ピオグリタゾン：膀胱癌関連疫学コホート報告

米国では訴訟となっている（た）問題　　https://goo.gl/GwrCVz
 エビデンスレベルの低い疫学報告だが、今回の報告、多方面に影響波及することはなさそうだが・・・“日本の薬害に声を大きくする団体”などの活動に影響与えないだろうか？


 10万対30−40名での膀胱癌への絶対的リスク増加と、下段追記のごときNNT45程度の動脈硬化イベント回避効果・・・　薬というのは、とらえ方によって実に難しいアイテムであると感じる



Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population based cohort study
    Marco Tuccori, et. al.
    BMJ 2016; 352 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i1541 (Published 30 March 2016) Cite this as: BMJ 2016;352:i1541
   
   

689,616人年フォローアップコホート、新規膀胱癌622名診断(粗発生率10万人年対 90.2)

他抗糖尿病薬比較にて、ピオグリタゾンは膀胱癌発生リスク増加と関連　 (121.0 v 88.9 per 100 000 人年; ハザード比 1.63, 95% 信頼区間 1.22 to 2.19)

逆に、ロシグリタゾンは膀胱癌リスク増加と関連せず　(86.2 v 88.9 per 100 000 person years; 1.10, 0.83 to 1.47).
期間依存、用量依存関係がピオグリタゾンに見られ、ロシグリタゾンでは見られなかった

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せっかく、アクトス（ピオグリタゾン）の臨床的有用性あきらかになったのにね


IRISトライアル：アクトスの非糖尿病・インスリン抵抗症例に対する卒中二次予防効果
http://kaigyoi.blogspot.jp/2016/02/blog-post_18.html

Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack
Walter N. Kernan, , for the IRIS Trial Investigators
February 17, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1506930

ちなみに、こちらの NNT (Number Needed to Treat) は45（ 　95% confidence interval for the NNT ranges from 25.0 to 197.6）である。

治療不応喘息：抗IL-5抗体薬 レスリズマブ 第３相

抗IL-5抗体薬

• グラクソ・スミスクライン メポリズマブ(「ヌーカラ®皮下注用100mg」)
• テバ社 レスリズマブ(SCH55700)

ヌーカラに関して・・・

抗IL-5モノクローナル抗体：　Mepolizumab：経口ステロイド節約効果、急性増悪減少効果 http://kaigyoi.blogspot.jp/2014/09/il-5mepolizumab.html

Phase 3 Study of Reslizumab in Patients with Poorly Controlled Asthma: Effects Across a Broad Range of Eosinophil Counts

Jonathan Corren, et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.03.018

背景  Interleukin-5 (IL-5)は、好酸球活動性に伴うメディエータであり、コントロール不良喘息の重要な治療ターゲット候補。
ヒト抗IL-5モノクローナル抗体、レスリズマブの有効性は、好酸球数400個/μL以上の患者に特異的。
この研究は、コントロール不良大美好酸球数400個/μL未満の患者でのレスリズマブの有効性・安全性を特性化するもの

方法  静注レスリズマブ 3.0mg/kgとプラシーボ　4週1回16週間割り付け
プライマリエンドポイントは、ベースラインから16週目FEV1
セカンダリ測定は、　Asthma Control Questionnaire-7 (ACQ-7) score、short-acting beta-agonists (SABAs)使用、 forced vital capacity (FVC).

結果  プラシーボ1回以上の投与　(n=97) 、レスリズマブ (n=395)、492名
全体では、平均FEV1　ベースラインから16週目の変化はレスリズマブとプラシーボと有意差認めず、ベースライン好酸球数とFEV1の変化に統計学的有意な関連性認めず
ベースライン好酸球400個/μL患者サブグループでは、レスリズマブはプラシーボ比較FEV1改善統計学的有意性なし
ベースライン好酸球400個/μL以上のサブグループでは、レスリズマブはFEV1、QCQ-7,レスキューSABA使用、FVC著明改善と関連
レスリズマブは耐用性良好で、プラシーボに比べ包括的な副事象イベント少ない (55% vs 73%)

