RCTレビュー：呼吸リハビリテーションにより入院リスク減少効果

このレビューの主目的は、RCT/観察コホートをレビューし、呼吸リハビリテーションによりCOPD急性増悪による入院を減少させられるかどうか、直近でCOPD急性増悪した症例という限定的条件でなく、COPDの明確な診断がある全患者に対して検討


呼吸リハビリテーションに関するランダム化トライアルでは入院リスクを減少させるという結論


だが、ランダム化トライアルのメタアナリシスでは効果しめされるが、コホート・pool化解析では効果無しの結果がえられている。



Pulmonary Rehabilitation as a Mechanism to Reduce Hospitalizations for Acute Exacerbations of COPD:
A Systematic Review and Meta-Analysis
Elizabeth Moore, et. al.
Chest. 2016;150(4):837-859. doi:10.1016/j.chest.2016.05.038


18研究メタアナリシスに含む
10 RCTの結果は、対照群で、呼吸リハビリテーション：PR群より入院総発生率増加　(対照群: 0.97 入院/人年; 95% CI, 0.67-1.40; PR 群: 0.62 入院/人年 95% CI, 0.33-1.16)
リハビリテーション前後比較12ヶ月の入院数比較の5研究では前の方が入院率有意増加　 (前: 1.24 入院/人年; 95% CI, 0.66-2.34; 後: 0.47 入院/人年; 95% CI, 0.28-0.79)



3つのコホートpooled検討では、参照群の方がPR群より入院率低下　(0.18 入院/人年; 95% CI, 0.11-0.32 for reference group vs 0.28 入院/人年; 95% CI, 0.25-0.32 for the PR group)

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コホート研究pool解析は、評価によって異なる結論づけを見いだすこともある事例

小児喘息：管理困難喘息の鑑別特性

管理困難喘息の鑑別特性


図的要約

Distinguishing characteristics of difficult-to-control asthma in inner-city children and adolescents

Jacqueline A. Pongracic,et. al.
J. Allergy and Clinical Immunology Oct. 2016, Vol. 138, 4 p1030-1041
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2016.06.059

6-17歳の喘息子供/青年をベースライン評価とbimonthlyガイドラインベース管理1年間
コントロール困難例・容易例を同定
4回受診以上で、フルチカゾン 500 μg以上±LABA vs 100 μg以下

ベースライン指標を単変量解析2群割り付け、変数的選択アルゴリズムを使用しコントロール困難喘息の特徴を同定する試み

619登録、コントロール困難喘息 40.9%、コントロール容易喘息 37.5%、群分け不能 21.6%

ベースラインでの気管支拡張剤後FEV1が、コントロール困難/容易鑑別の最も重要な鑑別特性
鼻炎重症度・アトピーのマーカーも鑑別として重要

時間推移にて、コントロール困難喘息は、急性増悪頻回、特に春/秋、昼間・夜間症状悪化、特に、秋/冬、高用量コントローラ治療でも肺機能障害ある場合

（劣化御容赦）

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ベースラインのNO呼気濃度も一応　p=0.05有意差

• Difficult 20.5(12.0-38.2) vs Easy 17.4 (10.7-32.0)

ベースライン好酸球数

• Difficult 300.0 (190.0-500.0) vs Easy 200.0 (115.0-400.0)  p=0.004

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ACTはやはり良い指標のようだ・・・

慢性呼吸不全；再挿管高リスク抜管後介入：NIV vs high flow oxygen療法群

再挿管リスクの高い患者での抜管後介入
NIV vs high-flow酸素療法群　比較


再挿管リスクなどは変わらないが、副事象から考えれば、圧倒的に high-flow群が望ましい？


Effect of Postextubation High-Flow Nasal Cannula vs Noninvasive Ventilation on Reintubation and Postextubation Respiratory Failure in High-Risk Patients
A Randomized Clinical Trial
Gonzalo Hernández,  et. al.
JAMA.
Published online October 05, 2016. doi:10.1001/jama.2016.14194



