平熱を規定する要素：判明された要素はごく僅か

BMJのクリスマス記事　つまらなくなったので、久しく翻訳記載してないが・・・今年も12月頭から例年通りやってる


"個別体温の有意変動をランダム測定誤差と外的影響を外し評価し、多用患者集団に於ける患者特性とアウトカムの相関性を示した初めての論文”ということらしい

ベースライン体温とは、受診時の熱のことで、厳格には平熱ではないのかもしれない。この平熱に関して、いわゆる”big data”手法で、個別データでは気づかないものが分かるのかもしれないという期待をもって執筆らしい。




Individual differences in normal body temperature: longitudinal big data analysis of patient records
BMJ 2017; 359 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5468 (Published 13 December 2017) Cite this as: BMJ 2017;359:j5468

【目的】個別レベルの体温と、その他の生理・健康測定要素との関連性推定

【デザイン】観察コホート研究

【セッティング】外来クニック：大規模アカデミック病院、2009-2014

【被検者】 35 488 名の患者＜感染症診断ではない、抗生剤処方されてない、体温は正常範囲内と推定される対象者＞

【主要アウトカム】個別レベルのベースライン体温（random effects regressionによる推定、測定時間、体の部位、時間要素補正)
ベースライン体温は人口統計指標・医学的併発症・バイタルサイン・その後1年の死亡率にて補正

【結果】多様性のあるコホート構成 35,488名(平均年齢　52.9歳）、女性　64％、白人　41％）、体温測定数 243,506回、平均体温 36.6度(95% range 35.7-37.3°C, 99% range 35.3-37.7°C)

統計指標要素で個別体温と関連するものあり
高齢者では低体温（10歳増加する毎 –0.021°C P＜ 0.001)
アフリカ系アメリカ人女性は最も高温  (versus 白人男性: 0.052°C, P＜ 0.001)

併発症の関連　

• 低体温　甲状腺機能低下　: –0.013°C, P=0.01
• 高体温　がんなど　: 0.020, P<0 .001="" br="">  < 0.001
• <0 .001="" br="">アフリカ系アメリカ人女性は最も高温  (versus 白人男性: 0.052°C, P ＜ 0.001

<0 .001="" br=""><0 .001="" br="">
<0 .001="" br=""><0 .001="" br="">
全体的に、集積的要素で説明可能なのは 個別体温変数ばらつきの8.2％のみ
にも関わらず、原因不明の体温変数部分はその後の死亡率の有意予測因子：全測定値補正後、 0.149°C (データに於ける個別体温　1 SDに相当)増加毎、年8.4％死亡率増加と関連 (P=0.014)

【結論】個別的ベースライン体温は、単に測定誤差や環境要素によらない意味ある変数であった。ベースラインの体温は、住民統計指標、併発症、生理的状況に相関する。しかし、これら要素では個別体温変数はごく一部しか説明できない。ベースライン体温の不明変数は予後の強い予測因子である

---

＜discussion機械語訳＞
動物モデル、ショウジョウバエ、線虫を含めた実験モデル、低体温engineered modelのマウスで体温増加と寿命延長・加齢遅延化が示され、個別体温の分析は重要？
体温は、患者特性、特に代謝、肥満に関連し、熱力学的にも脂肪は体温絶縁性が高く熱放散を邪魔する、さらに、カロリー摂取量のバイオマーカーで体温増加は余分なエネルギー放散の意義があり、増加した体温はBMI増加と交感神経系活性化（脈拍・拡張期血圧増加など）と関連することを示唆。長期での検討だが、低体温が急性イベント（股部骨折など）での死亡率増加など短期的観察と長期的観察で異なる現象がある可能性有り
ベースラインの個別体温と死亡率に相関認めるが、患者特性で説明できなかった。死亡率増加8.4％に寄与する体温の変動へ与える要素とは何か。がんによる代謝増加デマンド、免疫反応による影響など文献的に考察されるが、臨床症状で明確でない感染症やリウマチ性疾患なども同様の死亡率増加影響が認められる。他の要素として pro-inflammatory milieu反映したための体温増加の可能性あるも、個別体温と炎症性マーカーに相関性明確でない。未同定疾患に基づくなども考慮。
暑い季節では体温を低く、そして、寒い季節では高くと、体の代償適応（血漿量、蒸散冷却、血管収縮、震えなど）で短期的反応とは逆に調整される。暑い日の温かい飲み物は結果的に発汗量を増やし熱を失わせるという新しい知見の紹介の記載。
他の研究と異なり、今回の一般人口平均体温は、若年者で体温は低く、高齢者ほど高いというもので、体温測定時の環境的要素・一過性要素により補正された結果と思われる違い。
本来の体温である、core体温を測定することは困難故の限界もある。

