JAMA:市中肺炎診断治療臨床ガイドラインSynopsis

市中肺炎はあくまで市中肺炎として判断しなさい・・・ということかな

もちろん目新しいものはないが・・・あらためて確認



Diagnosis and Treatment of Adults With Community-Acquired Pneumonia
Gregory Olson, et al.
JAMA. Published online February 6, 2020. doi:10.1001/jama.2019.21118
JAMA Clinical Guidelines Synopsis
JAMA　February 6, 2020

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2760882

主要推奨・レーティング

• 医療ケア関連肺炎（HCAP：Healthcare-associated pneumonia）の分類を市中肺炎(CAP)成人の抗生剤適応範囲拡大してはならない (strong recommendation [SR]; moderate quality of evidence [QOE]).
• 併存症や薬剤抵抗病原体リスク要素のない外来患者の治療オプションは　amoxicillin (SR; low QOE) or doxycycline (conditional recommendation [CR]; low QOE). マクロライド単剤治療もCAP外来患者への意見としてあり得るが、マクロライドへの肺炎球菌抵抗性分野において25%未満 (CR; moderate QOE).
• 併存症(慢性の心疾患、肺疾患、肝疾患、腎疾患、糖尿病、アルコール症、悪性腫瘍、無脾）ではβラクタム (amoxicillin-clavulanate or cephalosporin) ＋マクロライド (SR; moderate QOE)、βラクタム＋ドキシサイクリン(CR; low QOE)あるいはレスピラトリーキノロン単剤 (SR; moderate QOE)の5−7日間
• 非重症CAP・MRSAや緑膿菌のリスク要素無し入院患者に対しては、βラクタム＋マクロライド (SR; high QOE)、もしくは、レスピラトリ・キノロン単剤 (SR; high QOE)、もしくはマクロライド＋フルオロキノロンの禁忌の場合はβラクタム＋ドキシサイクリン併用 (CR; low QOE).
• 重症CAP・MRSAや緑膿菌リスク要素無し入院患者に対して、エンピリカルなレジメンとして、βラクタム＋マクロライド(SR; moderate QOE) 、あるいは、βラクタム＋レスピラトリ・キノロン (SR; low QOE)を推奨
• 市中にてインフルエンザ流行期迅速分子分析インフルエンザ検査を施行すべき (SR; moderate QOE);インフルエンザ陽性の場合抗ウィルス治療を症状期間にかかわらず使用すべき (入院: SR; moderate QOE; outpatients: CR; low QOE)
• 臨床医は入院 vs 外来治療の決定のための臨床推測判断を強調、特にPneumonia Severity Indexを推奨　(SR; moderate QOE)

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PSI
https://www.mdcalc.com/psi-port-score-pneumonia-severity-index-cap




ドキシサイクリンの使用経験少ない理由を改めて考えてみたい
テトラサイクリン系としてミノマイシンが多く使われ、その副作用、目眩や妊娠初期への危険性などから控えているのかもしれない

成人・成長期ガイドライン：喘息・非喘息性好酸球性気管支炎による慢性咳嗽管理

喘息にしても、NAEBにしても治療としては、吸入ステロイド第1選択

cough variant asthmaに関する記載は"咳嗽は呼吸困難や喘鳴以外の喘息症状だが、単独でも存在することがある"という記述、咳嗽のみの症状の喘息

NAEBは、

background記載

「In a patient suspected  of having asthma as the primary cause of their chronic cough, but in whom physical examination and spirometry findings are non-diagnostic, bronchial challenge testing (e.g.,  methacholine inhalation test) should be performed to confirm the presence of airway hyperresponsiveness consistent with symptomatic asthma.
Asthma is also typically, but not  exclusively, associated with eosinophilic inflammation and non-invasive inflammatory  markers such as blood or sputum eosinophil counts and fractional exhaled nitric oxide , The wider application of non-invasive assessment of airway inflammation led in 1989 to the  identification of a condition that manifests as a corticosteroid responsive chronic cough in  non-smokers, without the variable airway obstruction or airway hyperresponsiveness that  characterize asthma, but with a airway eosinophilia. This condition was described as non- (FeNO) can provide additional evidence to support the need for corticosteroid treatment.」
The wider application of non-invasive assessment of airway inflammation led in 1989 (Gibson PG, Dolovich J, Denburg J, Ramsdale EH, Hargreave FE. Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989; 1(8651): 1346-8.) to the identification of a condition that manifests as a corticosteroid responsive chronic cough in non-smokers, without the variable airway obstruction or airway hyperresponsiveness that characterize asthma, but with a airway eosinophilia.
This condition was described as non-asthmatic eosinophilic bronchitis (NAEB).

