敗血症：抗生剤投与できるだけ迅速に！

抗生剤投与できるだけ迅速に！

2015年の11の観察研究に対するメタアナリシス(Crit Care Med. 2015 Sep;43(9):1907-15)では、3時間内EDトリアージ内抗生剤投与による死亡率改善効果認めず

・・・という報告があったが、今回、表題の如く、抗生剤投与の迅速性が肝要と

 "Time to treatment and mortality during mandated emergency care for sepsis"
Seymour CW, et al
N Engl J Med 2017; DOI: 10.10156/NEJMoa1703058.
【背景】2013年、敗血症の早期同定・治療のためのプロトコールをニューヨークは要求。しかし、敗血症治療より迅速治療が果たして患者のアウトカムを改善するか不明。

【方法】2014年4月1日から2016年6月30日までNew York State Department of Healthに報告のあった患者のデータを検討。ED到着後6時間以内開始敗血症プロトコルで、12時間内完遂された3-hour bundle全項目 (i.e., 血液培養, 広域抗生剤投与,乳酸測定)を有する患者。
3-hour bundle完遂までの時間とリスク補正死亡率についてマルチレベル分析
抗生剤投与までの時間、静脈内輸液初期ボーラス完遂までの時間も検討

【結果】149病院49,331 名中、3時間内3-hour bundle完遂 , 40,696 (82.5%)
3-hour bundle完遂までの時間中央値 1.30時間(IQR , 0.65 - 2.35時間）
The median time to completion of the 3-hour bundle was 1.30 hours (IQR , 0.65 to 2.35)
抗生剤投与までの時間中央値  0.95 時間 (IQR ,  0.35 to 1.95)
輸液ボーラス完遂までの時間中央値  2.56 時間(IQR , 1.33 to 4.20)


3-hour bundle12時間内完遂のうち、bundle完遂までの時間長いほど、リスク補正院内死亡率高い (オッズ比, 1.04 /時間; 95% 信頼区間 [CI], 1.02 to 1.05; P<0 .001="" 1.03="" 1.04="" 1.06="" 95="" br="" ci="" nbsp="" p="" to="">しかし、静脈内点滴ボーラス完遂までの時間長いほどリスクが高いというわけではない (オッズ比, 1.01 /時間; 95% CI, 0.99 to 1.02; P=0.21)

【結論】敗血症ケアの3-hour bundleの完遂迅速ほど、抗生剤投与迅速ほど、リスク補正院内死亡率は低下するも、輸液静脈初期ボーラス投与完遂迅速であることは死亡率に関連しない

"State sepsis mandates - a new era for regulation of hospital quality"
Hershey TB, et al
N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056/NEJMp1611928.

---

非侵襲的人工換気)(NIV)施行COPD急性増悪後在宅非侵襲的人工換気の有用性

エディトリアル：http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2627984?amp;utm_source=JAMAPublishAheadofPrint&utm_campaign=21-05-2017

２０１４年の２つのRCTトライアルでNPPVに関して肯定的結果とネガティブな結果得られた
 Köhnleinらは１２ヶ月での死亡率３３％減少の他、昼間の高炭酸ガス血症改善、運動耐容能、QOLについても改善効果を示した。PaCO2 >51.9 mmHgの安定期高炭酸ガス血症患者対象。
 一方、Struikらは２０１名の　人工呼吸無しでPaCO2 >45.1 mm Hgの患者で１年後、死亡、再入院、急性増悪頻度、肺機能、QOLにおいて有意差認めなかった。 

Köhnlein  T, Windisch  W, Köhler  D,  et al.  Non-invasive positive pressure ventilation for the treatment of severe stable chronic obstructive pulmonary disease.  Lancet Respir Med. 2014;2(9):698-705
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25066329 

Struik  FM, Sprooten  RT, Kerstjens  HA,  et al.  Nocturnal non-invasive ventilation in COPD patients with prolonged hypercapnia after ventilatory support for acute respiratory failure.  Thorax. 2014;69(9):826-834.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781217

