピマットの安全性危惧は、TIOSPIRトライアルでなかったことになってる。日本語訳、ついにされなかった。安全性疑惑・・・逃げ切ったわけかぁ・・・。感慨深いなぁ・・・。

UK BiLEVE：タバコ吸うのに肺機能低下しない、タバコ吸わないの肺機能低下する １秒量低下関連共有遺伝子;喫煙習慣関連遺伝子も・・・

英国のBiobankでの肺機能極端値調査で、肺機能と喫煙行動との新しい遺伝的知見をみつけたとの報告。


喫煙者の中には肺疾患発症するものもいれば、しないものもいる。遺伝子要素がその鍵となるであろうことは想像されていたが、具体的な遺伝子シグナルの報告。

 ただ、プレスリリースにも書かれているが、喫煙関連疾患、たとえば、COPD、がん、心疾患のようなものの予防の一番は禁煙というのは事実。


Novel insights into the genetics of smoking behaviour, lung function, and chronic obstructive pulmonary disease (UK BiLEVE): a genetic association study in UK Biobank Louise V Wain, et. al.
The Lancet Respiratory Medicine
http://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600%2815%2900283-0/abstract

２００６年３月１５日から２０１０年７月７日までのUK Biobank登録者
UK BiLEVE study（２０１２年１１月２２日開始、２０１２年１２月２０日終了）からサンプル選択。尿サンプル５万８個、FEV1低値１万２例、重度喫煙者・喫煙既往なし両群からFEV1高値５千２例 。


FEV1低値の共有遺伝子原因を、重度喫煙・喫煙既往なし群両群で見出し(p=2·29 × 10−16)、医師診断喘息有無共有でも見出した(p=6·06 × 10−11)


FEV1極端例と関連する新しいゲノムワイド有意シグナルは、４つの新発見Locusのシグナル(KANSL1, TSEN54, TET2, RBM19/TBX5)を含み、報告済みの２つのlocusでの独立したシグナル (NPNT and HLA-DQB1/HLA-DQA2)であった。

これらの変異は、COPDと相関示し、喫煙既往なしでも認める。

KANSL1の5'末端を含む150 kb regionのコピー数は、エピジェネティック遺伝子制御上重要な遺伝子で、FEV1異常値と関連する。


同時に 、喫煙行動と関連する５つの新しいゲノムワイド有意シグナルを見出し、脳組織でのNCAM1発現にtrans effectを示す　NCAM1 (chromosome 11)の変異、第２染色体 の変異　(between TEX41 and PABPC1P2)がそれ。

運動トレーニング：レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系への効果

renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS)への運動トレーニング効果についてのシステマチック・レビュー


血圧は、運動トレーニング効果として、収縮期・拡張期とも減少、血中レニン活性も低下するが、相互に関連性認めず

アルドステロン、アンジオテンシンIIには影響ないため、RAAS抑制による調整ではない


Effect of exercise training on the renin–angiotensin–aldosterone system in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis
Karla Goessler, et. al.
Hypertension Research , (24 September 2015) | doi:10.1038/hr.2015.100

１８歳以上健康成人対象の４週間以上継続ランダム化対照トライアルを検討、Fixed effects model使用、データは加重平均と９５％信頼区間限界

１１のRCT、３７５名で検討。
血中レニン活性は運動トレーニング後低下 　 (n= 7 trials, standardized mean difference −0.25 (95% CL −0.5 to −0.001), P=0.049)
血中アルドステロン　((n= 3 trials; standardized mean difference −0.79 (−1.97 to +0.39)) 、angiotensin II (n=3 trials; standardeized mean difference −0.16 (−0.61 to +0.30)には、影響なし

 収縮期血圧低下　　 −5.65 mm Hg (−8.12 to −3.17) 、拡張期血圧低下　−3.64 mm Hg (−5.4 to −1.91)


ネットの変化として血中レニン活性変動と血圧変動に相関認めず　(P>0.05)

 

