メトホルミン基本治療にSU剤単独変更はリスキー

世界的にはメトホルミン治療が第1選択で、第２選択としてスルフォニル尿素(SU)剤が使われるが、SU単独にswitchされてしまうことも多いようだ。
メトホルミンは心血管イベントリスク軽減、低血糖率低下と関連しており安全だが、add-onするとSU剤の低血糖悪化懸念などもあるようだ。


追加：メトホルミン→メトホルミン＋ＳＵ剤
switch：メトホルミン→ＳＵ剤



Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study
BMJ 2018; 362 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k2693 (Published 18 July 2018)
Cite this as: BMJ 2018;362:k2693
https://www.bmj.com/content/362/bmj.k2693

住民基本コホート研究（UK Clinical Practice Research Datalink）
メトホルミン単独治療開始2型糖尿病患者(1998−2013)

主要アウトカム　マッチ化1:1
メトホルミン単独維持に 追加 vs SU剤へswitch
高次propensity score、HbA1c、メトホルミン処方既往数
Cox比例ハザードモデルで、研究アウトカムの補正ハザード、95％信頼区間


【結果】メトホルミン治療開始者　77,138中、研究期間中 25,699名がSU剤追加あるいはswitch


フォローアップ 1.1年間において、SU剤は

• 心筋梗塞リスク増加　(発生率 7.8 v 6.2 per 1000 人年, ハザード比 1.26, 95% 信頼区間 1.01 to 1.56)
• 全原因死亡リスク増加　(27.3 v 21.5, 1.28, 1.15 to 1.44)
• 重度低血糖　 (5.5 v 0.7, 7.60, 4.64 to 12.44) 

以下リスク増加傾向

• 虚血性卒中　 (6.7 v 5.5, 1.24, 0.99 to 1.56)
• 心血管死亡　(9.4 v 8.1, 1.18, 0.98 to 1.43)

SU剤追加に比べ、SU剤switch群は、以下リスク増加と関連

• 心筋梗塞リスク増加   (ハザード比 1.51, 95% 信頼区間 1.03 to 2.24)
• 全死亡率リスク増加　(1.23, 1.00 to 1.50)

虚血性卒中、心血管死亡、重度低血糖に差は認めず

【結論】 スルフォニル尿素(SU)剤が心筋梗塞、全原因死亡、重度低血糖リスク増加と関連
メトホルミンを継続するならSU剤はswitchingするより安全

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ＳＵ剤の危険性は予想以上なのかもしれない

本文の結論とは異なる印象を持つ・・・SU剤はやはり死亡率を含む重大リスク増加をもたらしている。
ただ、本文認めＳＵ剤の中身分からないため、ＳＵ剤全般なのかどうか不明


メトグルコ＋DPP-4i＋SGLT-2i処方患者でコントロール不良時GLP-1やインスリン投与拒否例に”アマリール後発”最小量0.5mgの半分（割線付きの薬剤がある）を追加することがある
転機にぶどう糖毒性解除できた例もあり、一概に、悪いとばかりは言えないと思いつつ・・・　長期ではやはり控えるべきなのだろう

2型糖尿病：間歇的ダイエットは継続的ダイエットの代替手段として有効

動物実験(Longo VD, Mattson MP. Fasting: molecular mechanisms and clinical applications. Cell Metab. 2014;19(2): 181-192.)でも、間歇的エネルギー制限は、継続的エネルギー制限より効果的でないにしても、肥満、2型糖尿病リスク軽減効果がみとめられている。間歇的断食によるぶどう糖毒性解除によるインスリン感受性改善効果など考慮されると思うが、このやり方にフィットできる場合は代替的効果はありそう。

週末断食ならやりやすいけど、週2日連続してない日に極度カロリー制限というのは難しそう・・・


1日500−600kcal/日を週2日連続しない日に設定するという間歇的エネルギー制限法は、継続的なエネルギー制限 1200-1500kcal/日と比較してHbA1c低下効果は同等


体重や脂肪体重・除脂肪体重は間歇的エネルギー制限の方が減少しているようにみえるが・・・


Effect of Intermittent Compared With Continuous Energy Restricted Diet on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes
A Randomized Noninferiority Trial
JAMA Network Open. 2018;1(3):e180756. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.0756

