喘息：長時間作用性β2刺激薬の安全性 4社データ利用検討

既視感つよいのだが、

例えば、

AUSTRI: ICS/LABAの (vs ICS 単独）安全性https://kaigyoi.blogspot.com/2016/03/austri-icslaba-vs-ics.html

今回の報告は、メーカー横断的なデータ使用した報告で、conclusiveとしたいところだろう

FDA主導の" the manufacturers harmonized their trial methods "による、喘息治療のLABA安全性懸念（市販後調査による死亡リスク増加懸念）払拭のための検討


4トライアル複合解析（吸入ステロイド＋LABAと吸入ステロイド単独比較）

36万名ものITT研究


Combined Analysis of Asthma Safety Trials of Long-Acting β2-Agonists
June 28, 2018
N Engl J Med 2018; 378:2497-2505
DOI: 10.1056/NEJMoa1716868
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716868

重度喘息関連イベント（入院・挿管・死亡のくみあわせ）解析、1つ以上のイベント発症
ICS群  108 of 18,006 patients (0.60%)
ICS+LABA群   119 of 18,004 patients (0.66%)
(併用治療の相対リスク, 1.09; 95% 信頼区間　[CI], 0.83 to 1.43; P=0.55);
 

 喘息急性増悪1回以上
 ICS群  2100(11.7%)
 ICS+LABA群  1768(9.8%)
 (相対リスク, 0.83; 95% CI, 0.78 to 0.89; P<0 .001="" blockquote="">

骨粗鬆症USPSTF推奨ステートメント

一般的に行われる日本の検診では、最初っから骨塩定量なされることが多い、いわゆる“人間ドック”とやらではさらに節操なくされていることも多い。

無節操な骨粗鬆症治療がなされる一方、なされるべき骨粗鬆症性骨折高リスク群は放置されている日本の現状

USPSTF推奨をみるにつけなさけなくなる日本の現状

さらには、ビスフォスフォネート系薬剤がその臨床的有益性において、本文にも書かれているとおり、"most studies reporting on hip fractures may have been underpowered to detect a difference in this outcome" とされているにもかかわらず、"drug holiday"って何？って感じで漫然と処方されている（厚労省のお役人さんたちに告ぐ、薬剤削除の好ターゲットですぜとは言いつつ、まぁ、最近の後顧的研究では、drug-holiday期間中に骨折増加するという報告(Osteoporosis International Dec.2017, Volume 28, Issue 12, pp 3431–3438）もあるのでそう簡単にはいかないだろうが・・・　）


まぁそういうわけで、ちょっと訳してみた

US Preventive Services Task Force Recommendation Statement June 26, 2018 Screening for Osteoporosis to Prevent Fractures US Preventive Services Task Force Recommendation Statement JAMA. 2018;319(24):2521-2531. doi:10.1001/jama.2018.7498
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2685995

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Figure 2. Clinical Summary: Screening for Osteoporosis to Prevent Fractures
Population	65歳以上女性	高リスク状態にある65歳未満閉経後女性	男性
Recommendation	Screen for osteoporosis. Grade: B	Screen for osteoporosis. Grade: B	No recommendation. Grade: I (insufficient evidence)
Risk Assessment	骨粗鬆症リスク要素は、股関節骨折既往、喫煙、過度のアルコール摂取、低体重 加え、女性では閉経後も重要な考慮事項 65歳未満の閉経後女性は1つでもリスク要素あれば、骨測定検査のスクリーンすべき合理的アプローチは、臨床リスク評価ツールを用いることは十分な根拠となる 骨粗鬆症リスク評価可能ないくつかのツール；例　 OST, ORAI, OSIRIS, SCORE, and FRAX.
Screening Tests	最頻用検査は股部・椎体骨のcentral dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) いくつかの骨測定でも骨折リスク推定は同様だが、多くの治療ガイドラインで、central DXAを骨粗鬆症決定、骨粗鬆症性骨折予防閾値決定のため用いている。他のスクリーニング試験には、末梢骨DXAや定量的超音波 (QUS)
Treatments	US Food and Drug Administrationはビスフォスフォネート、PTH、raloxifene、エストロゲンを含む 多くの薬剤を承認 治療選択は、患者の臨床状況、ベネフィットと有害性のtrade-offに基づべき
Other Relevant	USPSTFは、高齢者へ転倒予防介入を推奨、ビタミンD、カルシウム、複合サプリメントを骨折一次予防のため推奨
For a summary of the evidence systematically reviewed in making this recommendation, the full recommendation statement, and supporting documents, please
go to https://www.uspreventiveservicestaskforce.org.

