STEMIへのステント後 SuperSaturated Oxygen (SSO₂) therapy system

STEMIへのステント後 SuperSaturated Oxygen (SSO₂) therapy system

目的： "The superoxygenated blood helps reduce capillary swelling to restore blood flow to surrounding tissue and decrease infarct size"

AMIHOT 2で、MACE増加傾向あり
承認後退したように見えたが、IC-HOT研究で、安全性データ、プライマリエンドポイントリスク増加なしで承認へ
http://www.therox.com/wp-content/uploads/2019/04/TherOx-FDA-Approval-Release-04-02-2019-FINAL.pdf

FDA承認
https://www.medscape.com/viewarticle/911365

During SSO2 therapy developed by the Irvine, Calif., biotechnology company TherOx Inc., saline is drawn into a chamber in a disposable cartridge inserted into the treatment system. Supersaturated oxygen is sprayed into a second chamber and mixed with the saline. 

The patient's blood is circulated through a third chamber where it mixes with the SSO2 saline. The blood-oxygen-saline solution is then directed by catheter into the patient's coronary artery where it infuses the capillary bed and surrounding heart tissue. The procedure takes about one hour.

https://www.medgadget.com/2013/10/super-saturated-ozygen-therapy-to-treat-heart-attack-patients-interview.html


適応症例： anterior STEMI and proximal or mid‐LAD occlusion presenting within 6 hours of symptom onset

Evaluation of intracoronary hyperoxemic oxygen therapy in acute anterior myocardial infarction: The IC‐HOT study
Shukri W. David, et al.
First published: 28 September 2018
https://doi.org/10.1002/ccd.27905
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ccd.27905
Median [interquartile range] infarct size was 24.1% [14.4%, 31.6%] at 4 days and 19.4% [8.8%, 28.9%] at 30 days.

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re-perfusion injury (damage)が思い浮かぶのだが・・・

喫煙が認知症リスク増加ってホント？

喫煙は認知症の危険因子とされていると思うのだが、喫煙者の早期死亡リスク増加！　故、検証が難しいところ

Cox比例ハザードなどは競合リスク補正が重要になり、さらに、認知症の場合は病理的根拠も必要

否定的見解が・・・


Tobacco Smoking and Dementia in a Kentucky Cohort: A Competing Risk Analysis
Abner, Erin L. et al.
Journal: Journal of Alzheimer's Disease, vol. 68, no. 2, pp. 625-633, 2019



喫煙を認知症と神経病理学的burdenのリスクとして、初期認知機能正常高齢者 531名を長軸的にフォローアップ(University of Kentucky’s Alzheimer’s Disease Center)、コホート期間平均 11.5年間、認知症診断 111(20.9%)、認知症なし死亡 242(45.6%)
ベースラインで、現行喫煙報告 49(9.2%)で中央値 pack-years 47.3、喫煙既往 231名(pack-year 24.5)

認知症Coxモデルに基づくハザード比
喫煙既往 vs 非喫煙 1.64 (95% CI: 1.09, 2.46)
現行喫煙 vs 非喫煙 1.20 (0.50, 2.87)

Fine-Grayモデル（認知症なし死亡competing riskを考慮すると、subdistributionハザード比(sHR) 喫煙既往　1.21 (0.81, 1.80)、現行喫煙　0.70 (0.30, 1.64)

現行喫煙では認知症なしでの死亡発生率増加　(sHR = 2.38; 1.52, 3.72)

ベースライン年齢、教育、性、糖尿病、頭部外傷、高血圧、体重増加、APOE ε4、認知症家族歴、ホルモン補充療法補正。認知症なし死亡competing risk補正すると、喫煙は認知症発生と相関せず。
この知見は302名の神経病理からも支持された

単球が特発性肺線維症：生存率バイオマーカーとして浮上

単球数は特発性肺線維症だけでなく、全身性硬化症、骨髄線維症他の線維性疾患において生存率マーカーとなり得る
喘息に於けウル好酸球マーカー、肺癌に於ける循環中腫瘍細胞などと同様、疾患活動性反映の可能性