結論　レスリズマブはコントロール不十分な喘息患者に耐用性良好。臨床的意義を認める肺機能・症状コントロールはベースラインの好酸球数選別しないと得られない。

世界200ヶ国の成人BMI

このままだと、世界の肥満率は、2015年には男性の18％、女性の21％まで到達する、BMI 35以上の重度肥満はそれぞれ6％、9％まで

だが、低体重も存在し、特に南アジアはめだつ

Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 million participants

NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC)
www.thelancet.com　Vol 387   April 2, 2016
http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736%2816%2930054-X.pdf


1698の住民ベースデータ源、1920万名成人被検者(男性 990万、女性 930万)、200ヶ国中186国作成推定

Global な年齢補正平均BMI は、
男性:1975年　21.7 kg/m2 (95% credible interval 21.3–22.1) 　→　2014年　24.2 kg/m2 (24.0–24.4)と増加
女性:　22.1 kg/m2 (21.7–22.5) →　 24.4 kg/m2 (24.2–24.6)と増加

地域的平均BMIに関して
男性

• 中央アフリカ・南アジア:21.4 kg/m2

• ポリネシア・ミクロネシア:29.2 kg/m2 (28.6–29.8)

女性

• 南アジア:21.8 kg/m2 (21.4–22.3)

• ポリネシア・ミクロネシア:32.2 kg/m2 (31.5–32.8)

40年間の年齢補正Global頻度は減少し、男性　13.8% (10.5–17.4) → 8.8% (7.4–10.3) 、女性　14.6% (11.6–17.9) → 9.7% (8.3–11.1)
南アジアは2014年で最も頻度多く、男性　23.4% (17.8–29.2) 、女性　 24.0% (18.9–29.3)

年齢補正肥満頻度は男性　1975年　3.2% (2.4–4.1)  → 2014年　10.8% (9.7–12.0) 　 、女性　6.4% (5.1–7.8) → 14.9% (13.6–16.1)

重度肥満 (i.e. BMI 35以上)は世界的には男性　2.3% (2.0 - 0.7) 、女性　5.0% (4.4–5.6)
世界的には、病的肥満は男性　0.64% (0.46–0.86) 、女性　1.6% (1.3–1.9) 

母子喫煙：母体喫煙とこどものDNAのメチル化

 エピジェネティックのなかで、DNAメチル化の研究だけが目立つわけだが・・・

一般に、哺乳類の場合に、DNAのメチル化といえば、5'- CG -3' （CpGと書くこともあります。）という塩基配列中のC（シトシン）という塩基に生じるメチル化のことです。・・・DNAがメチル化した結果何がおこるのかは、どのような 働きをするDNA領域がメチル化したのかということによって変わってきます。遺伝情報の読み出しを妨げることもありますし、逆に促進することもあるので す。様々なDNA領域で本来と異なるメチル化の状態が生じることによって細胞の機能に異常が生じるのは、このような変化を介して遺伝情報が適切に読み出さ れなくなるためだと考えられます。

http://www.med.tottori-u.ac.jp/molebio/305/578/1417.html

DNAメチル化を含むエピジェネティック変化がヒトの疾患に環境的インパクトをもたらす。妊娠中母体での喫煙は公衆衛生上の問題で有り、多方面から子供の健康へ影響を与え、生涯影響を与えるゆゆしき問題である。一方、子供への悪影響メカニズムは大部分不明で、そのメカニズム解明に対しエピジェネティックが大きな役割を果たす可能性がある。

DNA Methylation in Newborns and Maternal Smoking in Pregnancy: Genome-wide Consortium Meta-analysis 

Bonnie R.  Joubert, et.  al.