２型糖尿病成人被検者 n=137名を１：１平行ダイエット群ランダム割り付け

• 間歇的エネルギー制限：intermittent energy restriction [n = 70]
• 継続的エネルギー制限：continuous energy restriction [n = 67]

2015年4月7日〜2017年9月7日、 University of South Australia
薬物管理プロトコールにしたがいベースランで低血糖原因となりやすい薬物を減らす

• 介入：
• 間歇的エネルギー制限食(500-600 kcal/d)を2連続日とならない日に2日施行し他2日はエネルギー制限しない普通食
• 継続的エネルギー制限(1200-1500 kcal/d)週7日

12ヶ月継続

主要アウトカムと測定項目：

• プライマリアウトカム：HbA1c値の変化、事前設定equivalence（同等性）値 90% CI限界 ±0.5%
• セカンダリアウトカム：体重減少equivalence setを ±2.5 kg (体脂肪　±1.75 kg、除脂肪体重 ±0.75 kg)

他のアウトカムは優越性検証


結果
137ランダム化被検者（女性77名、男性60名、年齢 61.0[9.1]、BMI 平均[SD] 36.0 [5.8] 、平均 HbA1c 7.3% [1.3%]）で完遂97名

ITT解析では同様の減少(継続的エネルギー制限 vs 間歇的エネルギー制限）
平均 (SEM) HbA1c 値l (–0.5% [0.2%] vs –0.3% [0.1%]; P = .65)
群間差は0.2%(90% CI, -0.2% - 0.5%)でequivalenceクライテリアに合致


平均(SEM)体重変化も同様(継続的エネルギー制限 vs 間歇的エネルギー制限）
–5.0 [0.8] kg vs –6.8 [0.8] kg; P = .25),
しかし、群間差はequivalenceクライテリアに合致せず(–1.8 kg; 90% CI, –3.7 to 0.07 kg)

体脂肪も除脂肪体重もequivalenceクライテリアに合致せず　(–1.8 kg; 90% CI, –3.7 to 0.07 kg、–1.3 kg; 90% CI, –2.8 to 0.2 kg、–0.5 kg; 90% CI, –1.4 to 0.4 kg)

12ヶ月時点でのfinal step count、空腹時血糖、脂質値、総薬物効果スコアで有意差無し

completer解析では効果に差は認めず

治療初期2週目での低血糖・高血糖イベントは継続的エネルギー制限および間歇的エネルギー制限では同等　(平均イベント数 [SEM] , 3.2 [0.7] vs 4.9 [1.4]; P = .28)で、ＳＵ剤やインスリン使用に影響されたもので被検者の35％ (16 / 46)


結論・知見
間歇的エネルギー制限は、HbA1c低下を目的とした場合、食事戦略としては継続的エネルギー制限の代替となり、2型糖尿病のエネルギー制限としては継続的方法に匹敵する

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COPD:末梢血テロメア長と臨床的アウトカムの関連性

Macrolide Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD (MACRO) studyからの研究で、テロメア長をいわゆる分裂寿命により生じた細胞老化はとくに“複製老化”の指標として使用し、複製サイクルによりテロメア長短縮化進行にともない、複製(Hayflick)上限に到達すると細胞老化 and/orアポトーシスの終了となる。COPDは酸化ストレス関連性であり、酸化ストレスでテロメア長短縮化を伴う

COPDに関して、健康状態、急性増悪、死亡率に関して、末梢血白血球テロメア長との関連、さらには、アジスロマイシン治療での影響を検討




Relationship of Absolute Telomere Length With Quality of Life, Exacerbations, and Mortality in COPD
CHEST journal
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.05.022
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)30803-1/abstract


背景
COPDは加齢関連疾患の一つ、COPDにおけるcellular senescence(細胞老化）の役割は明確ではない。この研究ではCOPD患者において末梢血白血球のテロメア長と、健康状態・急性増悪率・死亡率リスクに関する臨床的アウトカムの関連性を検討。


方法
定量的PCRを用い、血液サンプルからのDNA抽出絶対的テロメア長(aTL)を576名の中等度・重症COPD治療（azithrromycin vs placebo 12ヶ月間トライアル：Macrolide Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD (MACRO) study）
全被検者は約13ヶ月間フォローアップ、健康状態・急性増悪を細心確認し、付加的に29ヶ月死亡率確認
急性増悪率・死亡率をaTLにて2分割し、median valueをカットオフ値とした

