好酸球パラメータ（FeNO、喀痰好酸球）補正喘息管理のシステマティック・レビュー

NO呼気濃度や喀痰好酸球数といった好酸球マーカーを利用したテーラーメイド喘息治療のシステマティック・レビュー・メタアナリシス


急性増悪回数減少効果認めるというのだけでも画期的だが・・・コントロールや肺機能へ好影響与えないってのが・・・



Tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils): a systematic review and meta-analysis
Thorax online first
Thorax 2018;0:1–10. doi:10.1136/thoraxjnl-2018-211540
http://thorax.bmj.com/content/early/2018/06/01/thoraxjnl-2018-211540


FeNOベース治療１６研究（成人例　７研究）、喀痰ベース　６研究（成人：５研究）
臨床的にheterogenous

喀痰好酸球戦略（vs 対照）で有意な急性増悪減少効果
１回以上急性増悪： 62 vs 82/100　被検者　、オッズ比 0.36 95% CI, 0.21 - 0.62

FeNO戦略（vs対照）、成人 OR 0.60 (95% CI, 0.43 - 0.84）、小児 0.58 (95% CI, 0.45 - 0.75)

１日あたり吸入ステロイド投与量、喘息コントロール、肺機能への群間有意差認めず

【結論】　気道好酸球マーカーをベースにした補正治療により喘息急性増悪リスク減少の可能性あるも、喘息コントロール、肺機能への有意性のある影響認めず

http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2018-211540

GLP-1作動系薬剤の安静時エネルギー消費量への影響は？ あんまりはっきりしない！

GLP-1は動物モデルで、ラ氏島β細胞量を増加、膵α細胞からのグルカゴン放出抑制、胃の食物運動抑制、栄養吸収抑制効果、視床下部へ作用し満腹感促進、インスリン分泌促進作用など。
リラグルチドはヒトGLP-1と相同性の高い合成GLP-1受容体アゴニストで、血糖抑制作用があるが、白色脂肪細胞の褐色変化(browning of white adipose tissue)と称せられるbeige adipocyte recruitment作用が示唆されている

それで、安静時エネルギー消費量への影響に興味が持たれている・・・という次第

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エネルギー消費量：energy expenditure (EE) へのGLP-1、GLP-1受容体アゴニスト(GLP-1RA)の投与影響

GLP-1は短期的には安静時エネルギー消費量に影響を与えず
GLP-1RAであるexenatideはliraglutideは、安静時エネルギー消費量に対し影響は中立的
しかし、長期使用によるREE増加効果は否定できない


The effect of glucagon-like peptide 1 and glucagon-like peptide 1 receptor agonists on energy expenditure: a systematic review and meta-analysis

Diabetes Research and Clinical Practice　S0168-8227(18)30400-5

DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2018.05.034

https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(18)30400-5/pdf


GLP-1投与（1-48時間）影響を10トライアル、93名の被検者で検討時、安静時EEへの影響認めず

3トライアル中2トライアル、62名の被検者ではGLP-1投与後 diet-induced thermogenesis (DIT) の有意減少見られた

エキセナチド（Exenatide）＜「バイエッタ®」「ビデュリオン®」＞(10μg bid、10-52週間）あるいはliraglutide<ビクトーザ>(0.6、1.2、1.8、3mg、3日間から52週間）の10トライアル、282名被検者では、REEへのGLP-1RAの影響neutralであり、 physical activity-induced EEも同様

GLP-1RAを用いた最長期間トライアルにおいて、exenatideもしくは liraglutide治療に反応して、REE増加有意であった
多くのトライアルでは、GLP-1RAによる体重減少はREE減少を伴わないものであった

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結局、基礎代謝への影響はあんまりはっきりしない・・・ってことで・・・