以上の如く、治験対象について十分吟味しなければ結果変わる可能性がある


今回の報告は、非侵襲的人工換気の必要性ありそれを施行した対象者に対する、その後の在宅非侵襲的人工換気の効果検討


Effect of Home Noninvasive Ventilation With Oxygen Therapy vs Oxygen Therapy Alone on Hospital Readmission or Death After an Acute COPD Exacerbation
A Randomized Clinical Trial
Patrick B. Murphy, et al.
JAMA. Published online May 21, 2017. doi:10.1001/jama.2017.4451 

【研究意義】  非侵襲的人工換気)(NIV)を要する慢性閉塞性肺疾患(COPD)急性増悪後のアウトカムは不良で、その後の再入院や死亡予防に役立つ治療法は限られている。

【目的】  COPD急性増悪後の持続性高炭酸ガス血症患者の在宅NIV＋酸素の再入院・死亡までの期間への効果検証

【デザイン・セッティング・被検者】  ランダム化臨床トライアル
呼吸性acidemia改善後2週から4週でPaCO2 53 mm Hg超の持続性高炭酸ガス血症患者のランダム化臨床とリアル、13の英国センター登録（2010−2015年)
除外クライテリア(BMI > 35)、閉塞型無呼吸症候群、他原因呼吸不全
2021名スクリーン、124を登録

【介入】ランダム化
・在宅酸素単独 (酸素流量中央値, 1.0 L/min [中間4分位 {IQR}, 0.5-2.0 L/min]) :59名
・在宅酸素＋在宅 NIV (m酸素流量中央値, 1.0 L/min [IQR, 0.5-1.5 L/min]):57名
在宅人工換気セッティング：IPAP(吸気陽圧) 24  (IQR, 22-26) cm H2O, EPAP(呼気陽圧) 4 (IQR, 4-5) cm H2O, backup rate 14 (IQR, 14-16) 回/分

【主要アウトカム・測定】それまでのCOPD入院回数・長期酸素療法既往・年齢・BMI補正後の12ヶ月以内の再入院・死亡までの期間

【結果】ランダム化患者　116 名 (平均 [SD] 年齢 67 [10] 歳, 女性 53% , 平均 BMI  21.6 [IQR, 18.2-26.1], 平均 [SD] FEV1 0.6 L [0.2 L], 平均室内空気吸入下 [SD] Paco2 　59 [7] mm Hg)
12ヶ月間研究完遂 64名 (在宅酸素単独 28、在宅酸素＋在宅NIV 36)

再入院・死亡までの期間中央値
在宅酸素＋在宅NIV 4.3ヶ月　(IQR, 1.3-13.8 ヶ月) 　vs 　在宅酸素療法単独 1.4 ヶ月(IQR, 0.5-3.9  ヶ月)  , 補正ハザード比0.49 (95% CI, 0.31-0.77; P = .002)

 再入院・死亡１２ヶ月間リスク
在宅酸素＋在宅NIV 63.4% vs 在宅酸素療法単独 80.4% , 絶対的リスク減少 17.0% (95% CI, 0.1%-34.0%)

  １２ヶ月時点での死亡数、在宅酸素療法＋在宅NIV 16名、 在宅酸素療法単独 19名

【結論と知見】  COPD急性増悪後の持続性高炭酸ガス血症患者において、自宅酸素療法に在宅非侵襲的人工換気を加えることは、１２ヶ月内における再入院・死亡減少に寄与する

Trial Registration  clinicaltrials.gov Identifier: NCT00990132
https://clinicaltrials.gov/show/NCT00990132

びまん性肺実質疾患のエコー検査

Diffuse Parenchymal Lung Disease on Chest Radiographs and CT
Theodore J. Dubinsky, et al.
Chest. 2017. doi:10.1016/j.chest.2017.05.003

胸部病変へのエコー評価は、胸水、胸壁に接する腫瘍などの評価、無気肺・コンソリデーションへの適応と広がってはきたが限定的。

健康肺でのringdow artifact、いわゆる、B-lineの臨床的応用


判別ROC　0.79 (95% CI: 0.71-0.87)