再挿管リスク予測される高リスク予定抜管後状態

• 65歳以上
• APACHE-II＞12 (抜管日)
• BMI＞ 30
• 分泌物管理困難
• ウィーニング困難・長期化
• 併発症1つ以上
• 人工呼吸主適応が心不全
• COPD中等症・重症
• 気道管理問題
• 人工呼吸長期化

プライマリアウトカムは、72時間以内再挿管、抜管後呼吸不全
非劣性限界を10％と定義
セカンダリアウトカムは、呼吸器感染症・敗血症、MOF、入院期間・死亡率、副事象イベント、再挿管までの期間

604名(平均年齢 65 [SD 16]歳、男性 388 [64%])
NIV群 314、high-flow  oxygen群 290


再挿管不要比率
high-flow群 66 (22.8%) vs NIV群 60 (19.1%)
(absolute difference, −3.7%; 95% CI, −9.1% to ∞)



抜管後呼吸不全比率
high-flow群 78 (26.9%)
NIV群  125 (39.8%)
 (risk difference, 12.9%; 95% CI, 6.6% to ∞)

 再挿管までの期間・時間に有意差無し
high-flow群 26.5 時間 (IQR, 14-39 時間)
NIV群  21.5 時間 (IQR, 10-47 時間)
(absolute difference, −5 時間; 95% CI, −34 to 24 時間)

ランダム化後ICU滞在期間中央値は、high-flow群が短い
high-flow群  3 日間 (IQR, 2-7) vs NIV群  4 日間 (IQR, 2-9; P=.048)

他のセカンダリアウトカムは2群同様

治療離脱必要な副事象はhigh-flow群 無し vs NIV群 42.9％ (P ＜ 0.001)

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対象の発端病態は、内科系疾患5割〜6割、COPD急性増悪５％〜1割程度、感染がらみ13％〜１５％、術後3-4割強、外傷　４％〜６％程度

基礎疾患・病態ばらばらな中の分析

敗血症SepNet–Critical Careトライアル：ヒドロコルチゾン使用はショック移行リスク軽減せず

敗血症ショックにない"重症敗血症”状態では、ヒドロコルチゾン使用はプラシーボに比較して、その後１４日間敗血症ショックリスク軽減しない

2重盲検ランダム化臨床トライアル；ヒドロコーチゾン200mg×5日間 vs プラシーボ
プライマリアウトカム：敗血症性ショック発症（14日間）
セカンダリアウトカム：敗血症ショック発症まで期間、ICU/院内脂肪、180日までの生存期間、二次感染確認、ウィーニング失敗、筋力低下、高血糖(血糖 ＞160 mg/dl)


Effect of Hydrocortisone on Development of Shock Among Patients With Severe Sepsis
The HYPRESS Randomized Clinical Trial
Didier Keh, et. al.; for the SepNet–Critical Care Trials Group
JAMA. Published online October 03, 2016. doi:10.1001/jama.2016.14799









ITT対象：353名(男性 64.9%、平均[SD]年齢 65.0 [14.4] 歳)
敗血症性ショック：
介入群：36 / 170 名 (21.2%)
対照群：39 / 170 名 (22.9%)
 (difference, −1.8%; 95% CI, −10.7% to 7.2%; P = .70)

 敗血症性ショック発症までの期間、ICU/院内死亡率、180日死亡率に群間差認めず

 ヒドロコルチゾン vs プラシーボ群　
 二次感染　21.5% vs 16.9%、　ウィーニング不全 　8.6% vs 8.5% 、　筋力低下　30.7% vs 23.8%、高血糖　90.9% vs 81.5%