GLP-1も週１回製剤が主役になってきたが・・・新しい薬剤たちのREEへの影響は？

血清ビリルビン高値：FEV1、FVC減少速度減弱、FEV1/FVC減少速度促進？

ビリルビンは抗酸化作用、抗炎症特性を有し、臨床研究で、血清ビリルビン値増加は、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、卒中、肺癌発症リスク減少、COPD、肺癌死亡率減少と関連報告あり

血清ビリルビン値と肺機能パラメータの関連性報告

韓国からの報告


Association of serum bilirubin level with lung function decline: a Korean community-based cohort study
Respiratory Research
https://doi.org/10.1186/s12931-018-0814-z
https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-018-0814-z


FEV1、FVC、FEF_25-75%は血中ビリルビン値と、年齢・性別・BMI・喫煙補正後も有意に相関　P ＜ 0.001

喫煙状態層別化後、相関性は　非喫煙者で有意性維持

年齢・性差・BMI、ベースライン肺機能、喫煙状態補正後
血中ビリルビン値は、FEV1、FVCの年次減少速度と負の相関あり
FEV1/FVC年次減少と正の相関
 (all P＜ 0.001)

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FEV1、FVCの年次減衰抑制効果は、ビリルビン高値に伴う肺組織防御効果と考えられ、まぁ納得
問題は、FEV1/FVC減少の解釈だが・・・discussionでもあまり触れられてない


ビリルビンの組織機序に関しては

The possible related biological mechanisms of the role of bilirubin on lung function in COPD patients have been reported. When heme is degraded to biliverdin by heme oxygenase, the production of bilirubin begins . Biliverdin is subsequently reduced to bilirubin by biliverdin reductase . Heme oxygenase-1 (HO-1), the inducible isoform of heme oxygenase expressed in type 2 pneumocytes and alveolar macrophages in the lung, has been reported to be up-regulated by oxidative stress and hypoxia . Genomic studies have found that the relative gene expression of heme oxygenase and biliverdin reductase is high in lung tissue  The HO-1 gene contains a variable number of GT nucleic acid repeats in its flanking region, and individuals with fewer GT repeats have higher serum bilirubin concentrations and a lower risk of COPD.

即ち、「ヘムオキシゲナーゼ（HO）は、ヘム（heme）をビリベルジン（biriverdin）＋一酸化炭素（CO）＋遊離鉄（Fe）に分解する酵素　；　heme→biriverdin＋CO＋Fe 」


ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）を介した炎症制御機構が生体防御機構全体に影響を与え、多様な免疫応答の局面で重要な役割を果たす。単球・マクロファージ・樹状細胞はその局在ストレスセンサーとしえの役割から、HO-1機能のメッセンジャーとして重要な機能を果たしている
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsci/30/1/30_1_11/_pdf

2型糖尿病患者・虚血性心疾患：NT-proBNPによる心血管イベント推定

2型糖尿病患者・虚血性心疾患を有する患者におけるNT-proBNP変化と予後検討

2型糖尿病患者・虚血性心疾患患者ではNT-proBNPは予後変化推定に関し有益な情報を与える


Serial Measurement of Natriuretic Peptides and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus in the EXAMINE Trial
Diabetes Care 2018 May; dc180109. https://doi.org/10.2337/dc18-0109


ベースライン→6ヶ月後のNT-proBNP増加量と、重大心血管（CV)イベントに段階的相関強く存在　 (P ＜0.001)

関連寄与要素補正後、ベースラインNT-proBNP 値は独立して重大CVイベント、特に心不全入院出現と相関


持続的NT-proBNP高値あるいはNT-proBNP高値出現は、ベースラインおよび6ヶ月後も低値症例やベースライン高値から減少するようなカテゴリー症例に比べ、何れも有意のCV死亡・心不全発症リスクと相関 (P ＜ 0.001、P ＜ 0.001)

6ヶ月までのNT-proBNP絶対値増加量もその後のアウトカムと関連

DPP-4阻害剤治療はNT-proBNP濃度へ影響を与えず

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EXAMINEトライアルのサブ解析にあたると思うのだが、ほんとはDPP4阻害剤でNT-proBNP値減少、CVイベントリスク減少・・・とか言いたかったんだろうなぁ　などと