The American Journal of Human Genetics (2016),

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.02.019

13コホート、n=6,685のPregnancy And Childhood Epigenetics (PACE) consortium およびメタ解析で、母親の喫煙と新生児血液DNAメチル化、 450,000 CpG 部位 (CpGs)（ Illumina 450K BeadChip）相関性検討

6000超のCpGで、母体喫煙関連の様々なメチル化がゲノムワイド統計学的有意性（偽発見率　5％）、2017の遺伝子に対応する2,965のCpGを含み、これは新生児・成人ともに喫煙関連として新発見。

口蓋裂や喘息など母体喫煙原因疾患としていくつかの遺伝子も見いだされ、メチル化CpGの多数で遺伝子発現認められ、土台メカニズム解明に役立つのかもしれない

ACC/AHA2016：抗血小板薬 2 剤併用療法：DAPT治療期間アップデートガイドライン

抗血小板薬 2 剤併用療法：DAPT治療期間アップデートガイドライン

2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease
A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines

http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2507082
J Am Coll Cardiol. 2016;():. doi:10.1016/j.jacc.2016.03.513

冠動脈性心疾患（CAD)患者の dual antiplatelet therapy (DAPT)治療期間に関するアップデートガイドラインの注意すべきキーポイント
（誤訳高頻度のため、本文併記した）