---

体温測定と一時的、環境的要素の関連性
Coefficients estimated by random effects regression are shown for ambient temperature, dew point, hour, and month, compared with reference categories: median temperature 10th (12.2°C), median dew point 10th (4.7˚C), 12 pm, and April, respectively

---

身体活動性との関連とか議論にでてないのだが・・・

喘息：理学療法呼吸再訓練

自己学習呼吸再訓練は有効で、即可能で、コスト効果的なやり方で、QOL改善をもたらした

ビデオによるインストラクションで、腹式呼吸(diaphragmatic breathing)、鼻呼吸、ゆっくりとした呼吸、コントロール下呼吸停止、リラクセーション技術を含むもので、呼吸療法士による対面、３０−４０分セッション３回分と同等のQOL改善認める・・・というもの

COPDにおける腹式呼吸について

"there is evidende for the use of techniques such as pursed lips breathing and forward lean position, whereas the evidence for the benefits of diaphragmatic breathing is weak."

ってのが一般的だが、時折、学会のお偉いさんでさえよくわかってない妄言を吐くことがある。一度、指摘したのだが・・・修正されてないようで困ったもんだ。

それはさておき、喘息でそのエビデンスは大丈夫なのか・・・ちょっと不安に思いながら、呼吸理学療法再訓練のトライアル

Physiotherapy breathing retraining for asthma: a randomised controlled trial
Anne Bruton, et al.
www.thelancet.com Published online December 5, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33102-1
http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanres/PIIS2213-2600(17)30474-5.pdf



http://www.breathestudy.co.uk/

休肝日の合理性は中等度以下の飲酒者のみ 重度飲酒者には休肝日効用なさそう

 アルコール指導の定番　｢休肝日を作ってください｣に科学的根拠あるか？　従来から疑問だったが、この報告はこれを払拭してくれると期待

 商用サイトで紹介あった文献なので・・・承知している方多いと思うが・・・　

休肝日の効用は軽度・中等度(300g/週未満)飲酒限定のようだ・・・


本邦の大規模前向き研究 10万名超 (40-69歳、平均 18.2年間、死亡数 15,203）


Impact of Alcohol Intake and Drinking Patterns on Mortality From All Causes and Major Causes of Death in a Japanese Population
Eiko Saito,  et al.
Journal of Epidemiology Article ID: JE20160200
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jea/advpub/0/advpub_JE20160200/_article


アルコール摂取と死亡率の関連（アルコール飲料無しを参照値、ハザード比比較 [HR] )

男性

• 機会飲酒のみ 　0.74; 95% 信頼区間[CI], 0.68–0.80
• 1–149g=week　 0.76; 95% CI, 0.71–0.81
• 150–299 g=week 　 0.75; 95% CI, 0.70–0.80
• 300–449 g=week　0.84; 95% CI, 0.78–0.91
• 450–599 g=week　0.92; 95% CI, 0.83–1.01
• ≥600g=week　1.19; 95% CI, 1.07–1.32)

女性も同様

• 機会飲酒のみ 0.75; 95% CI, 0.70–0.82
• 1–149 g=week  0.80; 95% CI, 0.73–0.88
• 150–299 g=week 0.91; 95% CI, 0.74–1.13
• 300–449 g=week 1.04; 95% CI, 0.73–1.48
• ≥450 g=week 1.59; 95% CI, 1.07–2.38)

現行飲酒者において、アルコール摂取と全原因死亡リスク、癌死亡リスク、心血管死亡リスクは線形増加を男女で示すが、男性においては心疾患はそうではない


休肝日をとることは男性において癌・心血管死亡リスク低下相関をみとめる

---

有意差があるのはこの黄色の部分のみ

軽度飲酒のがん死亡リスク増加、中等度飲酒の全原因死亡リスクのみ

---

重度飲酒においては休肝日事態に意味が無い可能性！


飲み過ぎを

BUN高値が糖尿病発症リスクだそうで

 BUN高値が糖尿病発症リスクだそうで、ｓCrの方はこの報告ではそのような関連性は認めないらしい

"Higher blood urea nitrogen is associated with increased risk of incident diabetes mellitus"
Xie Y, et al
Kidney International 2017; DOI: 10.1016/ j.kint.2017.08.033.
http://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(17)30676-2/fulltext

---

Koppeらの実験を引用し、β細胞機能不全がブドウ糖ホメオスタシスへ重大な影響をあたえることはCKD実験モデルで示され、インスリン分泌への悪影響、と尿毒素代謝産物である尿素の代謝とメカニカルに関連するという考察

CKDにおけるインスリン抵抗性増加は認識されているが、CKDに於るβ細胞機能障害がクローズアップ。

膵臓のインスリン分泌や末梢組織のインスリンの作用に依存する糖尿病においても 腎臓はブドウ糖ホメオスタシス上重要な臓器。尿素を含む尿酸代謝障害に腎機能低下が重要な役割を果たす。他、p-cresyl sulfate、腸内マイクロビオーム、酸化ストレス、炎症などに影響を受け、代謝性アシドーシス、加齢、アンジオテンシンIIがインスリン抵抗性へ影響を与える。