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敗血症（ショック）の新定義・・・なにかと話題

「呼吸数22回／分以上、収縮期血圧100mmHg以下、意識変容GCS15未満」の3つだけで診断できるクイック（q）SOFA

これも「敗血症」と解説されている場合があり、却って混乱を生じている。「誤解」を訂正するはずの医師向け商用サイトの解説をみて奇異と感じた。

「敗血症」と「敗血症性ショック」の分かれ目

Septic shock is a subset of sepsis in which underlying circulatory and cellular/metabolic abnormalities are profound enough to substantially increase mortality.
Patients with septic shock can be identified with a clinical construct of sepsis with persisting hypotension requiring vasopressors to maintain MAP ≥65 mm Hg and having a serum lactate level ＞2 mmol/L (18 mg/dL) despite adequate volume resuscitation. With these criteria, hospital mortality is in excess of 40%.

解説するものは必ず明記してほしい。

上記論文でのサプリメントみればわかるが、

• 敗血症：滅菌部位以外の菌検出以外の臨床判断がプラスされている敗血症（非ショック）診断された場合、対象
• 敗血症性ショック：

Septic shock was defined as sepsis-induced hypotension despite adequate volume status for longer than 4 hours (ie, mean arterial pressure

Autophagyと呼吸器疾患

昨日のNHK１９時のニュースで、大隈良典先生「サイトプラズム」「オルガネラ」と連呼していたが、武田アナウンサーの微妙な顔が面白かった。

http://www3.nhk.or.jp/news/html/20161003/k10010716211000.html

といいながら、初見でなく近年見聞きする言葉ではあるが、私もよく分かってないけど・・・



2016 Nobel Prize Winner Yoshinori Ohsumi’s Discoveries Could Change How We Treat Disease
http://www.huffingtonpost.com/entry/yoshinori-ohsumi-2016-nobel-prize-winner-cancer-dementia-treatment_us_57f297ace4b0c2407cdf11ad

がん、神経変性疾患、感染性疾患、糖尿病など
現在、認知症疾患からがん増殖に関する治療の有効性示唆され、臨床トライアルが現在検証中。
e.g.)
Autophagy and Alpha-Synuclein: Relevance to Parkinson's Disease and Related Synucleopathies Maria Xilouri et. al.
First published: 27 January 2016Full publication history
Movement Disorders Volume 31, Issue 2 February 2016 Pages 178–192

・・・ということで、呼吸器疾患に限って・・・


Autophagy in lung disease pathogenesis and therapeutics
Stefan W. Ryter, , et. al.
http://dx.doi.org/10.1016/j.redox.2014.12.010

肺疾患でのautophagyの意義

autophagyは多数の機能を果たし、肺疾患の病態形成に明らかに関与すると考えられる。
これには、metabolic recyclingのautophagyの全般的防御効果、炎症の調整、細胞死経路の調整関与。
primary細胞のがん形成対抗作用に関するautophagyの防御的側面は、腫瘍増殖への奇異的生存的アドバンテージにも寄与する。
線維性肺疾患のような特定疾患では、autophagyの異常は病態形成へ影響しうる。
選択的autophagyの特異的サブタイプは選択的肺疾患で追加的重要性を有することもあり得る。
autophagyのxenophagy機能は、感染性疾患・敗血症にとっても重要。
mitophagyやciliaphagy programは近年慢性肺疾患の病態形成の関係示唆されつつある。

マクロautophagy経路：pro-autopahgosomal siteでのisolation membrane形成にはじまるシリーズ。初期autophagic membraneは、二重膜autopahgosomeから伸びて、細胞質領域に伸びてそれを包含するようになる。それには、特異的な細胞内物質を含む（例, ダメージを受けたミトコンドリアや凝集蛋白）が含まれる。isolateされた荷物を包含するautophagosomeは、ライソゾームにより、単一膜autolysosomeを形成するようになる。autophagosomeはこのコンパートメント内で酵素的に分解される。この分解産物は、freeのアミノ酸、脂肪酸、核酸を含みlysosomal permeaseの活性化により細胞質内へ遊離され、anabolic pathwayに再利用される。