• The scope of this focused update is limited to addressing recommendations on duration of DAPT (aspirin plus a P2Y12 inhibitor) in patients with coronary artery disease (CAD).：アスピリン+P2Y12阻害剤併用に限定した話題
• Intensification of antiplatelet therapy, with the addition of a P2Y12 inhibitor to aspirin monotherapy, and prolongation of DAPT, necessitate a fundamental tradeoff between decreasing ischemic risk and increasing bleeding risk. Decisions regarding treatment with and duration of DAPT require a thoughtful assessment of the benefit/risk ratio, integration of study data, and patient preference.：アスピリン単剤にP2Y12阻害剤を加えることは、虚血性リスク軽減と出血リスク増加のトレードオフ；ベネフィット/リスク比、研究データ集積、患者の好みまで熟考すべき
• Recommendations in the document apply specifically to duration of P2Y12 inhibitor therapy in patients　 with CAD treated with DAPT. Aspirin therapy should almost always be continued indefinitely in patients with CAD.：DAPT治療されているCAD患者でのP2Y12阻害剤治療期間に特異的記載
• Lower daily doses of aspirin, including in patients treated with DAPT, are associated with lower bleeding complications and comparable ischemic protection compared with higher doses of aspirin. The recommended daily dose of aspirin in patients treated with DAPT is 81 mg (range 75–100 mg).：DAPT治療患者に於ける、低用量アスピリンは出血合併症を軽減し虚血性予防は同等。推奨投与量は 81 mg (range 75–100 mg).
• In patients with stable ischemic heart disease (SIHD) treated with DAPT after drug-eluting stent (DES) implantation, P2Y12 inhibitor therapy with clopidogrel should be given for at least 6 months (Class I). In patients with SIHD treated with DAPT after bare-metal stent (BMS) implantation, P2Y12 inhibitor therapy (clopidogrel) should be given for a minimum of 1 month (Class I).：drug-eluting stent (DES) 植込後DAPT治療安定虚血性心疾患患者では、クロピドグレルとしてのP2Y12阻害治療は最低6ヶ月。bare-metal stent (BMS)植込後安定虚血性心疾患患者では1ヶ月最低投与すべき。
• In patients with SIHD treated with DAPT after BMS or DES implantation who have tolerated DAPT without a bleeding complication and who are not at high bleeding risk (e.g., prior bleeding on DAPT, coagulopathy, oral anticoagulant use), continuation of DAPT with clopidogrel for longer than 1 month in patients treated with BMS or longer than 6 months in patients treated with DES may be reasonable (Class IIb).：安定期虚血性心疾患においてBMS治療1ヶ月超、DES治療6ヶ月超のそれぞれクロピドグレルを含むDAPT治療は出血合併症無ければ耐用性十分で合理的
• In patients with acute coronary syndrome (ACS) (non-ST elevation [NSTE]-ACS or ST elevation myocardial infarction [STEMI]) treated with DAPT after BMS or DES implantation, P2Y12 inhibitor therapy (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor) should be given for at least 12 months (Class I).：BMS、DES植込後DAPT治療中のST非上昇、ST上昇型急性冠症候群患者は最低12ヶ月投与すべき
• In patients with ACS (NSTE-ACS or STEMI) treated with coronary stent implantation who have tolerated DAPT without a bleeding complication and who are not at high bleeding risk (e.g., prior bleeding on DAPT, coagulopathy, oral anticoagulant use), continuation of DAPT (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor) for longer than 12 months may be reasonable (Class IIb). A new risk score (the “DAPT score”), derived from the Dual Antiplatelet Therapy study, may be useful for decisions about whether to continue (prolong or extend) DAPT in patients treated with coronary stent implantation.：冠動脈ステントACS（ST非上昇、ST上昇心筋梗塞）患者で、出血合併症なし・出血リスク高度でないDAPT耐用患者では、12ヶ月以上治療は合理的。DAPTスコアというあたらしいリスクスコアが継続可否の意思決定に有用
• In patients with ACS (NSTE-ACS or STEMI) treated with DAPT after coronary stent implantation and in patients with NSTE-ACS treated with medical therapy alone (without revascularization), it is reasonable to use ticagrelor in preference to clopidogrel for maintenance P2Y12 inhibitor therapy (Class IIa). Among those who are not at high risk for bleeding complications and who do not have a history of stroke or transient ischemic attack, it is reasonable to choose prasugrel over clopidogrel for maintenance P2Y12 inhibitor therapy (Class IIa).：冠動脈ステント後DAPT治療および薬物治療のみ（血管再建せず）NSTE-ACS患者では、P2Y12阻害剤治療継のためのクロピドグレルよりチカグレロル（アストラゼネカ）使用されるのは合理的；出血合併症リスク高くない、卒中・TIA病歴なしの患者において、クロピドグレルよりプラスグレル（エフィエント）を維持的P2Y12阻害剤治療のため選択するのは合理的
• In patients with ACS (NSTE-ACS or STEMI) being treated with DAPT who undergo coronary artery bypass grafting (CABG), P2Y12 inhibitor therapy should be resumed after CABG to complete 12 months of DAPT therapy after ACS (Class I).：CABG施行DAPT治療ACS患者治療中ACS（ST非上昇-ACSあるいはSTEMI)患者では、P2Y12阻害剤治療はCABG後に再開、ACS後12ヶ月間DAPT治療完遂すべき
• In patients with STEMI treated with DAPT in conjunction with fibrinolytic therapy, P2Y12 inhibitor therapy (clopidogrel) should be continued for a minimum of 14 days and ideally at least 12 months (Class I).：血栓溶解療法併用DAPT治療STEMI患者において、P2Y12阻害剤（クロピドグレル）は14日間継続すべきで、理想的には12ヶ月
• Elective noncardiac surgery should be delayed 30 days after BMS implantation and optimally 6 months after DES implantation. In patients treated with DAPT after coronary stent implantation who must undergo surgical procedures that mandate the discontinuation of P2Y12 inhibitor therapy, it is recommended that aspirin be continued if possible and the P2Y12 platelet receptor inhibitor be restarted as soon as possible after surgery (Class I).：待機的非心臓手術はBMS挿入後30日間、DES挿入後最適なのは6ヶ月間遅延すべき。手術治療すべき、冠動脈ステント後DAPT治療患者、P2Y12阻害剤中止考慮患者では、可能な限りアスピリン継続し、P2Y12血小板受容体阻害剤は手術後早期に再開すべき
• Clinical Topics: Acute Coronary Syndromes, Anticoagulation Management, Cardiac Surgery, Invasive Cardiovascular Angiography and Intervention, Anticoagulation Management and ACS, Interventions and ACS, Interventions and Coronary Artery Disease

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 Development and Validation of a Prediction Rule for Benefit and Harm of Dual Antiplatelet Therapy Beyond 1 Year After Percutaneous Coronary Intervention
Robert W. Yeh, Met. al. ; for the DAPT Study Investigators
JAMA. Published online March 29, 2016. doi:10.1001/jama.2016.3775