---

grade 1

B-lines artifact は、背後の肺疾患病理を示唆し、特に、びまん性肺実質疾患（肺水腫、無気肺、早期肺炎など）など。救急外来やICUなどで有益性に期待が持てる。

百日咳関連咳嗽の臨床的特徴

Clinical characteristics of pertussis-associated cough in adults and children: a diagnostic systematic review and meta-analysis
Abigail Moore,  et al.
Chest. 2017. doi:10.1016/j.chest.2017.04.186


2000もの論文のうち、53を採用し、臨床特性 41を診断正確性評価


成人患者
臨床所見：「paroxysmal cough 発作性咳嗽 」＆「発熱無し」は　感度　高く　(93.2%, CI 83.2-97.4 and 81.8%, CI 72.2-88.7 respectively) 、特異性　低い　(20.6%, CI 14.7-28.1 、18.8%, CI 8.1-37.9)
一方、臨床所見「post-tussive vomiting：咳嗽後嘔吐」＆「whooping : 特有のけいれん性の咳発作（痙咳発作）」は 感度低く (32.5%, CI 24.5-41.6 and 29.8%, CI 8.0-45.2 ) 、特異性高い (77.7%, CI 73.1-81.7 and 79.5%, CI 69.4-86.9 )

小児患者
Post-tussive vomitingは　感度・特異性も比較的高い　(60.0%, CI 40.3-77.0、66.0%, CI 52.5-77.3)

結論：
成人において、whoopingあるいは咳嗽後嘔吐あれば rule in、　発作性咳嗽の存在＆発熱有りなら rule out
小児において、咳嗽後嘔吐所見は臨床的検査をするにあたり、あまり役立たない

---

慢性咳嗽→即、百日咳を疑うべきとする一部の医師たちの主張に違和感を感じ続けている。この論文でも、遷延咳嗽で百日咳を疑うかの検討に当たり、小児のみしか十分なデータが無い。

ステロイド関節内注：疼痛軽減効果認めず、軟骨量かなり減少

2年以上に及ぶ3ヶ月間隔のステロイド関節内注で、臨床的ベネフィットをもたらさず、軟骨消失をもたらす


Effect of Intra-articular Triamcinolone vs Saline on Knee Cartilage Volume and Pain in Patients With Knee Osteoarthritis
A Randomized Clinical Trial
Timothy E. McAlindon, et al.
JAMA. 2017;317(19):1967-1975


3ヶ月毎のトリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone acetonide） 40mgの関節内注による軟骨量減少と膝痛への影響

2年間ランダム化プラシーボ対照化二重盲検トライアル（対照：生理食塩）

登録基準
American College of Rheumatology criteria for symptomatic knee osteoarthritis, Kellgren-Lawrence grades 2 or 3
https://radiopaedia.org/articles/kellgren-and-lawrence-system-for-classification-of-osteoarthritis-of-knee


主要アウトカム

• 年次MRI：軟骨容積定量検査　（MCID規定無し）
• 3ヶ月毎Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis index (Likert pain subscale range, 0 [no pain] to 20 [extreme pain]; minimal clinically important improvement, 3.94)

結果
ランダム化患者 140名（平均年齢 58 [SD, 8]歳、女性 75名(54%))、完遂例85％

トリアムシノロンアセトニド関節内注で平均index compartment cartilage thickness減少 −0.21 mm vs −0.10 mm (between-group difference, −0.11 mm; 95% CI, −0.20 to −0.03 mm)
疼痛　有意差無し　(−1.2 vs −1.9; between-group difference, −0.6; 95% CI, −1.6 to 0.3)



副事象　対照例 3、　介入例 5で、HbA1c軽度増加　(between-group difference, −0.2%; 95% CI, −0.5% to −0.007%)

---

少量なら問題ないと主張の医師もいますが・・・　客観的効果は果たして？

NSAIDと院外心停止に関わる警告

イブプロフェンについての重大警告
https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a682159.html

