骨折予防のための閉経後女性骨粗鬆症

骨粗鬆症・高齢女性治療は 今変動の時期にある　現行のコンセプトと将来展望



Treating osteoporosis to prevent fractures: current concepts and future developments
Mattias Lorentzon
First published: 18 January 2019 https://doi.org/10.1111/joim.12873
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.12873

骨粗鬆症治療推進優先的論調であった！


骨折に関してはその他の要素も関連するのだろうが、加齢関連骨密度減少が高齢者の骨折リスクと関連する

Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta‐analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312: 1254–9.

ビスフォスフォネートとRANKL阻害剤 denosumabが広く用いられ、BMD増加・椎体骨骨折リスク 40-70%減少、非椎体骨リスク 25-40%減少、股関節リスク 40-53%減少を骨粗鬆症・高齢女性でもたらす

副作用リスクのため傾向ビスフォスフォネートは１０年まで制限、zoledronic acidは６年までに限定される（本邦では結論づけされてないようだが・・・）

有効性安全性はある程度明確となっているが、高リスク状態でも治療開始に至る対象者は少ない。そのため骨折リスクをベースとしたスクリーニング、FRAXやFrcture Laison Serviceといったツールを用い治療率を高め、骨折リスクを減少させる必要がある。


最近、遺伝子組み換えパラトルモン(PTH):テリパラチド（Teriparatide））を用いた同化療法は、脊椎骨折を伴う閉経後の女性の椎体骨骨折および臨床骨折の予防においてビスホスホネートリセドロネートよりも優れていることが実証された。
 スクレロスチン抗体ロモソズマブによる治療(https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708322)は、アレンドロネートよりBMDを高度に急速に増加、骨粗鬆症の閉経後女性における脊椎骨折および非脊椎骨折の危険性の減少においてアレンドロネートよりも優れていた。
 重度の骨粗鬆症で骨折リスクが高い患者にとって、ビスフォスフォネート単独では、骨折に対する長期的な防御を提供し、BMDを回復させることはできそうにない(原文：. For patients with severe osteoporosis and high fracture risk, bisphosphonates alone are unlikely to be able to provide long‐term protection against fracture and restore BMD. )。 そのような患者にとっては、骨形成薬（例えばテリパラチド）から始まり、その後に再吸収抑制剤を投与する連続治療が、より良い長期の骨折予防を提供する可能性があり、将来の骨粗鬆症治療のゴールデンスタンダードとなるだろう。

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ビスフォスフォネートに関する　顎骨壊死：ONJと非定型大腿骨骨折：AFF(atypical femur fracture)の問題

メディアレポートと相まって、FDAの警告文をきっかけに、非常に稀だが重篤な副作用のためリスクの過剰記載が結果的にネガティブな状況を引き起こした。ONJ症例の90％超は腫瘍患者で、骨粗鬆症患者でのリスクは非常に低く、10万人年対1-90で、骨粗鬆症でおｎリスク要素はdentoalveolar surgery、periodontal disease、継続的経口ステロイド使用である

メタアナリシス・レビュー計算だと、ビスフォスフォネート５年間での骨折予防は１００あたり１未満のAFF。AFF絶対リスクは股関節などの骨折より少ないためビスフォスフォネート長期治療であっても容認されるベネフィット/リスク比と関連するだろう。アレンドロン酸 10年間継続 vs ５年間継続、ゾレドロン酸 ６年間継続 vs ３年間継続では、BMD維持レベルであり、椎体骨骨折リスク減少を示した、ただ、他部位の骨折リスクは減少示せず 。これら知見からAmerican Society for Bone and Mineral Research Task Force は、ゾレドロン酸やアレンドロン酸の３−５年後の再評価すべき推奨となっている

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歯科医師からみれば、抜歯や口腔内小手術は決して稀でないし、経口ステロイド処方中の患者すら稀ではないわけだし・・・現場は困るわね


顎骨壊死検討委員会ポジションペーパーhttps://www.jsoms.or.jp/medical/work/guideline/bisphos01/

ARDS:好中球/リンパ球比率(NLR)は予後因子

全身性炎症は重症患者の疾患進行の重要な原因であり、一般に敗血症症候群と関連。炎症はARDSの発症と進行にも関連し、敗血症はARDSの進行リスクが高いことと関連。
ストレスに対する循環白血球の生理学的免疫応答は、好中球の増加とリンパ球の減少を特徴とすることが多いため、好中球とリンパ球の比（NLR）が固形腫瘍などの様々な疾患における予後マーカーであることが示されている。他、心血管疾患および慢性閉塞性肺疾患（COPD）でもNLRが重症患者の予測因子として調査されている。