Molecular regulation of autophagy.
autophagyは、増殖因子のネガティブ調整に反応し、class I PI3K/AKT経路を調整し、ｍTOR経路をupregulateする

mTOR は、 macromolecular complex (mTORC1)内に存在；このmulti-protein complexはアミノ酸、増殖因子を含みシグナルと関連した栄養素で活性化され、ULK1 complexとのinteractionによりnegativeにautophagyは調整される

また、autophagyは、5′-adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK)の活動性増加を通して、細胞エネルギー蓄積の不足による調整により反応する
AMP値増加に応じて、AMPKはmTORC1不活化し、ULK1を活性化した、そして、Beclin1を活性化し、mATG9のtraffickingを推進する。

autophagosome形成開始は、autophagy protein Beclin 1 (Atg6)によっても調整される。Beclin 1は、 hVps34、 class III phosphatidylinositol-3 kinase (PI3KC3)、 p150、 ATG14Lを含むmacromolecular complexも関係する。Beclin1複合体は、WIPI2を含むautophagosome形成上のassessory factorとして関与するPIP3を形成する。
autophagosome elongationには、２つのubiquitin-like conjugation systemが必要で、ATG5-12 conjugation systemとATG8 (LC3) conjugation systemがそれ。
Autophagy protein LC3-II は、autophagosomeのmaturingと関連し続ける。

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Divergent Roles of Autophagy in Virus Infection
Abhilash I.  et. al.
Cells. 2013 Mar; 2(1): 83–104.
Published online 2013 Jan 25. doi:  10.3390/cells2010083
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3972664/

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喘息：autophagyは、自然免疫・獲得免疫の鍵、さらには、呼吸器系ウィルス複製、免疫応答においても鍵。ATG５遺伝子多様性は喘息と関連。ATG５遺伝子transcriptionは、急性喘息悪化時鼻腔上皮において増加

HRV(ヒト・ライノウィルス）：Hela細胞での関連性など
同様RSV、コロナウィルス、アデノウィルス、インフルエンザウィルスでautophagyの関連性

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Ａｕｔｏｐｈａｇｙがヒト２型糖尿病の鍵？
http://kaigyoi.blogspot.jp/2014/07/blog-post_28.html
autopahgyとして知られる細胞調整システムが２型糖尿病予防の鍵となるかもしれない。toxic amylin oligomerの蓄積を防止し、インスリン分泌β細胞を防御する。

DOAC:NVAF ガチンコ比較 ダビガトラン vs イグザレルト

盛んに、メーカー側＆御用達教授陣たちが、１日１回処方の利便性を「リアルワールド」と宣伝している、イグザレルト。
臨床トライアルの後顧的研究であり、文字通り受け取ることはできない・・・と、反論でるか？




非弁膜症性心房細動患者での卒中予防として非ビタミンK経口抗凝固剤：プラザキサ（ダビガトラン）とリバーロキサバン（イグザレルト）が承認されているが、卒中予防として、ダビガトランvsリバーロキサバンの卒中、出血、死亡率アウトカムでのランダム化ガチンコ比較されてない

118891名の新規使用コホート研究後顧的研究、非弁膜症性心房細動、65歳以上、メディケア fee-for-service登録

dabigatran 150mg ×２、　リーバロキサバン　20mg×１


Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation
David J.
Graham, et. al.
JAMA Intern Med.
Published online October 03, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.5954



主要アウトカム・測定：血栓塞栓性卒中、ICH(頭蓋内出血）、重大頭蓋外出血（消化管出血を含む）、死亡率のダビガトランを比較対照としての補正ハザード比
Adjusted incidence rate differences (AIRDs)も推定


 ダビガトラン治療　52 240 、リバーロキサバン治療　66 651　(47% 女性)
 それぞれ治療フォローアップ人年 15 524 , 20 199
 プライマリアウトカムイベント 2537