イブプロフェンに限らず全般的NSAID(アスピリン以外）の潜在的心発作・卒中を有する高リスク対象者への投与に注意を啓発している。

These events may happen without warning and may cause death. This risk may be higher for people who take NSAIDs for a long time. Do not take an NSAID such as ibuprofen if you have recently had a heart attack, unless directed to do so by your doctor.　；事前徴候無く発生する可能性と致死的可能性。長期間服用ほど高リスク。心発作後間もない場合は医師相談無くNSAID服用すべきでない

直近の報告
↓
Non-steroidal anti-inflammatory drug use is associated with increased risk of out-of-hospital cardiac arrest: a nationwide case–time–control study
Kathrine B. Sondergaard  , et al.
Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother (2017) 3 (2): 100-107. 

デンマークの Danish Cardiac Arrest Registy国内研究、2001−2010年の院外心停止( out-of-hospital cardiac arrest (OHCA))全例を含む

0HCA 28,947名、うち OHCA直前30日内NSAID治療 3376

イブプロフェンとジクロフェナクは最も使用頻度高く、51.0%と 21.8%

ジクロフェナクとイブプロフェンは共にOHCAリスク増加と相関
(オッズ比 [OR], 1.50 [95% 信頼区間(CI) 1.23–1.82]) 、1.31 (95% CI 1.14–1.51))


ナプロキセン　 [OR, 1.29 (95% CI 0.77–2.16)]、セレコキシブ　 [OR, 1.13 (95% CI 0.74–1.70)]、ロフェコキシブ：rofecoxib (OR, 1.28 [95% CI 0.74–1.70)] はOHCAのリスク増加と有意に関連せず；イベント数が少ないためかも

ピオグリタゾン：非アルコール性脂肪肝炎の高度線維化改善効果

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は２０２０年までには肝移植第一原因疾患と予測され、F3-F4という線維化では、全原因死亡率・肝臓関連死亡率増加と関連するも有効な治療は確立せず。
チアゾリジンジオン系での効果評価についてのエビデンス形成


Thiazolidinediones and Advanced Liver Fibrosis in Nonalcoholic Steatohepatitis
A Meta-analysis
Giovanni Musso, et al.
JAMA Intern Med. 2017;177(5):633-640.


プライマリアウトカム：　肝生検上の高度線維化における、F3-F4からF0-F2への線維化ステージ２分割改善評価

セカンダリアウトカム：　いずれかの線維化ステージにおける１ポイント以上の改善・NASH消失

チアゾリジン系治療の副作用も評価、体重増加・下肢浮腫、うっ血性心不全、骨折、癌、貧血。


結果：８つのRCT(ピオグリタゾン評価　５つ、ロシグリタゾン　３つ）、生検によるNASH診断患者５１６名（６−２４ヶ月）
チアゾリジン系治療全てにおいて以下相関
線維化改善　 (OR, 3.15; 95% CI, 1.25-7.93; P = .01; I2 = 0%)
いずれかのステージの線維化（改善）　(OR, 1.66; 95% CI, 1.12-2.47; P = .01; I2 = 0%)
NASH 改善 (OR, 3.22; 95% CI, 2.17-4.79; P < .001; I2 = 0%)


糖尿病無しの患者でのRCT限定解析においても同様の結果
線維化改善　 (OR, 2.95; 95% CI, 1.04-10.90; P = .02; I2 = 0%)
いずれかのステージの線維化（改善）　(OR, 1.76; 95% CI, 1.02-3.03; P = .02; I2 = 0%)
NASH 改善　(OR, 3.40; 95% CI, 1.95-5.93; P < .001; I2 = 0%)

全効果はピオグリタゾン使用を含めても評価

体重増加・下肢浮腫はチアゾリジン系治療で寄り頻度が多い　 (初期体重 +2.70%; 95% CI, 1.96%-4.34%; P = .001)


重篤副事象影響については小サンプルサイズで困難

---

ピオグリタゾンの効果明らかなようだが・・・