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June 26, 2018
Amid Osteoporosis Treatment Crisis, Experts Suggest Addressing Patients’ Bisphosphonate Concerns
JAMA. 2018;319(24):2464-2466. doi:10.1001/jama.2018.7097

骨粗鬆症治療中の"unusual type of thigh bone break"症例に遭遇する機会が多くなったという整形外科医の話。転倒や外傷によらない骨折で、通常の日常生活、歩行やウェストをひねる、立ち止まっただけで生じる骨折。"too-cruel joke"、きつい冗談のようで、ビスフォスフォネート系の副作用の可能性もある。腰椎椎体骨骨折へは〜70％の予防効果のあるとされる強力な薬剤であるが、10万対3.2-50例との報告もある。さらに稀な顎骨壊死で10万対1例未満、年1万名に1人。
1千名の骨粗鬆症の患者を3年間治療したとすると、非定型骨折発症 1.25だが、一方で100例もの骨折を予防できるというbenefit-harmバランス・・・などなど考察されている

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Denosumab（プラリア）はエビデンス不足！

The USPSTF identified 4 studies that evaluated denosumab; how- ever, only 1 study was adequately powered to detect a difference in fractures. This study (n = 7868) evaluated treatment with deno- sumab in women and found a significant reduction in vertebral fractures (RR, 0.32 [95% CI, 0.26-0.41]), nonvertebral fractures (RR, 0.80 [95% CI, 0.67-0.95]), and hip fractures (RR, 0.60 [95% CI, 0.37-0.97]).

中年期フィットネス高レベルほど高齢発症うつ後の心血管死亡率低下、うつ発症抑制

この種の研究って後顧的研究による検討って共役要素からんでホントに真実を語っているのだろうか？

余りに直感的感想だが、身体活動性高い中年期を過ごした人間ってそもそもうつ素因希薄なのでは？そんな感想を持ちながら、住民ベース予防医学クリニックでの単施設コホート研究の報告

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【キーポイント】
疑問点  65歳以降うつ発症後、中年期心呼吸フィットネスは心血管死亡率低下と関連するか？

知見　メディケア対象患者のコホート研究で、中年期フィットネスの高レベルは、うつリスク16％低減。加え、うつ診断後、フィットネス高レベルなのは心血管死亡率リスク56％減少と関連

意義  中年期身体フィットネス多い男女は、後年のうつ診断後うつ・心血管死亡率リスク低下と関連することは、生涯においてフィットネスが心血管疾患・うつのプライマリに優先すべき予防戦略ということになる

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Association of Midlife Cardiorespiratory Fitness With Incident Depression and Cardiovascular Death After Depression in Later Life
JAMA Psychiatry. Published online June 27, 2018. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.1467
https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2686049

Table 2. Hazards for Incident Events by Fitness Categoriesa
Incident Event by Fitness Category	HR (95% CI)
	Model lb	Model 2`
Depression
High	0.72 (0.64-0.80)	0.84 (0.74-0.95)
Moderate	0.84 (0.76-0.93)	0.92 (0.83-1.03)
Low	1 [Reference]	1 [Reference]
CVD mortality without incident depression
High	0.33 (0.27-0.41)	0.39 (0.31-0.48)
Moderate	0.48 (0.39-0.58)	0.52 (0.43-0.64)
Low	1 [Reference]	1 [Reference]
CVD mortality after incident depression
High	0.39 (0.27-0.56)	0.44 (0.31-0.64)
Moderate	0.69 (0.50-0.95)	0.74 (0.54-1.02)
Low	1 [Reference]	1 [Reference]

Neprilysin：2型糖尿病患者RAS抑制治療治療下腎機能低下抑制効果

Neprilysin は、内因性ナトリウム排泄作用、血管拡張作用、抗線維化作用を有するペプチド類の分解を促進。neoprilysinの活性増加によりなぜ糖尿病で腎糸球体内cGMP生成能力を含む、内因性ナトリウム利尿ペプチドの放出および応答を鈍らせるのかの説明になる。
本来なら実験的糖尿病腎症の経過に好影響を与えるべき内在性ペプチドの活動抑制が生じ、結果として腎臓の構造的・機能的重大な悪影響を与える。

neprilysinの抑制により臨床的に糖尿病腎症発症緩徐化の可能性が示唆されていた


2型糖尿病において、心血管疾患のある患者において腎症は重大な臨床的アウトカムである。neprilysin活性増加は腎症に好ましからざる影響を与えるはずで、この抑制剤にて腎症悪化緩徐化できないか・・・とのこと


結論から言えば、良好な効果判明したわけだが・・・


Effect of neprilysin inhibition on renal function in patients with type 2 diabetes and chronic heart failure who are receiving target doses of inhibitors of the renin-angiotensin system: a secondary analysis of the PARADIGM-HF trial
The Lancet Diabetes & Endocrinology Volume 6, No. 7, p547–554, July 2018
DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30100-1
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30100-1/fulltext