結果
テロメア長短い場合は、健康状態（ St. George’s Respiratory Questionnaire score）悪い　(β = −0.09, P = .034)
研究プラシーボ群では、テロメア長長い群より短い群で、急性増悪率 (rate ratio, 1.50; 95% CI, 1.16-1.95; P = .002) 、死亡率リスク (hazard ratio, 9.45; 95% CI, 2.85-31.36; P = .015)高い
これらの差は、アジスロマイシン治療群では観察されない　(interaction P = .008 for exacerbation and interaction P = .017 for mortality)

結論
これらデータから、複製老化(replicative senescence)がCOPDアウトカム予測に役立つことを示唆
より短い白血球テロメア長は、臨床的アウトカム不良なリスク増加症例同定のための臨床的なtranslatable biomarkerの可能性を示唆

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健康対照者を用いてない研究デザイン上の限界、肺の病的所見と末梢血テロメア長の因果関係に関する議論・・・などなされている

そして、マクロライド系抗生剤の役割も筆者”discussion"にその意義明確には記載してない。ふしぎな文献というか・・・　

In the azithromycin-treated patients, there were smaller differences according to telomere length that did not reach statistical significance (RR 0.89, P=0.46 for exacerbation; HR 0.31, P=0.181 for mortality).

「"複製老化”の影響を消し去った」とさせなかったのは分検査読者の意向か？

アルツハイマー病及び他認知症に臨床的評価のための臨床実践ガイドライン

アルツハイマー病及び他認知症に臨床的評価のための臨床実践ガイドライン（Altzheimer's Association）previewが年次集会にて報告



PRESS RELEASE
First Practice Guidelines for Clinical Evaluation of Alzheimer's Disease and Other Dementias for Primary and Specialty Care
https://www.alz.org/aaic/releases_2018/AAIC18-Sun-clinical-practice-guidelines.asp


https://www.alz.org/aaic/downloads2018/Sun-clinical-practice-guidelines.pdf

核心的推奨部分
● 中年、高齢者において、自己申告もしくは世話人、臨床家により認知・行動・機能変容を報告された場合、タイムリーな評価がなされるべき
● 適切な評価せず"正常加齢現象”と誤ってはならない
● 評価は患者・医師だけで無く、care-partnerのともにあるべき(e.g. 家族、親友）

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office-based examinationに関して、"cognitive-behavioral symptom"評価のためmetal status exam必要で、認知・気分；行動評価し、神経学的検査を行い、"Cognitive Behavioral Syndrome"診断を行う。しかしながら、十分informativeとは言えない。"A"

cognitive-behavioral symptomの時は、複層的（multi-tiered）かつ個別的評価必要
(e.g. 最下欄参照 tier 1：TSH、ビタミンB12、ホモシシテイン、CBC（分類）、代謝指標（カルシウム、マグネシウム、肝機能）、ESR、CRP、場合によってはGdなしの脳MRI) "A"

不確定なら、tier2-4と進む

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"The most important guideline may be the first one: patients who have cognitive, behavioral, or functional changes should be evaluated”

評価の対象は、認知、行動、機能の変化を生じた場合

未診断率が高く、典型的あるいは急激進行性の認知・行動症状を有する場合、専門医療受診・診断が名なされるべきだが、一方、"treatable disease or disorder"の診断されるべき症例の明確化も必要。

アルツハイマー病として認知障害・認知症の治療を受けている一定部分に、疾患ではない場合がある
Imaging Dementia—Evidence for Amyloid Scanning (IDEAS) Study (IDEAS)では、PET画像にてMCIの45％程、認知症の30％程に脳内アミロイド沈着がなく、アルツハイマー病否定されるべきものであった。
ガイドラインでは、診断と検査結果に関する明確なコミュニケーションを要求している。数年前のアルツハイマー学会調査によるとアルツハイマー病の患者やケア者の45％が医師からその診断名を聞いてない。late-stageや生存期間数ヶ月という状況なら、尊厳をもって対応すべき。

推奨グレード"A"