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運動の種類によっては、発汗→循環血液量減少→PRA増加しそうなものだが・・・

アンジオテンシンが、酸化ストレス、NO産生にもっとも影響をあたえると考えられるが、果たして・・・この結果はどう解釈したら良いのだろう？

鎖骨下静脈挿入は、他部位より血行感染・有症状血栓リスク低い しかし、気胸リスクは高い

中心静脈カテーテル部位による合併症の違い

非トンネル化中心静脈カテーテル：成人ICUでの多施設トライアルランダム割り付け


鎖骨下、内頸静脈、大腿静脈　
・3部位穿刺可能なら 　１：１：１ 割り付け（３選択スキーム）
；2部位穿刺可能なら 　１：１割り付け（2選択スキーム）

プライマリアウトカムはカテーテル関連血行性感染と有症状性血栓症

Intravascular Complications of Central Venous Catheterization by Insertion Site
Jean-Jacques Parienti,et. al. for the 3SITES Study Group
N Engl J Med 2015; 373:1220-1229September 24, 2015
DOI: 10.1056/NEJMoa1500964

3027名に3471カテーテル

3選択比較スキーム
プライマリアウトカムイベントは、鎖骨下　8例、頸静脈　 ２０，大腿静脈　22名　(1.5, 3.6,  4.6 per 1000 catheter-days; P=0.02)


pairwise 比較では、 鎖骨下より大腿静脈アプローチの方がプライマリアウトカムリスクは有意に高い　(ハザード比, 3.5; 95%信頼区間 [CI], 1.5 to 7.8; P=0.003)、鎖骨下より頚静脈アプローチの方がリスク高い　(ハザード比, 2.1; 95% CI, 1.0 to 4.3; P=0.04)

しかし、 大腿静脈群リスクは頚静脈群リスクと同等　(ハザード比, 1.3; 95% CI, 0.8 to 2.1; P=0.30)


3群比較では、胸腔チューブ挿入必要な気胸は鎖骨下静脈挿入で13（1.5％） 、頚静脈挿入で4（0.5％）

CHAIN研究：より厳格なAsthma-COPD overlap syndromeは予後良好

GINA/GOLDジョイントより、より厳しい、より曖昧性を排除した定義のACOS




Defining the Asthma-COPD overlap syndrome in a COPD cohort
Borja G. Cosio, et. al.  on behalf of the CHAIN study
Chest. 2015. doi:10.1378/chest.15-1055

背景:  Asthma-COPD overlap syndrome (ACOS)は、国際的ガイドラインで近年記載されている。両疾患の通常の特性を用いたステップワイズアプローチが推奨されているが、現実的臨床的応用は難しいアプローチである。


方法: ACOS患者を同定するため、COPD患者で特性のはっきりしたコホートで、1年間までフォローアップされたものを解析。このCOPDコホートでの喘息関連特異的特性を評価し、メジャー・クライテリア（気管支拡張試験　400ml超及び15％超の改善と、喘息病歴既往）と、マイナー・クライテリア（血中好酸球比率　5％超、IgE　100UI/ｍｌ超、あるいは、2つの独立した拡張剤効果　200ml及び12％）を用いた。
 メジャー・クライテリア一つもしくは2つのマイナー・クライテリアをACOSと定義。
ベースライン特性、健康状態（CAT)、BODE指数、急性増悪率、死亡率を1年間フォローアップまでACOSクライテリア有り無しで比較。


結果: 　831名のCOPD患者のうち、125（15％)でACOSクライテリアを満たし、1年後までこのクライテリア維持しているのは98.4％。
ACOS患者は主に男性 　(81.6%)、軽症から中等症症状が多く　 (67%)、吸入ステロイド処方が多い(63.2%)
ベースライン特性では有意差認めず、1年間のフォローアップ後、非ACOSのCOPD患者では生存率悪化　(p <0 .05="" br="">
結論:  今回提案のACOSクライテリアでは、COPD患者コホートの15％で存在。これらのACOS患者では、非ACOSクライテリア無しのCOPD患者での同様な臨床重症度の状態よりむしろ1年後予後は良好。
ClinicalTrials.gov Identifier:  NCT01122758