背景
Neprilysin 抑制 は、実験的糖尿病腎症に効果があり、2型糖尿病患者での腎機能経過に果たす役割について検討


研究方法
ランダム化二重盲検PARADIGM-HFトライアルにおいて、sacubitril/valsartan (97 mg/103 mg twice daily) をエナラプリル (10 mg twice daily) と比較；軽症中等症慢性心不全・収縮機能障害患者 8399名
セカンダリITT解析にて、推定糸球体濾過速度(eGFR)を44ヶ月フォローアップ期間において変化を評価；糖尿病あり n=3784 vs 糖尿病なし n=4615

PARADIGM-HF is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01035255

結果
eGFR は、糖尿病なし群では  1.1 mL/min per 1.73 m2 per year (95% CI 1.0–1.2) 、糖尿病あり群では、 2.0 mL/min per 1.73 m2 per year (1.9–2.1)　(p＜0.0001).

エナラプリルと比較し、sacubitril/valsartan ではeGFR減少速度緩徐化  (−1.3 vs −1.8 mL/min per 1.73 m2 per year; p＜0.0001)

糖尿病なしに比べ、糖尿病ありの患者群でそのベネフィット大なり　(差 糖尿病あり：0.6 mL/min per 1.73 m2 per year [95% CI 0.4–0.8] in patients with vs 糖尿病なし：0.3 mL/min per 1.73 m2 per year [0.2–0.5]; pinteraction=0.038).



糖尿病患者でのneprilysin抑制効果は、心不全やHbA1ｃの臨床経過への影響によっては説明できない

糖尿病患者での sacubitril/valsartan の付加的ベネフィットは尿中cyclic GMP補正により明確でなくなる　(p=0.41)

結論
慢性心不全患者において、RASが既に最大現ブロックされている患者では、 neprilysin inhibitionは糖尿病に限定的に、腎機能低下加速を抑制する効果がある

2型糖尿病：発汗機能はCKD、心血管疾患発症予測要素

汗腺のinnervation（神経支配)の障害によりsudomotor actionの障害を生じる

糖尿病の末梢神経障害合併症として発汗障害という表現がなされていると思うが、発汗障害は糖尿病の予後予測要素として重要らしい

SUDOSCANテスト
https://www.sudoscan.com


Electrochemical skin conductance  (ESC) composite score


Sudomotor dysfunction independently predicts incident cardiovascular–renal events and all-cause death in type 2 diabetes: the Joint Asia Diabetes Evaluation register
Nephrology Dialysis Transplantation, gfy154, https://doi.org/10.1093/ndt/gfy154
Published: 22 June 2018  Article history
https://academic.oup.com/ndt/advance-article/doi/10.1093/ndt/gfy154/5043139

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平均年齢 57.0[SD 10.0]歳、T2D罹病期間7.0[IQR 3.0-13.0]年間、男性 56.1%
非喫煙者 72.5%、ベースラインESC composite score 60.7(SD 14.5)

フォローアップ2.3年間で　CKD発症 163(8.0%)、CVD発症 25(1.2%)


ESC composite score 1-unit減少毎補正ハザード比(aHRs)は
CKD発症　1.02 [95% 信頼区間 (CI) 1.01–1.04]
CVD発症　1.04 (1.00–1.07)
全原因死亡　1.04 (1.00–1.08)


ESC composite score  ＞ 53と比較して、≦ 53では、通常のリスクマーカーと独立してaHR増加
CKD 1.56 (95% CI 1.09–2.23)
CVD　3.11 (95% CI 1.27–7.62)

年齢、糖尿病罹病期間という臨床変数を加えると、ESC composite scoreはCKDリスク再分類適正化し全アウトカムの判別性改善する

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上記と関係ないが、"capillary rarefaction"と高血圧の関係(Hypertension. 1999;33:998-1001)に興味がある
肺癌治療新規製剤の副作用メカニズムにつきこの話が再浮上している。
元々、高血圧性酸化ストレスは血管新生を阻害し、微小血管rarefactionを喪失させ、毛細血管やpre-capillary arterioleを減少する。高血圧症のhallmarkであるというのは比較的以前から指摘されていたのだが・・・

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１型糖尿病：アミリン＋即効型インスリン“人工膵臓”：第２世代

1型糖尿病に関しては、GLP-1の有効性トライアルの報告もある

• 
  
  

  American Diabetes AssociationSource Reference: Dandona P, et al "Liraglutide as an Additional Treatment to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus–A 52-Week Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Clinical Trial" ADA 2018; Abstract 3-LB.

2重盲検46名のトライアル

そして、ケトアシドーシスが怖そうなsotagliflozin治療

American Diabetes AssociationSource Reference: Buse J, et al "212-OR - Fifty-Two-Week Efficacy and Safety of Sotagliflozin, a Dual SGLT1 and SGLT2 Inhibitor, as Adjunct Therapy to Insulin in Adults with Type 1 Diabetes (inTandem1)" ADA 2018; Abstract 212-OR.