ということで、変動する気道閉塞やairway hyperresponsiveness が無いことが条件
気道過敏性試験がネックとなる




Managing Chronic Cough due to Asthma and NAEB in Adults and Adolescents: CHEST Guideline and Expert Panel Report
CHEST Expert Cough Panel
https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.12.021
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0012369220300453




1.In adult and adolescent patients with chronic cough due to asthma, we suggest that non-invasive measurement of airway inflammation has clinical utility and the presence of eosinophilic airway inflammation is likely to be associated with a more favorable response to corticosteroids (Grade 2B).

Remarks: The evidence supporting a role for non-invasive measurement of airway inflammation in asthma, especially severe asthma (ATS/ERS Guideline), in predicting a beneficial response to corticosteroids is moderate. However, cough-specific studies in asthma are limited as this symptom is not included as a specific symptom of asthma control and is generally not captured independently of other symptoms in most studies of asthma. 

2.  In adult and adolescent patients with chronic cough due to asthma as a unique symptom (cough variant asthma [CVA]) we suggest that inhaled corticosteroids should be considered as first line treatment. If response is incomplete in those with CVA or if cough is the  remaining isolated symptom following treatment with inhaled corticosteroids in patients with   asthma in whom cough was one of their symptoms we suggest stepping-up the inhaled corticosteroid dose and considering a therapeutic trial of a leukotriene inhibitor after  reconsideration of alternative causes of cough. Beta-agonists could also be considered in  combination with ICS. (Grade 1B).

Remarks: The evidence base supporting the step-wise treatment for asthma is very strong (as per the Global Initiative for Asthma, GINA), whereas cough-specific studies in asthma are  limited as this symptom is not captured independently of other symptoms in most studies of  asthma. The grade thus reflects the very strong evidence for step-wise treatment of asthma in   general rather than specifically for cough. 

3. In adult and adolescent patients with chronic cough due to non-asthmatic eosinophilic bronchitis (NAEB), we suggest inhaled corticosteroids as first-choice treatment (Grade 2B).

Remarks: There are very few therapeutic trials in NAEB and all include small numbers of  subjects, making this a weak recommendation.

4. In adult and adolescent patients with chronic cough due to NAEB if response to ICS is   incomplete, we suggest stepping-up the inhaled corticosteroid dose and considering a therapeutic trial of a leukotriene inhibitor after reconsideration of alternative causes of cough   (Grade 2C).

Remarks: There are very few therapeutic trials in NAEB and all include small numbers of subjects making this a weak recommendation.

2019nCoV 無症候感染への疑義

無症候感染が存在しないか、稀な現象なら検疫やisolationはかなり有効なはず

存在が普通なら封じ込め困難


世界が注目している事象だから、慎重であってほしい






Study claiming new coronavirus can be transmitted by people without symptoms was flawed
By Kai Kupferschmidt Feb. 3, 2020 , 5:30 PM
https://www.sciencemag.org/news/2020/02/paper-non-symptomatic-patient-transmitting-coronavirus-wrong

NEJM Coronavirus Transmission Research Questioned
Report says letter about asymptomatic transmission in Germany has errors
by Molly Walker, Associate Editor, MedPage Today
February 04, 2020
https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/publichealth/84688


ドイツのnCoV無症候伝播に疑念


Asymptomatic transmission of the novel coronavirus in Germany was called into doubt on Monday when an article appeared to question the research behind it.

Science magazine detailed errors in the New England Journal of Medicine (NEJM) research letter published last Thursday. The letter reported that asymptomatic transmission of novel coronavirus occurred in Bavaria, Germany, when several co-workers of an asymptomatic woman traveling from China contracted the virus.

The letter, and several media reports, said that the woman wasn't sick when she was in Germany and only began to feel ill on the plane ride home. Turns out that wasn't quite true.

Researchers who wrote the NEJM letter did not speak to the woman herself, according to Science. But after she spoke to officials from the Robert Koch Institute, Germany's public health agency, and Bavarian officials, she said that she "felt tired, suffered from muscle pain," and took fever-lowering medication while in Germany.

While Germany's health agency spokes people would only confirm that the woman had symptoms, the Robert Koch Institute has submitted a letter to NEJM, presumably to correct the record.

