2016年10月5日水曜日

敗血症SepNet–Critical Careトライアル:ヒドロコルチゾン使用はショック移行リスク軽減せず

敗血症ショックにない"重症敗血症”状態では、ヒドロコルチゾン使用はプラシーボに比較して、その後14日間敗血症ショックリスク軽減しない

2重盲検ランダム化臨床トライアル;ヒドロコーチゾン200mg×5日間 vs プラシーボ
プライマリアウトカム:敗血症性ショック発症(14日間)
セカンダリアウトカム:敗血症ショック発症まで期間、ICU/院内脂肪、180日までの生存期間、二次感染確認、ウィーニング失敗、筋力低下、高血糖(血糖 >160 mg/dl)


Effect of Hydrocortisone on Development of Shock Among Patients With Severe Sepsis
The HYPRESS Randomized Clinical Trial
Didier Keh, et. al.; for the SepNet–Critical Care Trials Group
JAMA. Published online October 03, 2016. doi:10.1001/jama.2016.14799









ITT対象:353名(男性 64.9%、平均[SD]年齢 65.0 [14.4] 歳)
敗血症性ショック:
介入群:36 / 170 名 (21.2%)
対照群:39 / 170 名 (22.9%)
 (difference, −1.8%; 95% CI, −10.7% to 7.2%; P = .70)

 敗血症性ショック発症までの期間、ICU/院内死亡率、180日死亡率に群間差認めず

 ヒドロコルチゾン vs プラシーボ群 
 二次感染 21.5% vs 16.9%、 ウィーニング不全  8.6% vs 8.5% 、 筋力低下 30.7% vs 23.8%、高血糖 90.9% vs 81.5%



敗血症(ショック)の新定義・・・なにかと話題

「呼吸数22回/分以上、収縮期血圧100mmHg以下、意識変容GCS15未満」の3つだけで診断できるクイック(q)SOFA

これも「敗血症」と解説されている場合があり、却って混乱を生じている。「誤解」を訂正するはずの医師向け商用サイトの解説をみて奇異と感じた。

「敗血症」と「敗血症性ショック」の分かれ目
Septic shock is a subset of sepsis in which underlying circulatory and cellular/metabolic abnormalities are profound enough to substantially increase mortality.
Patients with septic shock can be identified with a clinical construct of sepsis with persisting hypotension requiring vasopressors to maintain MAP ≥65 mm Hg and having a serum lactate level >2 mmol/L (18 mg/dL) despite adequate volume resuscitation. With these criteria, hospital mortality is in excess of 40%.
解説するものは必ず明記してほしい。

上記論文でのサプリメントみればわかるが、

  • 敗血症:滅菌部位以外の菌検出以外の臨床判断がプラスされている敗血症(非ショック)診断された場合、対象
  • 敗血症性ショック:

Septic shock was defined as sepsis-induced hypotension despite adequate volume status for longer than 4 hours (ie, mean arterial pressure

2016年10月4日火曜日

Autophagyと呼吸器疾患

昨日のNHK19時のニュースで、大隈良典先生「サイトプラズム」「オルガネラ」と連呼していたが、武田アナウンサーの微妙な顔が面白かった。

http://www3.nhk.or.jp/news/html/20161003/k10010716211000.html

といいながら、初見でなく近年見聞きする言葉ではあるが、私もよく分かってないけど・・・



2016 Nobel Prize Winner Yoshinori Ohsumi’s Discoveries Could Change How We Treat Disease
http://www.huffingtonpost.com/entry/yoshinori-ohsumi-2016-nobel-prize-winner-cancer-dementia-treatment_us_57f297ace4b0c2407cdf11ad

がん、神経変性疾患、感染性疾患、糖尿病など
現在、認知症疾患からがん増殖に関する治療の有効性示唆され、臨床トライアルが現在検証中。
e.g.)
Autophagy and Alpha-Synuclein: Relevance to Parkinson's Disease and Related Synucleopathies Maria Xilouri et. al.
First published: 27 January 2016Full publication history
Movement Disorders Volume 31, Issue 2 February 2016 Pages 178–192

・・・ということで、呼吸器疾患に限って・・・


Autophagy in lung disease pathogenesis and therapeutics
Stefan W. Ryter, , et. al.
http://dx.doi.org/10.1016/j.redox.2014.12.010

肺疾患でのautophagyの意義
autophagyは多数の機能を果たし、肺疾患の病態形成に明らかに関与すると考えられる。
これには、metabolic recyclingのautophagyの全般的防御効果、炎症の調整、細胞死経路の調整関与。
primary細胞のがん形成対抗作用に関するautophagyの防御的側面は、腫瘍増殖への奇異的生存的アドバンテージにも寄与する。
線維性肺疾患のような特定疾患では、autophagyの異常は病態形成へ影響しうる。
選択的autophagyの特異的サブタイプは選択的肺疾患で追加的重要性を有することもあり得る。
autophagyのxenophagy機能は、感染性疾患・敗血症にとっても重要。
mitophagyciliaphagy programは近年慢性肺疾患の病態形成の関係示唆されつつある。