安全性を示してはいるが・・・


そして、第2世代人工膵臓の話・・・
↓

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CGMとインスリンポンプを組み合わせた“人工膵臓”
アミリンと即効型インスリンの2つのホルモンを組み合わせの人工膵臓により1型糖尿病の食後血糖を改善


Insulin-plus-Pramlintide Artificial Pancreas in Type 1 Diabetes—Randomized Controlled Trial
https://plan.core-apps.com/tristar_ada18/abstract/807d2f9885450670bb994661e3654056




12名の1型糖尿病で　以下比較
i) dual-hormone, rapid insulin and amylin (Pramlintide), artificial pancreas (DAP)
ii) regular insulin (Humulin R) and amylin artificial pancreas (R-DAP)
iii) rapid insulin-alone artificial pancreas (AP) 


インスリンとアミリンはbasal-bolus法にて同時投与、新しいどうよアルゴリズム、固定比率6μg/u、合剤疑似的

24時間に3回受診してもらい、3食及び夜食を摂ってもらう。
closed-loop研究に先立ち、アミリンを2週間東予市、basal比率とcarb比率を最適化する

Table 1. Comparisons between AP, DAP, and R-DAP (mean±SD)

Outcome	AP	DAP	R-DAP	P-value DAP vs. AP	P-value R-DAP vs. AP
Time spent between 3.9 and 10.0 mmol/L during 24-hour study period (%)	71 ± 19	85 ± 10	72 ± 16	0.03	0.86
Mean glucose level during 24-hour study period (mmol/L)	8.2 ± 1.3	7.4 ± 1.1	7.7 ± 0.8	0.07	0.38
Coefficient of variance during 24-hour study period (%)	34 ± 11	25 ± 6	35 ± 8	0.01	0.65
Time spent between 3.9 and 10.0 mmol/L during daytime period (%)	58 ± 26	78 ± 16	66 ± 21	0.02	0.58
Mean glucose level during daytime period (mmol/L)	9.1 ± 1.9	7.8 ± 1.5	8.4 ± 1.5	0.02	0.34
Time spent between 3.9 and 7.8 mmol/L during overnight period (%)	77 ± 20	71 ± 29	65 ± 19	0.47	0.16
Mean glucose level during overnight period (mmol/L)	6.6 ± 0.9	6.8 ± 0.9	6.6 ± 1.2	0.51	0.87

24時間研究にて、DAPではAPに比べ目標レンジ [3.9-10.0 mmol/L] 時間増加 72%→85%(p=0.03)
血糖変動(CV)減少 34% → 25%(P=0.01)するも、低血糖リスク増加せず　 (P=NS)

きびしい目標レンジ [3.9-7.8 mmol/L]到達比率は、DAP、APとも同様　77%, 71%, P=NS

中等度吐気　DAP 　2例  vs AP 0

日中・夜間においてAP比較のR-DAPのベネフィット相関認めず

速効インスリン＋アミリン固定比率によるdual-hormone人工膵臓システムは、インスリン単独第１世代に比較して血糖コントロール改善し血糖変動を減少

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https://www.prnewswire.com/news-releases/dual-hormone-artificial-pancreas-with-insulin-and-pramlintide-significantly-improves-glucose-levels-compared-to-insulin-only-artificial-pancreas-300671183.html

カナグリフロジンのえん罪晴れる？

2型糖尿病へのカナグリフロジン治療治験（CANVASトライアル）で問題となった下肢切断リスク増加懸念

CANVAS: 下肢切断リスク増加
https://kaigyoi.blogspot.com/2017/06/canvas.html

OBSERVE-4D研究とやらの７０万名超の米国患者のリアルワールド解析で、BKA(below-knee amputation)とやらの事象が、カナグリフロジン新規使用者にて、他の抗糖尿病薬と比べ、そのリスク増加を認めなかったと主張の報告(HR 0.75 95% CI, 0.40-1.42, p=0.25)



4-LB - Canagliflozin (CANA) vs. Other Antihyperglycemic Agents on the Risk of Below-Knee Amputation (BKA) for Patients with T2DM—A Real-World Analysis of >700,000 U.S. Patients
https://plan.core-apps.com/tristar_ada18/abstract/5188446740e191fd289345d56a805a5b






Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2i)

事前層別化プロトコールにてBKAと心不全入院(HHF)を他のSGLT2iと非SGLT2iとを比較

新規使用補正、感度分析デザインpropensity score解析
CANA　14万２千名、他のSGLT2i　11万名、非SGLT2i 46万名のAHAs(抗高血糖薬剤）

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でも、　所詮　後顧的解析だからなぁ