重症敗血症および敗血症性ショックの研究において、NLRは28日の死亡率と独立して関連していることが報告され、NLRは、重症患者における短期死亡率と長期死亡率の両方の独立した指標であることが示されている。

そういう流れで検討


The Association Between the Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio and Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome
A Retrospective Cohort Study
Li, Weijing , et. al.
Shock: February 2019 - Volume 51 - Issue 2 - p 161–167


ARDSの発症に全身性炎症関与しているが、好中球/リンパ球比(NLR)指標がその後の予後に関する炎症性マーカーとなるか？

後顧的検討

224名で、NLR 四分位比較  6.88 (4.61–7.94)、13.06 (11.35–14.89)、 20.99 (19.09–23.19)、 39.39 (32.63–50.15)

28日死亡率：  10.7%、19.6%、 41.4%、 53.6% (P < 0.001)

Cox回帰分析にてNLRは28日死亡率の有意リスク要素
参照値比較補正ハザード比　第2四分位：1.674, 95% 信頼区間 [CI], 0.462–6.063, P = 0.432　第３四分位：HR = 5.075, 95% CI, 1.554–16.576, P = 0.007　第４・四分位：HR = 5.815, 95% CI, 1.824–18.533, P = 0.003

同様傾向がICU死亡率、入院死亡率でも示された

COPDシステミック・レビュー:ビタミンD低値患者へのビタミンDサプリメント補給は中等度以上の急性増悪発生率低下の可能性

Vitamin D to prevent exacerbations of COPD: systematic review and meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials
Jolliffe DA, et al. Thorax 2019;0:1–9. doi:10.1136/thoraxjnl-2018-212092 1
https://thorax.bmj.com/content/early/2019/01/10/thoraxjnl-2018-212092
http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2018-212092

背景 ビタミンDのCOPD急性増悪予防に関してRandomised controlled trials (RCTs) では未決論

被検者 メタアナリシス：変数説明要素同定のため

方法 PubMed、 Embase、 Cochrane Central Register of Controlled Trials、 Web of Science検索(2017年10月5日まで）
fixed effects modelにてメタアナリシス：年齢、性、GOLDスパイロメトリgradeとトライアル補正

結果 4つのRCT(560名被検者)を同定、個別被検者データ 469/472(99.4%)、3つのRCTから入手
COPD中等/重症急性増悪率への包括頻度へ、補足資料による影響無し　(aIRR) 0.94, 95% CI 0.78 to 1.13)

事前設定サブグループ解析にて予防的効果示されたが、ベースライン25-OH D値<25 0.36="" 0.55="" 0.84="" 0.85="" 1.04="" 1.27="" 25="" 95="" airr="" ci="" for="" interaction="0.015)</p" nbsp="" nmol="" p="" to="">
ビタミンDは1回以上の重症副事象イベント発生被検者比率へ影響を与えない (adjusted OR 1.16, 95% CI 0.76 to 1.75)


結論：ベースラインで25-OHビタミンD値 25nmol/L未満の患者で、ビタミンDサプリメントは安全で、中等/重症COPD急性増悪発生率低下の可能性あり、ただし、高値の場合は効果無い可能性


Trial registration number CRD42014013953.

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ビタミンD採血するとすぐ査定するんだよなぁ　Ca低値を確認してビタミンD欠乏症疑いと記載しても・・・

http://uwb01.bml.co.jp/kensa/search/detail/3304476

合理性のない医療保険査定がめだつ昨今・・・だれもクレーム入れないからこうなる

認知障害:脳血液関門の障害が早期マーカーとなりえる 周皮細胞の重要性

脳毛細血管の早期損傷は認知機能障害と関連すると高齢者の検討研究

脳脊髄液中のsoluble platelet-derived growth factor receptor-β は、新しい周皮細胞障害のマーカーで認知障害進行とともに増加する


血液脳関門関連毛細血管壁周皮細胞、可溶性platelet-derived growth factor receptor-β：可溶性PDGF受容体の役割の検討

ダイナミック造影磁気共鳴画像法（DCE-MRI）による動的造影剤領域的血液脳関門透過性の評価

この周皮細胞は、血液脳関門正常性維持に関与し、認知症・認知障害の初期マーカーの可能性

アミロイドβやτ蛋白の臨床応用アイディアは臨床トライアルでなかなか成果をだせない状況。新しいアイディアが必要

Blood–brain barrier breakdown is an early biomarker of human cognitive dysfunction
Daniel A. Nation,et al.
Nature Medicine (2019 Published: 14 January 2019


早期認知機能障害を有する161人, CDRスコア 0(正常; n = 82)、0.5(非常に軽度の認知症; n = 63)、または1(軽度の認知症; n = 16)。サンプルの平均年齢 約72歳、男性 51.6、APOE ε4対立遺伝子　44.5%