ヒドロクロロサイアザイドと悪性黒色腫リスク

降圧利尿剤：ヒドロクロロサイアザイドと悪性黒色腫リスク

Association of Hydrochlorothiazide Use and Risk of Malignant Melanoma
JAMA Intern Med. Published online May 29, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.1652


ヒドロクロロサイアザイド:HCTZ　50,000mg以上をhigh-userと分類
症例 413 例(2.1%)と対照 3406 例(1.8%)　メラノーマ：補正 OR  1.22 (95% CI, 1.09-1.36)
量反応関連認めず


メラノーマ局在、病期、年齢、性別、非メラノーマ癌病歴の解析も同様

組織学的subtype層別にて、ORs増加は
nodular melanoma (n = 1695 cases [8.8%]; OR, 2.05; 95% CI, 1.54-2.72; P for trend = .01)
lentigo melanoma (n = 500 cases [2.6%]; OR, 1.61; 95% CI, 1.03-2.50; P for trend = .16)
で、表層撒布型メラノーマより多かった (n = 13 781 cases [72%]; OR, 1.11; 95% CI, 0.97-1.27; P for trend = .73)

セカンダリ解析にて、nullに近い相関性

• bendroflumethiazide (OR, 1.10; 95% CI, 1.02-1.19; P for trend = 0.47)
• ACE阻害剤(OR, 1.07; 95% CI, 0.99-1.16; P for trend = .53)
• ARB (OR, 1.18; 95% CI, 1.07-1.29; P for trend = .07)
• カルシウム拮抗剤 (OR, 1.06; 95% CI, 0.97-1.14; P for trend  = .94)

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”ヒドロクロロチアジドの使用は、メラノーマについて観察された特定の関連性は、さらなる研究必要”ということだが

ACE阻害剤もそうだが、HCTZは光線過敏症を引き起こす薬剤として知られている

皮膚科から指摘され薬剤変更した事例多く、日常臨床に影響をあたえる副作用

光毒性、光アレルギー性皮膚炎の記載がある

光線過敏症の頻度で行けば、ケトプロフェン（光アレルギー性皮膚炎代表格）と2大巨頭では？

バレニクリン：心血管リスク増加に注意、精神神経疾患リスクは高齢者で注意

禁煙治療において、need-individualized strategyが重要で、心血管イベントリスク増加予測例、特に、食生活の急変を来たし急激な肥満・高血糖など生じるような場合には十分な配慮が必要




Smoking Cessation Drug Linked to Cardiac Events
CME / ABIM MOC / CE Released: 3/2/2018
https://www.medscape.org/viewarticle/893111

2種以上のデリバリーシステムを用いたニコチン置換療法併用は、1剤置換療法より禁煙率は高く、バレニクリニンはこの併用ニコチン置換療法に比べて非優越的
Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;(5):CD009329.


バレニクリンはプラシーボに比べ有意とは言えない程度だが神経精神的副作用リスクを高める可能性ありと指摘


自傷行為や双極性エピソードなど神経精神疾患による救急受診・入院はバレニクリン処方2年間内で6％ほど増加するも、これも有意差無し
Cardiovascular and neuropsychiatric events following varenicline use for smoking cessation. Am J Respir Crit Care Med. Published online December 20, 2017.