閉塞型無呼吸症候群：スクリーニングツール STOP-Bang質問

STOP-Bang Questionnaire: A practical approach to screen for obstructive sleep apnea
Frances Chung, et. al.
Chest. 2015. doi:10.1378/chest.15-0903


STOP-Bang questionnaire

8つの2分質問(yes/no) 項目
・ Snoring
・ Tiredness
・ Observed apnea
・ high blood Pressure
・ BMI
・ age
・ neck circumference
・ male gender

3点以上が、AHI　15超の中等度・重症OSA感度　93％、重症OSA　100％
呼応する陰性的中率　９０％、100％

スコア　０−２から７−８と増加すると、　中等度・重症OSAの確率は、18％から60％へ増加

3-4のスコアの時は、さらなる分類クライテリアが必要
例えば、BMI　35 kg/m²以上＋STOPスコア２以上なら中等度・重症OSAのリスク高い

若年高リスク対象攻撃的降圧治療NIH主導治験 SPRINT： 糖尿病除外、卒中既往除外が貢献？ACCODより高リスクも関与

SPRINT:50歳以上高リスク高血圧　強化高圧目標により効果 http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/09/sprint50.html



https://www.sprinttrial.org/public/dspHome.cfm
Press Release:http://www.nhlbi.nih.gov/news/press-releases/2015/landmark-nih-study-shows-intensive-blood-pressure-management-may-save-lives



解説が書かれている・・・

Medscape Cardiology > Black on Cardiology
COMMENTARY SPRINT Hypertension Trial: Preliminary Results Discussed

http://www.medscape.com/viewarticle/851134?nlid=88408_1985&src=wnl_edit_medp_card&uac=46043HR&spon=2&impID=829279&faf=1

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この治験はベネフィットあきらかで治験中断したもの

NIH、NHLBIスポンサーで、NIDDKD（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases）、NIA（National Institute on Aging）、NINDS（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）と公的？組織も関与しいきごみを感じる。

9361名を120／-mm水銀柱以下と強化目標として、140mm/-水銀柱以下の標準目標と比較
高血圧患者だけでなく、高リスク130mm/-水銀柱以上も対象


2群間比較約5年間フォローアップ

複合アウトカム（主要）は、心筋梗塞、急性冠症候群（除く、心筋梗塞）、心不全、心血管死を含む心血管疾患アウトカム

薬剤は、サイアザイド型利尿剤、ACE阻害剤、ARB,CCB


ACCORDトライアルでも同じ降圧目標だったが、包括的ベネフィットを認めなかった。
プライマリアウトカムの死亡率減少をACCORDトライアルでは示せなかった。

この違いは？

ACCORDでも心血管アウトカムは12％減少あるも統計学的には有意ではなかった。トライアルサイズがACCODはSPRINTの半分、糖尿病患者で行われ、リスクがSPRINTより軽度。年齢も若干若い、慢性腎臓病が存在しないなど、低リスク群であったことが大きいのかもしれない。

We excluded people with diabetes because that was being looked at in ACCORD. And we excluded people who'd had a prior stroke because that was being looked at in the SPS3 post-stroke study in terms of blood pressure goals.

ACCORDトライアルで観察された糖尿病患者を除外、SP３トライアルで観察された卒中既往者を除外という周到なやり方がなされた

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そして、クロルタリドンじゃなくて、なぜか広くヒドロクロロサイアザイドが使われていることも記載されている（　日本の循環器科医がアホであるという証明・・・・クロルタリドンの日本での扱い　2011年 03月 29日　；糖尿病関連の方もえぐい・・・）

One reason we did that is because we didn't want there to be a differential use of chlorthalidone and hydrochlorothiazide between the two randomized groups. So whenever a thiazide-type diuretic was used in either group, overwhelmingly it was chlorthalidone.

なんだか、忘れていた怒りが・・・