42残基アミロイドベータ：陽性または陰性、またはリン酸化タウについて陽性または陰性で層別化し、認知機能障害となりえる他の疾患、血管性認知症、血管性認知障害、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、またはその他の障害認知障害を除外


CSF中の可溶性可溶性PDGF受容体-βは、より高いCDRスコアと共に増加し、これは認知機能障害を伴う進行性周皮細胞損傷を示唆。
さらには可溶性PDGF受容体βは、アミロイドβやτ蛋白補正後でも　認知機能障害の重要な予測因子。

糖尿病網膜症：スタチン使用にてリスク減少

2型糖尿病におけるスタチン治療はその耐糖能悪化可能性のため、悪者にされがちだが・・・　台湾住民ベースコホート研究からの報告で、37894名検討にて、スタチン服用で糖尿病網膜症発生率低下、視力障害リスク低下の報告


Association of Statin Therapy With Prevention of Vision-Threatening Diabetic Retinopathy
Eugene Yu-Chuan Kang, et al.
JAMA Ophthalmol. Published online January 10, 2019. doi:10.1001/jamaophthalmol.2018.6399
https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/article-abstract/2720491

2型糖尿病1,648,305名中研究期間中、解析利用219,359名(スタチン使用 199,760, 非使用 19,599)を検討

propensity scoreマッチ化後、
スタチン使用群 18,947名(女性 10,436名、平均{SD[ 61.5[10.8]歳))と非使用 18,947名(女性 10,430名, 61.0[11.0]歳）をフォローアップ 7.6年間比較

研究期間中
糖尿病性網膜症発症：スタチン群 2004[10.6%]、非スタチン群 2269[12.0%]、スタチン群ハザード比 [HR] 0.86, 95% CI, 0.81-0.91

同様 スタチン治療は非使用に比べ

• 非増殖性糖尿病網膜症 HR 0.92; 95% CI, 0.86-0.99
• 増殖性網膜症 HR  0.64; 95% CI, 0.58-0.70)
• 硝子体出血： vitreous hemorrhage (HR, 0.62; 95% CI, 0.54-0.71)
• 牽引性網膜剥離： tractional retinal detachment (HR, 0.61; 95% CI, 0.47-0.79)
• 黄斑浮腫：　macular edema (HR, 0.60; 95% CI, 0.46-0.79) 
• 網膜レーザー治療 (HR, 0.71; 95% CI, 0.65-0.77)
• 硝子体内注 (HR, 0.74; 95% CI, 0.61-0.89)
• 硝子体切除術 (HR, 0.58; 95% CI, 0.48-0.69)

以下発生減少

• 網膜レーザー頻度 HR, 0.61; 95% CI, 0.59-0.64
• 硝子体内注射頻度 HR, 0.68; 95% CI, 0.61-0.76
• 硝子体切除術頻度, 0.54; 95% CI, 0.46-0.63

スタチン治療はMACE、新規発症糖尿病性神経障害、糖尿病性下肢潰瘍発生リスク減少　 (HR, 0.81; 95% CI, 0.77-0.85　, 0.85; 95% CI, 0.82-0.89　, 0.73; 95% CI, 0.68-0.78)

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さて、スタチンの悪口言ってる人たちの言い分聞こうか！

SGLT2i：システミック・レビュー

T2DMの効果
・動脈硬化性心血管疾患があれば、MACE減少効果確認
・なくても、心不全・心血管死亡リスク減少、腎病変進行抑制効果あり



SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials
The Lancet — Zelniker TA, et al. | January 10, 2019
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32590-X

Summary
【背景】 SGLT2iの特異的心血管アウトカム・腎アウトカムの効果の程度も未だ不明で、またどの程度heterogeneityがキーのベースライン特性に基づくか不明

【研究方法】2型糖尿病患者のSGLT2iの心血管アウトカムトライアル（ランダム化、プラシーボ対照化)のシステミック・レビューとメタアナリシス
2018年9月24日までの発表PubMedとEmbase検討。データの検索と抽出は標準化されたデータ形式で行われ、矛盾は合意により解決。
有効性アウトカムは、MACE(心筋梗塞、卒中、心血管死）、心血管死亡・心不全入院、腎疾患進行。ハザード比(HRs)、95%信頼区間をトライアル横断的にpool化、有効性アウトカムはベースラインの動脈硬化疾患、心不全、腎機能程度により層別化


【結果】 3つのトライアルデータ、34,322名(動脈硬化心疾患存在 60.2%)、MACE 3342、 心血管死・心不全入院 2028、腎疾患複合アウトカム 766

SGLT2i は、動脈硬化性心血管疾患ある場合は、MACE 11% (HR 0.89 [95% CI 0.83–0.96], p=0.0014)減少
しかし、動脈硬化性心血管疾患ない場合は、減少認めず (1.00 [0.87–1.16], p for interaction=0.0501)