パーキンソン病：抗精神病薬使用は死亡率増加をもたらす

Veterans Health Administration databaseによる後顧的研究

抗精神病薬（Antipsychotics）

Association of Antipsychotic Use With Mortality Risk in Patients With Parkinson Disease
Daniel Weintraub,  et. al.
JAMA Neurol. Published online March 21, 2016. doi:10.1001/jamaneurol.2016.0031

7877のマッチしたペア：パーキンソン病( 女性　65名: 0.8%、男性 7812名：99.2%)、年齢平均（SD)　antipsychotics (APs)治療開始　76.3（7.7）歳、AP治療非開始 76.4(7.6)歳

7877のマッチしたペア:パーキンソン病( 女性　65名: 0.8%、男性 7812名:99.2%)、年齢平均(SD)　antipsychotics (APs)治療開始　76.3(7.7)歳、AP治療非開始 76.4(7.6)歳

antipsychotics (APs)使用者における非使用者対照死亡ハザード比 2倍以上:ITT HR, 2.35; 95% CI, 2.08-2.66; P < .001)
ハザード比は、定型AP vs 非定型 APで高い　(ITT HR, 1.54; 95% CI, 1.24-1.91; P < .001)
非定型APs使用者において、APs非使用者比較HRsは、下方順

• オランザピン:ジプレキサ　2.79(95% CI, 1.97 - 3.06

• リスペリドン:リスパダール　2.46 (95% CI, 1.94-3.12) 

• クエチアピンフマル酸:セロクエル　2.16 (95% CI, 1.88-2.48) 

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後顧的研究だから解釈は慎重さを要する。　しかし、向精神薬に関わる潜在的危険性、覚醒低下、糖尿病・心疾患リスク増加、血圧降下、長期・短期運動機能障害：パーキンソン病様症状など存在。米国FDAに関して卒中リスク増加警告も存在。特定のリスク群存在も示唆されているが判明されてないとの解説。

血中GFAP：頭部外傷・脳振盪 迅速に予測可能

頭部外傷（TBI)及び脳振盪疑いで、GFAP（グリア線維性産生蛋白：Glial fibrillary acidic protein）により、軽症〜中等症TBI（MMTBI)検出、CT病変、脳外科介入の7日間の経過予測に役立つ

Time Course and Diagnostic Accuracy of Glial and Neuronal Blood Biomarkers GFAP and UCH-L1 in a Large Cohort of Trauma Patients With and Without Mild Traumatic Brain Injury

Linda Papa, et. al.

JAMA Neurol. Published online March 28, 2016. doi:10.1001/jamaneurol.2016.0039

頭部外傷（TBI)及び脳振盪疑い
Glial fibrillary acidic protein (GFAP)
ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1)

1831名、40 [16] 歳; 男性　62.0% [362/584]) 、7日間

主要アウトカムは、MMTBI診断、外傷性脳内病変の存在（CT)、脳外科介入

外傷後1時間内で、GFAPとUCH-L1検出可能
GFAPは外傷後20時間でピーク、72時間徐々に減少

UCH-L1は外傷後8時間でピーク、48時間で急激減少

1週間の経過 診断レンジ・AUC
GFAP 0.73 (95% CI, 0.69-0.77) 〜 0.94 (95% CI, 0.78-1.00)
UCH-L1  0.30 (95% CI, 0.02-0.50) 〜 0.67 (95% CI, 0.53-0.81)

CT上頭蓋内病変検出GFAP  0.80 (95% CI, 0.67-0.92) 〜 0.97 (95% CI, 0.93-1.00)
UCH-L1. 0.31 (95% CI, 0-0.63) 〜 0.77 (95% CI, 0.68-0.85)

脳外科介入有無鑑別ではGFAP　0.91 (95% CI, 0.79-1.00) 〜 1.00 (95% CI, 1.00-1.00)
UCH-L1　0.50 (95% CI, 0-1.00) 〜 0.92 (95% CI, 0.83-1.00)

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各種格闘技、球技など接触スポーツなど、一定程度以上の接触では義務化すべきでは？