マクロautophagy経路:pro-autopahgosomal siteでのisolation membrane形成にはじまるシリーズ。初期autophagic membraneは、二重膜autopahgosomeから伸びて、細胞質領域に伸びてそれを包含するようになる。それには、特異的な細胞内物質を含む(例, ダメージを受けたミトコンドリアや凝集蛋白)が含まれる。isolateされた荷物を包含するautophagosomeは、ライソゾームにより、単一膜autolysosomeを形成するようになる。autophagosomeはこのコンパートメント内で酵素的に分解される。この分解産物は、freeのアミノ酸、脂肪酸、核酸を含みlysosomal permeaseの活性化により細胞質内へ遊離され、anabolic pathwayに再利用される。








Molecular regulation of autophagy.
autophagyは、増殖因子のネガティブ調整に反応し、class I PI3K/AKT経路を調整し、mTOR経路をupregulateする

mTOR は、 macromolecular complex (mTORC1)内に存在;このmulti-protein complexはアミノ酸、増殖因子を含みシグナルと関連した栄養素で活性化され、ULK1 complexとのinteractionによりnegativeにautophagyは調整される

また、autophagyは、5′-adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK)の活動性増加を通して、細胞エネルギー蓄積の不足による調整により反応する
AMP値増加に応じて、AMPKはmTORC1不活化し、ULK1を活性化した、そして、Beclin1を活性化し、mATG9のtraffickingを推進する。

autophagosome形成開始は、autophagy protein Beclin 1 (Atg6)によっても調整される。Beclin 1は、 hVps34、 class III phosphatidylinositol-3 kinase (PI3KC3)、 p150、 ATG14Lを含むmacromolecular complexも関係する。Beclin1複合体は、WIPI2を含むautophagosome形成上のassessory factorとして関与するPIP3を形成する。
autophagosome elongationには、2つのubiquitin-like conjugation systemが必要で、ATG5-12 conjugation systemとATG8 (LC3) conjugation systemがそれ。
Autophagy protein LC3-II は、autophagosomeのmaturingと関連し続ける。




Divergent Roles of Autophagy in Virus Infection
Abhilash I.  et. al.
Cells. 2013 Mar; 2(1): 83–104.
Published online 2013 Jan 25. doi:  10.3390/cells2010083
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3972664/











喘息:autophagyは、自然免疫・獲得免疫の鍵、さらには、呼吸器系ウィルス複製、免疫応答においても鍵。ATG5遺伝子多様性は喘息と関連。ATG5遺伝子transcriptionは、急性喘息悪化時鼻腔上皮において増加


HRV(ヒト・ライノウィルス):Hela細胞での関連性など
同様RSV、コロナウィルス、アデノウィルス、インフルエンザウィルスでautophagyの関連性



Autophagyがヒト2型糖尿病の鍵?
http://kaigyoi.blogspot.jp/2014/07/blog-post_28.html
autopahgyとして知られる細胞調整システムが2型糖尿病予防の鍵となるかもしれない。toxic amylin oligomerの蓄積を防止し、インスリン分泌β細胞を防御する。

DOAC:NVAF ガチンコ比較 ダビガトラン vs イグザレルト

盛んに、メーカー側&御用達教授陣たちが、1日1回処方の利便性を「リアルワールド」と宣伝している、イグザレルト。
臨床トライアルの後顧的研究であり、文字通り受け取ることはできない・・・と、反論でるか?




非弁膜症性心房細動患者での卒中予防として非ビタミンK経口抗凝固剤:プラザキサ(ダビガトラン)とリバーロキサバン(イグザレルト)が承認されているが、卒中予防として、ダビガトランvsリバーロキサバンの卒中、出血、死亡率アウトカムでのランダム化ガチンコ比較されてない

118891名の新規使用コホート研究後顧的研究、非弁膜症性心房細動、65歳以上、メディケア fee-for-service登録

dabigatran 150mg ×2、 リーバロキサバン 20mg×1


Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation
David J.
Graham, et. al.
JAMA Intern Med.
Published online October 03, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.5954



主要アウトカム・測定:血栓塞栓性卒中、ICH(頭蓋内出血)、重大頭蓋外出血(消化管出血を含む)、死亡率のダビガトランを比較対照としての補正ハザード比
Adjusted incidence rate differences (AIRDs)も推定


 ダビガトラン治療 52 240 、リバーロキサバン治療 66 651 (47% 女性)
 それぞれ治療フォローアップ人年 15 524 , 20 199
 プライマリアウトカムイベント 2537