リバーロキサバンは、血栓塞栓卒中の統計学的非有意減少 (HR, 0.81; 95% CI, 0.65-1.01; P = .07; AIRD = 1.8 fewer cases/1000 person-years)、ICH統計学的有意増加　 (HR, 1.65; 95% CI, 1.20-2.26; P = .002; AIRD = 2.3 excess cases/1000 person-years) 、重大頭蓋外出血有意増加　 (HR, 1.48; 95% CI, 1.32-1.67; P < .001; AIRD = 13.0 超過症例/1000 人年)、これには重大消化管出血有意増加を含み(HR, 1.40; 95% CI, 1.23-1.59; P < .001; AIRD = 9.4 超過症例/1000 人年)、統計学的に非有意ながら死亡率増加　(HR, 1.15; 95% CI, 1.00-1.32; P = .051; AIRD = 3.1 超過症例/1000 人年)


75歳以上、CHADS２スコア　2超ではリバーロキサバン使用は、ダビガトランに比べ統計学的有意に死亡率増加する
リバーロキサバンのICH超過増加は、血栓塞栓性卒中減少を凌駕する


結論：リバーロキサバン（商品名：イグザレルト）20mg1日１回処方治療は、ダビガトラン（商品名：プラザキサ）150 mg１日２回処方治療に比べ、頭蓋内出血と消化管出血を含め重大頭蓋外出血を統計学的に有意に増加する

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なぜか、リクシアナが漁夫の利を得たりして・・・・

高齢者：身体移動能力障害：健康教育に比べ身体活動介入で効果、生命予後悪化減弱

老人において、身体活動せず動かなければ、移動能力低下・障害をもたらし、生命予後も悪化する・・・それは事実のようだ

だが、日本でしか通用しない"ロコモティブシンドローム”という言葉、国際的には通用しない。混乱をもたらすだけで、この言葉、唾棄してほしい(http://intmed.exblog.jp/8029696/、　http://intmed.exblog.jp/8149095/)。


机上教育ではダメで、まずは体を動かさせないと・・・

Effect of Structured Physical Activity on Overall Burden and Transitions Between States of Major Mobility Disability in Older Persons: Secondary Analysis of a Randomized, Controlled Trial
Thomas M. Gill, et. al. , for the LIFE Study Investigators
Ann Intern Med. Published online 27 September 2016 doi:10.7326/M16-0529
http://annals.org/article.aspx?articleid=2556138

400m歩行不能： major mobility disability (MMD)と定義

長期構造化身体活動性プログラム：健康教育介入によるMMD比率(MMD burden)とMMD移行・脱出リスク評価

70-89歳、1635名、運動不活発老人、機能制限あるも、400ｍ歩行可能
介入：身体活動(n=818)と健康教育(n=817)
主要アウトカム： 400m歩行不能：MMDを6ヶ月毎3.5年間

結果：
フォローアップ中央値 2.7年間、MMD比率は身体活動 (0.13 [95% CI, 0.11 to 0.15]) により有意低下し、教育 介入(0.17 [CI, 0.15 to 0.19]) より低下し、そのリスク比は 0.75 (CI, 0.64 to 0.89)

multistate modelで、身体活動と健康教育でのハザード比
"MMD無し"→"MMD有り"への移行　0.87 (CI, 0.73 to 1.03)
"MMD無し"→"死亡"　0.52 (CI, 0.10 to 2.67)
"MMD有り"→"MMD無し"　1.33 (CI, 0.99 to 1.77)
"MMD有り"→"死亡"　1.92 (CI, 1.15 to 3.20)

結論：structured、構造化身体活動プログラムは、移動能力の障害であるmajor mobility distability(MMD) burdenを長期間抑制し、一部にはその障害の発症後でも回復を促進し、継続する障害エピソードリスクを軽減する

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動かないと、2年後死にやすい