KL-6、SP-Dなどが活動性マーカーとして使えないのでかなり期待
但し、この報告で真に治療効果マーカーになっているかどうかは不明
化合物（PBI-4050およびTD139など）が少なくとも部分的にマクロファージに作用する可能性がある場合、単球数は今後の臨床試験における治療バイオマーカーとして評価される可能性はある

Increased monocyte count as a cellular biomarker for poor outcomes in fibrotic diseases: a retrospective, multicentre cohort study
Madeleine K D Scott, et al.
The Lancet Respiratory Medicine
Open AccessPublished:March 29, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30508-3

【背景】特発性肺線維症患者について、臨床所見同様の症例でも肺移植割り付けのためせねばならぬ為層別化改善のためのバイオマーカーが差し迫って必要。特発性肺線維症患者から特異的免疫細胞タイプアウトカム悪化リスク高い患者が同定できるか？サイトメトリーと電子カルテ記録で所見評価

【研究方法】Gene Expression Omnibus at the National Center for Biotechnology Informationからのtranscriptome dataを用い特発性肺線維症患者の末梢血単核細胞(PBMC)サンプル 120についてdiscovery analysis施行
statistical deconvolutionを用いた13の免疫細胞比率推定、移植free生存率と細胞種との相関を研究
2つの独立したコホート(COMET、Yale)の特発性肺線維症患者からのPBMCサンプル使用しvalidation検証
COMETでは45名の特発性肺線維症患者サンプルでフローサイトメトリーを使用し単球数profile(2010年3月2日〜2011年3月10日)、単球数増加が疾患進行のプライマリアウトカムと相関するか検討
Yaleコホートでは特発性肺線維症15名(対照　5名）で52のgene signatureを用い高リスク/低リスク・分類(2014年4月28日〜2015年8月20日)、単球比率(measured by cytometry by time of flight) が高リスク患者で高値かどうか検討

45,068名の特発性肺線維症、全身性硬化症、肥大型心筋症、骨髄線維症患者を電子カルテにて血球値調査し、絶対的単球数0.95 K/μL以上で全死亡率と相関するか検討

Stanford (Jan 01, 2008, to Dec 31, 2015), Northwestern (Feb 15, 2001 to July 31, 2017), Vanderbilt (Jan 01, 2008, to Dec 31, 2016),  Optum Clinformatics DataMart (Jan 01, 2004, to Dec 31, 2016) cohorts

【結果】discovery analysisにて、CD14+ classical monocyte推定比率平均以上では、移植free生存率短縮と相関 (ハザード比 [HR] 1.82, 95% CI 1.05–3.14)するが、T細胞比率増加、B細胞比率増加は相関せず (0.97, 0.59–1.66; and 0.78, 0.45–1.34)

COMETトライアルとYaleコホートの2つの検証コホートで、単球数増加はアウトカム不良リスク高い　(COMET Wilcoxon p=0.025; Yale Wilcoxon p=0.049)

 COMET、 Stanford、 Northwestern dataset横断的に、単球数　0.95 K/μL 以上は、FVC補正後も死亡率と相関 (HR 2.47, 95% CI 1.48–4.15; p=0.0063)、性・年齢・生理学指数補正後も死亡率と相関 (HR 2.06, 95% CI 1.22–3.47; p=0.0068)

特発性肺線維症7459名のカルテ解析で単球数 0.95 K/μL 以上はcensoring eventとしての肺移植に関し死亡リスク増加を診断時年齢、性別補正後認める (Stanford HR=2.30, 95% CI 0.94–5.63; Vanderbilt 1.52, 1.21–1.89; Optum 1.74, 1.33–2.27)

単球絶対数は肥大型心筋症でも3つのコホート横断的に生存率短縮と相関し、3つのコホート中2つは全身性硬化症、骨髄線維症患者でも相関認めた

【結論】単球は特発性肺線維症や他の線維性疾患では単球数を評価に入れ込むべき。
繊維症での単球のメカニズムの検証が進めば、新しい治療の開発の手助けになるかもしれないという感想

Figure 2Classic monocyte (CD14+ CD16–) count association with poor outcomes in patients with idiopathic pulmonary fibrosis



Figure 3Survival of patients with idiopathic pulmonary fibrosis patients up to 5 years after diagnosis