---

蛋白摂取量の指標でもあるので、その辺補正して欲しい

強抗コリン作用薬剤と認知症リスク

抗コリン作用薬剤の認知機能、せん妄、身体機能、死亡率への影響は以前から報告されている。全てが悪ではない。

Effect of medications with anti-cholinergic properties on cognitive function, delirium, physical function and mortality: a systematic review
Chris Fox   et al.
Age and Ageing, Volume 43, Issue 5, 1 September 2014, Pages 604–615, https://doi.org/10.1093/ageing/afu096

だが、一部強力な抗コリン作用薬剤ではやはり長期累積的に認知機能への悪影響はありそう


Cumulative Use of Strong Anticholinergics and Incident Dementia
A Prospective Cohort Study
Shelly L. Gray, P et al.
JAMA Intern Med. 2015;175(3):401-407. doi:10.1001/jamainternmed.2014.7663

序文 多くの薬剤に抗コリン作用あり、一般的に、抗コリン性認知機能障害はその薬剤中止により回復するとは考えられては居るが、抗コリン作用が認知症リスク増加と関連するという報告も少なからずある

目的　抗コリン作用薬累積使用は認知症発症リスク増加と関連するか検証

デザイン、セッティング、被検者　前向き住民ベースコホート研究（集約的医療提供システム（シアトル、ワシントン）のAdult Changes in Thought study in Group Health）のデータ使用3434名（登録時　65歳以上、認知症無し）
初期登録は1994−1996年、2000-2003年
2004年から開始、死亡補充、全被検者は2年毎フォローアップ、データは2012年9月30日のデータで解析

暴露 コンピュータ化薬剤dispensing dataを用い累積的抗コリン暴露を確認、 total standardized daily doses (TSDDs)定義：直近10年間使用
直近12ヶ月使用はprodromal symptomに関連する故除外
累積暴露は経時的フォローアップによりアップデート

主要アウトカム測定　認知症、アルツハイマー病発症（標準クライテリア使用）
統計解析はCox比例ハザード回帰モデル（補正：住民統計特性、健康行動、健康状態（併発症含む））

結果  最大使用抗コリン性薬剤クラスは、三環系抗うつ薬、第一世代抗ヒスタミン、膀胱高ムスカリン剤。平均フォローアップ7.3年間で、認知症発症 797名(23.2%)、うち、アルツハイマー病は 647名(79.9%）。
累積10年間量反応関連性が認知症・アルツハイマー病で観察 (傾向検証 p ＜ 0.001)

認知症に対し、抗コリン剤累積使用補正ハザード比は未使用比較で

• TSDDs 1-90 0.92 (95% CI, 0.74-1.16)
• TSDDs 91-365 1.19 (95% CI, 0.94-1.51) 
• TSDDs 366-1095 1.23 (95% CI, 0.94-1.62) 
• TSDDs 1095超 1.54 (95% CI, 1.21-1.96) 

同様の結果が、アルツハイマー病でも見られる
セカンダリ分析、感度分析、post hoc解析でも同様


結論・知見　抗コリン使用蓄積は、認知症リスクを増加させる
医療従事者専門家と高齢者自身にも、この医薬品関連リスクの認識を強化し、経時的にもその使用量を最小化するよう努力すべき

---

抗ヒスタミン剤、抗うつ薬、めまい・制吐剤、パーキンソン病関連薬、向精神薬、膀胱抗ムスカリン、骨格筋弛緩薬、胃腸抗痙攣薬、抗不整脈を対象としている




吸入LAMAなどが検討されてない・・・大丈夫だろうか？

アルツハイマー病と修正可能リスク要素：メンデル・ランダム化トライアル コーヒーは悪か？

Mendelian randomisation analysis
http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/06/mendelian-randomization-mr.html

この解析、理論的には信頼できるのだろうがいつも議論を呼び起こす


コーヒーとアルツハイマー病の関連性はむしろ発症オッズ低下が取り沙汰されていたが、いままでの観察研究と逆？


Modifiable pathways in Alzheimer’s disease: Mendelian randomisation analysis
Susanna C Larsson, et al.
BMJ 2017; 359 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5375 (Published 07 December 2017)
Cite this as: BMJ 2017;359:j5375