リバーロキサバンは、血栓塞栓卒中の統計学的非有意減少 (HR, 0.81; 95% CI, 0.65-1.01; P = .07; AIRD = 1.8 fewer cases/1000 person-years)、ICH統計学的有意増加  (HR, 1.65; 95% CI, 1.20-2.26; P = .002; AIRD = 2.3 excess cases/1000 person-years) 、重大頭蓋外出血有意増加  (HR, 1.48; 95% CI, 1.32-1.67; P < .001; AIRD = 13.0 超過症例/1000 人年)、これには重大消化管出血有意増加を含み(HR, 1.40; 95% CI, 1.23-1.59; P < .001; AIRD = 9.4 超過症例/1000 人年)、統計学的に非有意ながら死亡率増加 (HR, 1.15; 95% CI, 1.00-1.32; P = .051; AIRD = 3.1 超過症例/1000 人年)


75歳以上、CHADS2スコア 2超ではリバーロキサバン使用は、ダビガトランに比べ統計学的有意に死亡率増加する
リバーロキサバンのICH超過増加は、血栓塞栓性卒中減少を凌駕する


結論:リバーロキサバン(商品名:イグザレルト)20mg1日1回処方治療は、ダビガトラン(商品名:プラザキサ)150 mg1日2回処方治療に比べ、頭蓋内出血と消化管出血を含め重大頭蓋外出血を統計学的に有意に増加する



なぜか、リクシアナが漁夫の利を得たりして・・・・

2016年9月30日金曜日

高齢者:身体移動能力障害:健康教育に比べ身体活動介入で効果、生命予後悪化減弱

老人において、身体活動せず動かなければ、移動能力低下・障害をもたらし、生命予後も悪化する・・・それは事実のようだ

だが、日本でしか通用しない"ロコモティブシンドローム”という言葉、国際的には通用しない。混乱をもたらすだけで、この言葉、唾棄してほしい(http://intmed.exblog.jp/8029696/、 http://intmed.exblog.jp/8149095/)。


机上教育ではダメで、まずは体を動かさせないと・・・


Effect of Structured Physical Activity on Overall Burden and Transitions Between States of Major Mobility Disability in Older Persons: Secondary Analysis of a Randomized, Controlled Trial
Thomas M. Gill, et. al. , for the LIFE Study Investigators
Ann Intern Med. Published online 27 September 2016 doi:10.7326/M16-0529
http://annals.org/article.aspx?articleid=2556138

400m歩行不能: major mobility disability (MMD)と定義

長期構造化身体活動性プログラム:健康教育介入によるMMD比率(MMD burden)とMMD移行・脱出リスク評価

70-89歳、1635名、運動不活発老人、機能制限あるも、400m歩行可能
介入:身体活動(n=818)と健康教育(n=817)
主要アウトカム: 400m歩行不能:MMDを6ヶ月毎3.5年間

結果:
フォローアップ中央値 2.7年間、MMD比率は身体活動 (0.13 [95% CI, 0.11 to 0.15]) により有意低下し、教育 介入(0.17 [CI, 0.15 to 0.19]) より低下し、そのリスク比は 0.75 (CI, 0.64 to 0.89)



multistate modelで、身体活動と健康教育でのハザード比
"MMD無し"→"MMD有り"への移行 0.87 (CI, 0.73 to 1.03)
"MMD無し"→"死亡" 0.52 (CI, 0.10 to 2.67)
"MMD有り"→"MMD無し" 1.33 (CI, 0.99 to 1.77)
"MMD有り"→"死亡" 1.92 (CI, 1.15 to 3.20)





結論:structured、構造化身体活動プログラムは、移動能力の障害であるmajor mobility distability(MMD) burdenを長期間抑制し、一部にはその障害の発症後でも回復を促進し、継続する障害エピソードリスクを軽減する





動かないと、2年後死にやすい







米国CDC:ジカウィルス:妊娠女性はシンガポールに行くべきではない vs 日本害務省 & 二次感染・院内感染可能性

日本・外務省は「レベル1 : 十分注意してください。」
「特に妊娠中の方又は妊娠を予定している方は、流行国・地域への渡航・滞在を可能な限りお控えください。」
・・・随分、控えめなお達し

一方、米国CDCは・・・

Women who are pregnant:
  • Should not travel to Singapore.

http://wwwnc.cdc.gov/travel/notices/alert/zika-virus-singapore






http://www.npr.org/sections/thetwo-way/2016/09/29/495986730/pregnant-women-should-consider-not-traveling-to-southeast-asia






ジカウィルス感染リスクのないところでの二次的地域感染報告



Fatal Zika Virus Infection with Secondary Nonsexual Transmission
September 28, 2016DOI: 10.1056/NEJMc1610613