本邦MR研究:JPHC 2型糖尿病とがん発生リスク関連エビデンスは乏しい

多くのコホート研究で2型糖尿病の癌リスクの関連、主に肝臓癌、直腸結腸癌、膵臓癌との関連が報告され、高血糖、糖化ヘモグロビン高値とがん発生率の関連性、ミトコンドリアのぶどう酸化亢進、酸化ストレスを介したDNA損傷促進など考察されてきた。
residual confounding(残存交絡）バイアスのため間違った解釈の可能性がある。
MR(Mendelian randomization)アプロートは従来の観察研究デザインとは異なり、概念上の遺伝子型によるランダム化を利用した手法で、近年MR研究報告が増加している。


本邦での2型糖尿病とがん発生率の関連性MR検証


糖尿病と癌リスクとの真の関連性を検討、10,536人のサブコホート被験者とがん新規診断3,541人を含むこのメンデル無作為化試験　症例コホート研究、被検者は日本JPHC前向き研究内、40-69歳の32,949人の適格参加者から選択

糖尿病確率倍化に対し、癌の推定ハザード比は全体で1.03、膵臓で1.08、肝臓で0.80、結腸で0.90

糖尿病と全体的および部位特異的な癌リスクとの関連性を確認するための強いエビデンス見いだせなかった。日本人集団の癌発生における2型糖尿病の遺伝的役割は、ほとんど証拠によって裏付けられていなかった。


Diabetes and Cancer Risk: A Mendelian Randomization Study
Atsushi Goto , et al.
 International Journal of Cancer https://doi.org/10.1002/ijc.32310
pdf

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2型糖尿病：CVリスク、SGLT2阻害剤・・・

めんどくさいからまとめちゃえ

・リアルワールドと臨床トライアルではイベントリスクなど異なり、SGLT2のCVリスク降下も異なる
・だが、2型糖尿病患者の動脈硬化性心血管疾患リスクの他要素コントロールされているのは症例の2割のみ
・システミック・レビューだが、CKD有するT2DM患者で血中Cr、ESKD、腎疾患死の腎複合アウトカム、急性腎障害、高カリウム血症に関しSGLT-2阻害剤の有効性あるようだが、腎関連有害事象やその他ケトアシドーシス、足趾切断など有害事象は不明瞭。

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ASCVD：動脈硬化性心血管疾患の予防、ASCVD予測要素のため糖尿病のcontemporary 糖尿病レジストリにおける糖尿病患者の多リスク要素ターゲット達成検証

糖化ヘモグロビン、LDLコレステロール、血圧をターゲットとする患者で、非喫煙者で、性、人種、ASCVD病歴をレジストリで登録
5名中1名しか、包括的にリスク要素コントロール達成してないという現実
他要素的介入の必要性を問う


Composite cardiovascular risk factor target achievement and its predictors in US adults with diabetes: The Diabetes Collaborative Registry
Diabetes Obes Metab. 2019;1– 7.
Received: 9 November 2018 Revised: 27 December 2018 Accepted: 2 January 2019

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2型糖尿病(T2DM)＋慢性腎臓疾患(CKD)(eGFR < 60 mL/min/1.73 m²)患者へのSGLT2阻害剤の安全性・有効性
random effects modelと逆分散法加重計算にて検討、7,363名,27研究を収集・解析。
SGLT2阻害剤は糖化ヘモグロビン及び血圧低下を示した
心血管疾患及び腎臓アウトカムリスク軽減するが、糖化ヘモグロビン改善は軽度、付加的安全性懸念に関してはエビデンス明確ではなかった


Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis
Toyama T, et al.
Diabetes Obes Metab. 2019;1–14.

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いわゆるリアルワールド研究

リアルワールド2型糖尿病患者において、主要参入クライテリアとDECLARE-TIMI 58研究結果適用後、ダパグロフロジンと他の血糖降下薬剤(GLDs)の心血管(CV)安全性とイベント発生率比較。Swedish nationwide healthcare registries (2013-2016)のダパグロフロジン and/or 他GLDs新規開始患者同定。主なDECLARE-TIMI 58登録クライテリアは「40歳以上、CV疾患既往あるいは他リスク要素(e.g. 男性　50歳以上・女性　60歳以上の高血圧あるいは脂質異常を有する場合」
ダパグロフロジンは、DECLARE-TIMI 58研究登録類似リアルワールド2型糖尿病患者において心血管アウトカム安全性示され、心不全入院減少、心血管死亡イベント率は他のGLDsに比べ減少