China has claimed to have data showing asymptomatic transmission occurring within the country, but U.S. health officials previously said that they did not have enough data to make that claim. That appeared to change after the publication of the NEJM letter.

Indeed, asymptomatic transmission outside China was alluded to when the U.S. declared a public health emergency for novel coronavirus on Friday. And on Saturday, the World Health Organization (WHO) reported "third-generation" transmission of the virus in Germany.

Science said that WHO officials and European partner agencies have been notified with the new information. As of Tuesday, NEJM has not published a letter of correction.

LAST UPDATED 02.04.2020


ドイツでの新規コロナウイルスの無症候性伝播は、その背後にある研究に疑問を呈する記事が掲載された月曜日に疑念を呼んだ。

科学雑誌は、先週木曜日に発行されたニューイングランドジャーナルオブメディシン（NEJM）の研究レターの誤りを詳述しました。手紙は、中国から旅行している無症候性の女性の数人の同僚がウイルスに感染したときに、ドイツのバイエルン州で新規コロナウイルスの無症候性伝播が起こったと報告した。

手紙といくつかのメディアの報道は、彼女がドイツにいたとき、女性は病気ではなく、飛行機に乗って病気になっただけだと言った。それはまったく真実ではなかったことが判明しました。

科学によると、NEJMの手紙を書いた研究者は女性自身と話をしなかった。しかし、彼女はドイツの公衆衛生機関であるロバートコッホ研究所の職員とバイエルンの職員に話した後、彼女は「疲れて筋肉痛に苦しみ」、ドイツにいる間に発熱を抑える薬を服用したと言った。

ドイツの保健機関の広報担当者は女性に症状があることを確認するだけでしたが、ロバートコッホ研究所はおそらく記録を修正するためにNEJMに手紙を提出しました。

中国は国内で発生している無症候性の感染を示すデータがあると主張しているが、米国の保健当局は以前、その主張をするのに十分なデータがないと述べた。これは、NEJMレターの発行後に変化するように見えました。

実際、金曜日に米国が新規コロナウイルスの公衆衛生上の緊急事態を宣言したとき、中国国外での無症候性感染が示唆されました。そして土曜日に、世界保健機関（WHO）はドイツでのウイルスの「第三世代」伝播を報告しました。

科学は、WHOの役人とヨーロッパのパートナー機関は新しい情報で通知されたと述べた。火曜日の時点で、NEJMは修正通知を発行していません。

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February 5, 2020
2019 Novel Coronavirus—Important Information for Clinicians
Carlos del Rio, MD1; Preeti N. Malani, MD, MSJ2,3
JAMA. Published online February 5, 2020. doi:10.1001/jama.2020.1490
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2760782

遺伝的シーケンシングデータから、ヒトへの単一の導入とそれに続くヒトからヒトへの広がりがあったようです。この新しいウイルスは、SARS-CoVと遺伝的配列の79.5%を共有し、コウモリコロナウイルスに96.2%の相同性を有する。 2さらに、2019-nCoVは、SARS-CoVと同じ細胞エントリー受容体ACE2を共有する。まだはっきりしないのは、どの動物がコウモリと人間の中間種であるかです。SARSの場合はシベット猫でしたが、MERSにとってはラクダです。2019-CoVの源はまだ不明ですが、華安水産物卸売市場の早い段階では疫学的に結びついていました。
このウイルスの潜伏期間は5.2日(95%CI、4.1-7.0)と報告されているが、6は14日と長くてもよいという示唆がある。伝染がいつ始まるかは不明であり、無症候性期の間に伝染を示唆する症例が報告されているが、二次的な症例の大半は症候性の個人から来る可能性が高い。
臨床症候群は非特異的であり、大部分の患者では発熱および乾燥咳が特徴であり、約3分の1が息切れを経験している。一部の患者は、このような筋痛、頭痛、喉の痛み、下痢などの他の症状を持っています7.患者の年齢の中央値は49歳から56歳である。 小児の症例はまれである。ほとんどの症例は軽度であるように見えるが、病院に入院したすべての患者は、胸部X線に浸潤し、胸部コンピュータ断層撮影に対する地上ガラスの不透明度を伴う肺炎を有する。 患者の約3分の1はその後急性呼吸窮迫症候群を発症し,集中治療室での治療が必要となった。これは、糖尿病や高血圧などの併存状態の患者に特に当てはまります。
患者が発熱や呼吸器症状(特に乾いた咳)を呈した場合、臨床医は詳細な旅行履歴を取得する必要があります。患者が過去14日間に湖北省への旅行の履歴を持っている場合、彼らはperson under investigation (PUI) とみなされるべきです(図)。