Dengue-shock syndrome様所見のメキシコでの感染疑われる発端者
病院での感染疑われた二次感染例は、汗・涙経由感染を疑われている


FTO遺伝子:「肥満遺伝子と減量可能性には相関性がなく、環境的要素が遺伝子特性を上回る」

press releaseでは「肥満遺伝子と減量可能性には相関性がなく、環境的要素が遺伝子特性を上回る」と断定的表現を使ってる



FTO(fat mass and obesity associated) geneに関して、 FTO (rs9939609) minor alleleに関してホモ接合体では平均3kg以上、肥満オッズ比では1.7ほど最小リスクallele比較で増加
他、melanocortin 4 receptor (MC4R) gene、transmembrane protein 18 (TMEM18) geneなどが肥満と強い関連性示唆


FTOゲノタイプとライフスタイル変容との関連性研究で、FTO mior alleleでは高蛋白食で低蛋白食に比べ1.5 kgほどより減量したとの報告( Obesity (Silver Spring)2010;18:641-3doi:10.1038/oby.2009.311.)あり、他にも減量効果への影響示唆する報告があった。

故に、システマティック・レビュー&メタアナリシス施行



FTO genotype and weight loss: systematic review and meta-analysis of 9563 individual participant data from eight randomised controlled trials
BMJ 2016; 354 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i4707 (Published 20 September 2016)
8つのRCTに基づくシステマティック・レビュー&メタアナリシス、n=9563

BMI、体重、ウェスト径の減量介入による変化差はFTO genotypeにより有意差なし
感度分析として、介入種類でも、介入期間、民族、サンプルサイズ差、性別、ベースラインBMI、年齢カテゴリーでも、変化差認めず




FTO minor allele保有状況は、減量介入後のadipostyへの変化差と関連せず






2016年9月29日木曜日

肥満COPD:臨床経過悪化に量依存的に寄与

米国成人では、COPD6%、肥満35%。COPD注の肥満頻度は不明だが6%〜54%と報告ばらつきあり、逆に言えば、研究者たちの関心がこの方面少なかったと言える。COPD患者での体重と一般性健康アウトカムはU字型影響を示唆する報告有るも、明確でない。

肥満は喘息、FEV1減少速度、睡眠呼吸障害、周術合併症リスクと関連。COPD患者では、肥満は、QOL、呼吸困難度・運動耐容能(6分間歩行距離:6MWD)と関連。だが、COPD患者では肥満が死亡率減少、重度気流制限低下と関連性報告。

合併症やCOPD急性増悪との関連性、死亡率との関連性に関して一定の方向性の報告無かった・・・ということで・・・


Obesity is Associated with Increased Morbidity in Moderate to Severe COPD
Allison A. Lambert, et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.08.1432
http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=2548137

【背景】肥満は米国で多い;しかしCOPD併発症への肥満のインパクトは不明。 COPDアウトカム悪化と肥満が関連するという仮説検証

【研究方法】3631名の多施設コホート研究 COPDGene被検者COPDスパイロメトリ確認症例(拡張剤使用後FEV1 < 80% pred. 、BMI 18.5 kg/m2以上)
ロジスティクス・線形回帰分析:COPDアウトカムと肥満クラス、主な寄与要素補正
肥満クラス標準は、正常/過体重を含む (BMI 18.5-29.9kg/m2)

【結果】  全体として、肥満35%、 BMI 30-34のclass I 21%、 BMI 35-39.9のclass II 9%、BMI 40以上 5%
併発症数は肥満クラス増加ほど増加 (p<0 .001="" p="">

肥満クラス増加は独立して呼吸特異的QOL( (QOL; St. George’s Respiratory Questionnaire score)および一般QOL(Short Form-36 score v2)悪化と相関
さらには、6分間歩行距離(6MWD)減少、呼吸困難度(mMRC 2以上)増加、COPD重症急性増悪オッズ比増加と相関




肥満とアウトカム悪化の相関は、併発症の存在と独立、例外はSF-36と重度急性増悪

【結論】  肥満はCOPDで多く存在し、COPD関連アウトカム、QOL・呼吸困難度から6MWD、重度AECOPDまで影響を与える。これらの相関は量反応分析でより明確
COPDの肥満は、COPD関連臨床経過悪化に寄与する



COPD病態評価は、FEV1低下で評価されることが多いが、肥満そのものはFEV1要素ではアウトカムをマスクする可能性あり、肥満COPDを別枠で評価する必要性?

noteへ実験的移行

禁煙はお早めに! 米国における人種・民族・性別による喫煙・禁煙での死亡率相違|Makisey|note 日常生活内の小さな身体活動の積み重ねが健康ベネフィットをもたらす:VILPA|Makisey|note