Dapagliflozin and cardiovascular mortality and disease outcomes in a population with type 2 diabetes similar to that of the DECLARE-TIMI 58 trial: A nationwide observational study
Diabetes, Obesity and Metabolism — Norhammar A, et al. | April 01, 2019





リアルワールドセッティング直線性が示され、3つのCV outcome trials (CVOTs) でも直線性が示されるが、明らかに異なるイベント率

睡眠時無呼吸症候群：AHI＝重症度という幻想

「令和」発表で、pubmed検索　
案の定、”Showing results for reina. Your search for reiwa retrieved no results.”

"heisei"だと、420あるんですけどね・・・

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この報告によると

• 睡眠時間の短さ→昼間の眠気
• 閉塞型睡眠時無呼吸→肥満、高血圧、脂質異常リスク

と、分けられる

Epworth 睡眠スケールで、閉塞型睡眠時無呼吸をスクリーンするのが標準だと思うのだが、AHI5以上検知感度6割強で、スクリーンとしては感度悪いし、客観的睡眠計測で補正する必要ありそうな・・・

「新幹線運転手居眠り」から日本では周知されはじめた睡眠時無呼吸症候群、眠気＝睡眠時無呼吸症候群という直感が臨床の場で浸透されすぎているのかもしれない

もう一度、昼間の眠気に関しては睡眠時間について検証が必要かもしれない。

最初の文献の結論は・・・
「【昼間眠気】客観的睡眠時間測定加味すると・・閉塞型睡眠時無呼吸より睡眠時間の短さが重要」

OSA, Short Sleep Duration, and Their Interactions With Sleepiness and Cardiometabolic Risk Factors in Adults

The ELSA-Brasil Study

Luciano F. Drager, et al.

CHEST 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.12.003

【序文】閉塞型睡眠時無呼吸(OSA)と短い睡眠時間(short sleep duration : SSD)は昼間の症状と心血管代謝deregulationと関連する。しかし、OSA着眼研究が大多数で、SSD評価はされてないし、逆もしかり。目的はOSA、SSDの関連性、眠気と心血管リスク要素の相互関連を大規模成人コホートで検討

【方法】ブラジル長軸的研究:Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil) 連続被検で臨床評価、睡眠アンケート、家庭睡眠モニタリング、actigraphy施行。

OSAはAHI 15イベント/h以上。SSD 6時間未満

【結果】2,064名データ最終解析(男性 42.8%;平均年齢 49±8歳）

全体頻度 OSA 32.9%、SSD 27.2%

多寄与因子補正後、過剰眠気はSSDと独立して相関 (OR, 1.448; 95% CI, 1.172-1.790)し、OSAでは相関せず (OR, 1.107; 95% CI, 0.888-1.380)

SSDのOSAとの相互作用は有意ではない

明らかな肥満 (OR, 3.894; 95% CI, 3.077-4.928)、高血圧 (OR, 1.314; 95% CI, 1.035-1.667),、脂質異常(OR, 1.251; 95% CI, 1.006-1.555) は独立してOSAと相関するが、SSDとは相関せず

同様に、OSAのSSDとの関連は有意ではない

SSD5時間未満あるいは連続睡眠時間という項目を検討に加えても、心代謝リスク要素との相関性の無さは変わらない

【結論】客観的睡眠時間の少なさは昼間の眠気と独立して関連するが、閉塞型睡眠時無呼吸では関連認めず。逆に、閉塞型睡眠時無呼吸は独立して肥満、高血圧、脂質異常と関連するが、客観的睡眠時間の短さとは関連せず

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次の文献の結論は
「AHIより覚醒閾値低下と関連したイベント時間の短さが生命予後と関連」


そもそも、AHIという指標は、生じる低酸素血症、睡眠断片化、イベント毎の期間、そしてイベントの分布などの情報、体位毎、夜間、睡眠ステージ毎の情報が無視されている。arousal thresholdや間接指標としのて呼吸イベントの時間などの情報が含まれてないため、イベント持続時間を計測、低酸素血症、高炭酸ガス血症、end inspiratory effortなどを生理的ストレッサーとして指標化する報告が最近なされている。