SGLT2iは、心血管死亡・心不全入院リスク減少 23% (0·77 [0.71–0.84], p<0 .0001="" p="">これは動脈硬化性心血管疾患有無にかかわらず同様ベネフィット、心不全既往有無にも関わらず同様

SGLT2iは腎疾患進行リスクを 45% (0.55 [0.48–0.64], p<0 .0001="" p="">
SGLT2iのベネフィットの程度は、ベースライン腎機能で変動し、心不全入院が特に減少　(p for interaction=0.0073) し、ベースラインでより重症腎疾患の婆愛腎疾患進行に関しては減少率低下　 (p for interaction=0.0258)

【解釈】 SGLT2iは確立した動脈硬化性心血管疾患患者においては動脈硬化性ＭＡＣＥのベネフィットmoderate存在。
しかし、動脈硬化性心血管疾患の存在有無、心不全病歴有無にかかわらず心不全入院や腎障害進展抑制の十分なベネフィット認める。

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この研究の前の証拠

ナトリウムグルコース共輸送体-2阻害薬（SGLT2i）は、2型糖尿病患者を対象とした大規模な心血管イベントアウトカム試験で研究されており、心血管イベントのリスクを軽減することが示されています。確立されたアテローム性動脈硬化性心血管疾患を有する患者と、複数の危険因子を有するが疾患を有さない患者の両方が、これらの試験で研究された。個々の試験では、正式な異質性は示されていないが、アテローム性動脈硬化性心血管疾患が確立されているサブグループにおける主要な有害心血管イベントでは有益性の規模が大きくなるように思われた。これらの知見に基づいて、アメリカとヨーロッパのガイドラインは、血糖コントロールの考慮とは無関係に、2型糖尿病とアテローム性動脈硬化症の心血管疾患の患者にSGLT2iの使用を推奨しています。しかしながら、複数の危険因子を単独で有する患者数およびそれらの患者における事象が少ないため、そのような不均一性について試験するための単一の試験は十分に強力ではなかった。デパグリフロジン対プラセボのDECLARE-TIMI 58試験のデータが入手可能になった時点で、確立されたアテローム性動脈硬化症の有無によって層別に分類された専用の心血管転帰試験からの心血管転帰結果をメタ分析することを計画した。

この研究の付加価値

EMPA-RET OUTCOME、CANVAS program、DECLARE-TIMI 58のデータを組み入れ、SGLT2i心血管疾患アウトカムトライアルの現行メタアナリシスで、SGLT2iの臨床的ベネフィットとして、心筋梗塞、卒中、心血管疾患のリスク減少が既存動脈硬化性心血管疾患存在下でのみ示され、多要素リスク・疾患なし群では認められなかった。心不全入院リスク減少、腎疾患進展リスク減少は、ベースラインの動脈硬化性心血管疾患の有無、心不全の有無にかかわらず十分な効果認めた

利用可能なすべての証拠の意味

これらのデータは、SGLT2は2型糖尿病で動脈硬化性心血管疾患の存在有無、心不全既往の有無にかかわらず考慮すべき薬剤で、2型糖尿病全般に、HbA1cを安全に低下させ、心不全入院や腎疾患進展を減少指せる。MACE減少は確立した動脈硬化性心血管疾患の存在下でのみ認められる。

【本邦報告】高齢者肺炎予後推定：プロカルシトニンはＣＲＰより優れているとは言えない

数年前、PCT>>>CRPという雰囲気が蔓延していたが・・・時代は変わった？


福岡大学からの報告
高齢者・院外獲得市中肺炎の予後推定にプロカルシトニン役立つか疑念を呈した後顧的報告

プロカルシトニンは、細菌性（感染性) vs 非感染性などを鑑別し臨床的有用性、抗生剤使用に関するツールとしての役割期待されていると思うのだが、結果的に生命予後に影響与えないとするとdecision-making上の有用性低下が否めない。

産生抑制など機能的予備能低下した高齢者にでもPCT有用か？
CRPより劣性の可能性も報告されつつあり、特に高齢者では利益性

pneumonia severity index (PSI)、プロカルシトニン(PCT)、アルブミン、BMI、BNP、NT-proBNPなど

Procalcitonin is not an independent predictor of 30-day mortality, albeit predicts pneumonia severity in patients with pneumonia acquired outside the hospital
Takanori Akagi, , et al.
BMC Geriatrics201919:3
https://doi.org/10.1186/s12877-018-1008-8©  The Author(s). 2019
Received: 28 September 2018Accepted: 10 December 2018Published: 7 January 2019

https://bmcgeriatr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12877-018-1008-8

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CRPとＰＣＴのみ抜き書き