【参考】
アルツハイマー病のmulti-tiered testing

【2型糖尿病】心不全入院：DPP4阻害剤の方がGLP-1より良好？

2型糖尿病管理薬剤として、インクレチン・ベース治療としてのDPP-4阻害剤とGLP-1受容体アゴニスト、心不全リスクでこの2剤の比較



Risk of heart failure hospitalization among users of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors compared to glucagon-like peptide-1 receptor agonists
Cardiovascular Diabetology201817:102
https://doi.org/10.1186/s12933-018-0746-4
https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-018-0746-4

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FIGHT研究（リラグルチド vs プラシーボ　；心不全患者、糖尿病外も含む）で心不全入院、総死亡率増加の報告あり、危惧されている。LEADER（リラグルチド vs プラシーボ　；心血管高リスク・T2DM）での結果があり、T2DMでは有益？とされているとおもうが・・・GLP-1への心不全悪化懸念がややくすぶっている

後顧的解析なので、エビデンスレベルは低いが・・・　GLP-1 vs DPP-4iは再検討必要と思われる
リアルワールド研究が必要なのでは？

COPD併発症：5つのクラスター分類

COPDでは併発症（合併症）が問題とほざくが、

comorbidome


クラスター的分類は少ない。phenotype毎対応必要な併発症（合併症）


"principal component analysis and a non-hierarchical cluster analysis to describe the cluster of comorbidities”



Comorbidities and COPD severity in a clinic-based cohort
BMC Pulmonary Medicine201818:117
https://doi.org/10.1186/s12890-018-0684-7

コホート：1584名、2年間で登録
COPD重症度分布：Group A 27.4%、Group B　24.7％、Group C 11.2%、 Group D 36.6%

平均年齢 66.5 (SD 11)歳、女性　35％

重症度同じでも併発症によりCOPD管理は異なる
COPD関連併発症無しは僅か28.4％


2つの併発症を有する患者比率は、GOLD A (35.4%)、C (34.3%)に比べ B (50.4%) 、 D  (53.1%)で高い

クラスター解析にて、5つのcomorbidity
cluster 1：心疾患特性
cluster 2：併発症少ない 
cluster 3 ：メタボリックシンドローム、無呼吸、不安・うつ
cluster 4 ：栄養不良、骨粗鬆症
cluster 5：気管支拡張症

クラスターは、有症状患者であるGOLD B、GOLD　Dで有意に多い

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心疾患群、栄養不良群、メタボリックシンドローム（無呼吸・うつ/不安）群はわかるが、cluster 5は？

欧米でのCOPDには、びまん性汎細気管支炎・気管支拡張などが紛れ込んでんじゃないかと医者始めた当初から疑ってるんだが・・・

PARAMEDIC2トライアル：収容前エピネフリン 生存率改善 、しかし微妙な差・・・

病院収容前エピネフリン注射は、神経学的重度障害リスク増加することなく、生存率を改善する


5つの英国救急サービス、8014名の院外心停止患者対象で、CPR・除細動で蘇生不能であった患者で、エピネフリン注射 or 生食比較

自発循環回復は強化； 介入群 36.3% vs プラシーボ 11.7%
だが、その後の治療法をプロトコール化や測定化していなかった
院内に管理が移るためその他の要素が入り込む可能性があるという説明

day 30での死亡抑止効果はNNT 111
生存率比較：介入群 3.2% vs プラシーボ群 2.4% 

良好な神経学的アウトカム状態での退院比較
介入群 2.2% vs プラシーボ群 1.9% 非補正OR 1.18 , 95% CI, 0.86 - 1.61 

重度神経学的障害(修正 Rankin スケール 4-5）を有する生存
介入群 31.0% vs 17.8%
だが、3ヶ月後は同等

Primary Source
"A randomized trial of epinephrine in out-of-hospital cardiac arrest (PARAMEDIC2)"
N Engl J Med 2018;
DOI: 10.1056/NEJM0a1806842.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1806842

Secondary Source
New England Journal of Medicine
Source Reference: Callaway CW "Testing epinephrine for out-of-hospital cardiac arrest"
N Engl J Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMe1808255.

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Non-shockable rhythms (PEA and asystole)でエピネフリン注射使用の改善度高い(OR 2.15, 95% CI, 1.13 - 4.0)が、shockable rhythmではベネフィット不明 (adjusted OR 1.33, 95% CI 0.95 to 1.86)で、エピネフリンは異なる心リズム異なる影響を与える可能性あり