Apnea–Hypopnea Event Duration Predicts Mortality in Men and Women in the Sleep Heart Health Study
Matthew P. Butler , et al.
AJRCCM Vol. 199, No.7 Apr 01,2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201804-0758OC       PubMed: 30336691

序文: 閉塞型睡眠時無呼吸は死亡率リスク要素だが、その診断metricであるAHIは予後因子としてはpoor。AHIは患者個体内・患者間の生理学的変動、例えば低酸素血症・睡眠断絶化をcaptureできないため、気道虚脱、化学受容体negative feedback loop gain、arousal thresholdなどの病態生理変動の差を反映できない。

目的: 呼吸イベント時間、arousal thresholdのheritable sleep apnea traitが総死亡率を反映するかの検証

方法: 前向き居住者ベースコホート　Sleep Heart Health Studyにおいてイベント時間の機能として死亡リスクをCox比例ハザードにて推定。

測定と結果: フォローアップ11年間で、5,712名被検者中死亡1,290。
住民統計要素(平均年齢 63歳、女性 52%)、AHI(平均 13.8 ; SD 15.0、喫煙 、明瞭な心代謝疾患といった要素補正後、最も短いduration event分位ほど他の分位に比較して総死亡ハザード高い：1.31 (95% 信頼区間, 1.11–1.54).

この相関は男女とも観察され、中等度睡眠時無呼吸で最も強い相関であった　(ハザード比, 1.59; 95% 信頼区間, 1.11–2.28)

結論 ：相対的に短いrespiratory event durationは、低arousal thresholdのマーカーとして、男女とも死亡率予測要素。respiratory event短い症例では換気不安定 and/or 自律神経augmented responseを有し、健康有害事象尤度増加し、閉塞型無呼吸の生理学的変動評価として重要であろう

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イベント時間は女性やアフリカ系アメリカ人など短く genetic locus (rs35424364)というラテンヒスパニック系アメリカ人に多いなど遺伝的な関連性あり
AHIの数値にかかわらず、睡眠障害にばらつきがあり、
1）より軽い睡眠ステージでも覚醒が生じる
2）同じ睡眠ステージでも化学受容体や、呼吸努力が生じ覚醒閾値が低く、
3）化学受容体からの反応が迅速すぎる(低酸素高炭酸ガス血症への化学受容体反応性、loop gainの増加）
など機序で生じると考察

LAMA vs LAMA/LABA：6週間治療後3分間シャトルウォーキング試験呼吸困難度改善

3-min constant speed shuttle test (CSST) で、運動関連息切れ(activity-related breathlessness)のチオトロピウム/オロダテロール(スピオルト相当）とチオトロピウム(スピリーバ）比較


Dual bronchodilation with tiotropium/olodaterol further reduces activity-related breathlessness versus tiotropium alone in COPD
François Maltais, et al.
European Respiratory Journal 2019 53: 1802049;
DOI: 10.1183/13993003.02049-2018




プライマリエンドポイント：6週治療後、シャトルウォーキング試験の息切れ(borg dysponea score)
3分間CSSTのスピードはmMRC "somewhat severe" 4以上の呼吸困難度で完遂




Borg dyspnoea score:
 a) at the end of the 3-min constant speed shuttle test (CSST) (primary end-point)
b) during the 3-min CSST, after 6 weeks of treatment. T/O: tiotropium/olodaterol (n=101); Tio: tiotropium (n=100).


3-分間 CSST終了時息切れのベースラインからの差は
チオトロピウム　平均 –0.968, 95% CI −1.238– −0.698; n=100
チオトロピウム/オロダテロール　平均 −1.325, 95% CI −1.594– −1.056; n=101

この差は統計学的に有意　(treatment difference −0.357, 95% CI −0.661– −0.053; p=0.0217).

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modified Borg scale (MBS)は1程度、mMRCは 0.5程度がMCIDという話があるのですが・・・シャトルウォーキング試験では安静時ｍMRCの評価とはまた違うのかもしれない

European Respiratory Journal 2017 50: PA4705; DOI: 10.1183/1393003.congress-2017.PA4705