 アルツハイマー病は認知症の主たる原因で、アミロイドプラークと神経原線維タングルが主なhallmarkであり、仮説としてアミロイドβの蓄積が神経機能障害・脳の細胞死のトリガーというもの。血管原因仮説ももう一つの仮説で脳内低還流が酸化ストレス、アミロイドβの蓄積、神経炎症、血液脳関門のbreakdown、認知機能低下、神経変性をもたらすというもの
年齢と Apoε4 alle増加あるもその意義不明で治療トライアルの結果は悲観的なものであった
決定的でないエビデンスだが観察研究からは、中年期の肥満、高血圧高コレステロール血症、喫煙、低ビタミンD血症、低葉酸血症、高ホモシステイン血症、CRP高値がリスクと相関し、身体活動性、健康的食事、適正なアルコール摂取、コーヒーが陸減少と関連とされている。
 2010 State of the Science reportでも修正可能な要素としては検証不十分であるとされている。
これは観察研究でも不適切であったり、寄与要素や、reverse causation biasの影響もあり、ランダム化トライアルのデータが不足していることが関係。
Mendelian randomisationは遺伝的疫学的手法で、リスク要素と疾患リスクに関する関連をバイアス関与せず推定しうる方法で、修正可能リスク要素の影響する遺伝的変数を示し、causal inferenceを評価するメソッド
解析では、修正可能リスク要素24候補

Bonferroniの調整（多重比較法）閾値をp = 0.001として有意とし、 P＜ 0.05を候補的関連性エビデンス示唆とした<0 .05="" p="">
<0 .05="" p="">
<0 .05="" p=""><0 .05="" p="">
<0 .05="" p="">
<0 .05="" p="">遺伝的予測教育歴到達（教育卒業期間とカレッジ／大学卒業）はアルツハイマー病と有意相関<0 .05="" p="">教育卒業年数あたりのオッズ比は 0.89 (95% 信頼関係 0.84 to 0.93; P=2.4×10−6)<0 .05="" p="">カレッジ／大学卒業log oddsあたりで 0.74 (0.63 to 0.86; P=8.0×10−5)<0 .05="" p="">；留年卒業ってどうなるんだ？<0 .05="" p="">補正trail intelligenceは、アルツハイマー病と相関性示唆  (inttelligene 1SD増加毎 : 0.73, 0.57 to 0.93; P=0.01)<0 .05="" p="">；SDだから相当インテリジェンスが良くないとダメ<0 .05="" p="">示唆エビデンスとしては、遺伝的予測喫煙量 (per 10 本/日 0.69, 0.49 to 0.99; P=0.04)と25-OHビタミンD濃度  (per 20% 増加毎: 0.92, 0.85 to 0.98; P=0.01) とアルツハイマー病オッズ低下<0 .05="" p="">コーヒー摂取量増加とアルツハイマー病(1日1カップあたり : 1.26, 1.05 to 1.51; P=0.01)<0 .05="" p="">遺伝的予測アルコール摂取、葉酸濃度、血中ビタミンB12濃度、ホモシステイン、心代謝要素、CRPはアルツハイマー病と関連せず

<0 .05="" p="">
<0 .05="" p="">
<0 .05="" p="">

---

J-STARS Echo 研究：二次予防トライアル

スタチン長期投与で頸動脈硬化進行を抑制
日本の常用量・多施設ランダム化オープントライアル

二次予防トライアルということを強調したいため記載

Long-Term Effect of Pravastatin on Carotid Intima–Media Complex Thickness
The J-STARS Echo Study (Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke)
Masatoshi Koga, et al.
Stroke. 2017;STROKEAHA.117.018387
http://stroke.ahajournals.org/content/early/2017/11/29/STROKEAHA.117.018387.long

登録基準

•  45-80歳、男女
• 臨床的非心原性塞栓虚血性卒中　前月〜3年間内発症
• スタチン未使用時血中コレステロール持続性に  4.65 〜 6.21 mmol/L (180 〜 240 mg/dL

プラバスタチン(10mg/日、日本の通常量） vs スタチン未使用(対照群）
プライマリアウトカムはI5年間観察中の総頸動脈MT変化


結果：このサブ研究に864名登録、71名はベースラインの超音波にて除外
プラバスタチン群 388名、対照群 405名に割り付け
ベースライン特性は有意差無しだが、2群間にt National Institute of Health Stroke Scale scoreで有意差あり p=0.019
ベースラインIMT　プラバスタチン群 (平均± SD) 0.887 ± 0.155 mm　vs 対照群 0.887 ± 0.152 mm (P=0.99)
5年時受診時IMT年次変化はプラバスタチン群で有意減少　 (0.021 ± 0.116 versus 0.040 ± 0.118 mm; P=0.010).

スタチンに関して、糖尿病発症リスクはっきりしてきたため、再び雲行きが怪しい
スタチン治療正当化の一つは、IMT退縮効果なのだが、まだ本邦での一次予防根拠乏しいと考える。アホなアンチ・スタチン・プロパガンダ（宗教）の人たちは二次予防まで否定しているようだが・・・