バレニクリンは禁煙成功オッズ3倍の効果を有し、心血管疾患リスクを有意に低下


ランダム化トライアルの世界ではバレニクリンはブプロピオン、ニコチン置換、非薬物的介入、プラシーボより禁煙成功率高いが、リアルワールでは？


65歳以上の56,851名のオンタリオ住民で、バレニクリン新規処方（2011年9月から2014年2月）
心血管疾患と神経精神疾患を、バレニクリンのフィル後12週間1年後まで観察

バレニクリン治療周辺2年間（導入期間発生除外）

• 心血管疾患　4185名、イベント数　6317（AMI、不安定狭心症、他虚血性心疾患、虚血性卒中、心臓不整脈、末梢血管疾患
• 精神神経疾患　4720名、イベント数数 10,041

バレニクリン治療心血管イベントは対照期間に比べ有意に高率　 (相対発生頻度 [RI], 1.34; 95% 信頼区間 [CI], 1.25-1.44)
男女別、65歳上下別、心血管イベント既往別のサブグループでも相対リスク増加

一方、バレニクリニン治療は対対照期間に比べ神経精神イベント頻度は高かった (RI, 1.06; 95% CI, 1.00-1.13)ものの、有意差はない
65歳以上高齢では神経精神イベントリスク有意増加で、内訳は主に救急受診や入院必要な不安、気分障害であった

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食事アンケート大集団調査の愚行（卵摂取量と心血管医ベント）

食事アンケート調査によりクリニカルアウトカムと結びつける報告多いが、Medpageで随分批判されている。まぁ似たような報告は多く、比例ハザードモデル解析だけで論評する講演経験しなんだか不満累積してたところで小気味が良い


「食事摂取回数と特定の健康アウトカムの影響研究なんて意味がありません。以下の論文を使って解説してみましょう」

I'll put it really plainly: Studies that use responses to a food-frequency questionnaire to link to some health outcome are not worth the paper they are printed on. And so let me use this recent egg study as an object lesson in the problems with dietary epidemiology research.

https://www.medpagetoday.com/blogs/themethodsman/73009

比例ハザードモデルといってもリスク補正十分されたとは言えない、社会・経済的背景を受け、味覚要素さえ影響を受ける。フォアグラ( foie gras)を食す人間と食さないのを比較して、この要素で生命予後や心血管疾患予後を推し量る愚とのこと


意訳をかなり含むが・・・

1）まず誰もランダムに食事を取ることなんてしない、例外は、評価家の2歳児で・・・、社会、経済、プラクティカル、味覚要素など食事の選択理由なんて様々。この単純な研究では多共役要素を補正してない。フォアグラの例・・・ 

2）卵はいろんな食品に含まれる。故に、この調査法だと信頼性が低い 

3）130を超える食品アイテム調査で、偶発的蓋然性、偽陽性確率が高くなる可能性指摘（日本のくだらない人間ドック商売と一緒でたくさん調べれば異常を検出する確率高くなり、医療商売に結びつきやすいのと同じ） 

4）130以上のアイテムに限定しているが、実際上はそれ以上の食品内容を摂取している。意図的な選択バイアスがかかっている。 

5）サンプル集団が大きい、50万もの調査の時は有意差示しやすい。多ければ多いほどよいというものではなく、普通の人間が一生涯関わりの無いイベント確率で杞憂しているようなもんだ。研究自体の意味が無い・・・

以下、その論文

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Associations of egg consumption with cardiovascular disease in a cohort study of 0.5 million Chinese adults
BMJ, Heart
http://heart.bmj.com/content/heartjnl/early/2018/04/17/heartjnl-2017-312651.full.pdf

中国の異なる10地点、３０−７９歳５００万名
層別化Cox比例ハザードモデル解析

ベースラインにおいて通常１日 0.76個、連日摂取13.1％、滅多に食べない群 9.1％(通常摂取 1日0.29個）
卵非摂食者に比べ、卵摂取はCVDリスク低下　 (HR 0.89, 95% CI 0.87 to 0.92)

多変量補正HRs(95%CI)　IHD 0.88 (0.84 to 0.93)、MCE 0.86 (0.76 to 0.97)、出血性卒中 0.74 (0.67 to 0.82)、虚血性卒中 0.90 (0.85 to 0.95)

全CVDエンドポイントにおいて、量依存相関認める　線形傾向　P＜ 0.05

連日卵摂取はCVD死亡リスク18％減少、出血性卒中死亡 28%減少

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この絵の方がインパクトある