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“厚労省、新型肺炎の検査対象拡大 発熱とせきなども 潜伏期間10日間に見直し”は再修正してた方が良いのでは？

WHO（とそのOBさんたち）が全く信用できないことは改めて明らかになったわけだし・・・

AKCEA-APO(a)-LRx 研究：Lp(a)へのアンチセンス治療臨床トライアル

アンチセンスオリゴヌクレオチド（antisense oligonucleotide: ASO）は特定の分子に特異的に作用する分子標的薬である。
ノンコーディングRNAなど相補的結合するオリゴヌクレオチドも生物学的機能の役割を果たしていることが判明してきているが、miRNAに相補的配列を有するいくつかのオリゴヌクレオチドはmiRNA阻害薬として利用されてきている。mRNAやpre-mRNA、miRNAなどの一本鎖RNAと配列特異的に二重鎖形成し、その阻害をするオリゴヌクレオチドはアンチセンス拡散と呼ばれることが多い。


ランダム化二重盲検プラシーボ対照化、dose-ranging trial
286名の心血管疾患を有する症例でLp(a) 60 m/dL以上症例


hepatocyte-directed antisense oligonucleotide AKCEA-APO(a)-LRx：APO(a)-LRx

Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease
Sotirios Tsimikas., et al., for the AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators
N Engl J Med 2020; 382:244-255
DOI: 10.1056/NEJMoa1905239
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1905239

↑

これの解説記事



Antisense Therapy Promising in Heart Disease Subset
-Investigational drug reduces a genetic risk factor for heart disease in a dose-dependent manner
by Zeena Nackerdien PhD, CME Writer, MedPage Today January 31, 2020
https://www.medpagetoday.org/cardiology/dyslipidemia/84647?vpass=1

Lp(a)はLDL類似だが、一つのジスルフィド架橋によりアポ・リポ蛋白B100と結合
酸化リン脂質にとっての重大なリポ蛋白キャリアとなり、炎症促進、血管細胞の石灰化促進的


Lp(a)値は 治療目標値標準化されてないで検査施設ばらつきがある
＜ 30 mg/Lが一応正常値

ライフスタイル変容により影響されない

そのためmipomerseのようなantisense oligonucleotideは第２世代antisense apolipoprotein B合成阻害剤が疾患プロセスを非活性化し、Lp(a) 20%-50%減少したことは重要

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Lp(a)のような介入しがたい、先天的リスク要素への介入にアンチセンス治療が有用途なれば・・・今後の臨床の展開が面白い

トラセミドはフロセミドと比べ 心不全入院率減少する；シンプソン・パラドックスの罠

トラセミド（ルプラックなど）はフロセミドより経口バイオアビリティや半減期から効果がマイルドであろうとされるが臨床的アウトカムに関して不明


Meta-Analysis Comparing Torsemide Versus Furosemide in Patients With Heart Failure
Bishoy Abraham, et al.
the American Journal of Cardiology
Published:October 10, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2019.09.039
https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(19)31108-7/fulltext

19研究  (9つのRCT、 10の観察研究)、総数 19,280名　1996年1月から2019年8月までの
システマティック・レビュー
平均フォローアップ15ヶ月間にて、トラセミドは有意に心不全入院を減少（10.6% vs 対フロセミド 18.4%; odds ratio [OR] 0.72, 95% 信頼区間[CI] [0.51, 1.03], p = 0.07, I2 = 18%; number needed to treat [NNT] = 23)
トラセミドは統計学的に有意に機能改善(NYHA分類 III/IV→I/II)   (72.5% vs   対フロセミド58%; OR 2.32, 95% CI (1.32, 4.1), p = 0.004, I2 = 27%; NNT = 5)、心原因死亡率低下 (1.5% vs   対フロセミド4.4%; OR 0.37, 95% CI (0.20, 0.66), p <0 .001="" i2="0%," nnt="40)</p">
しかし、２群間の全原因死亡率と薬剤副作用に差を認めない

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<0 .001="" i2="0%," nnt="40)</p">
シンプソンのパラドックス
https://ja.wikipedia.org/wiki/シンプソンのパラドックス


Forrest Plotでは、心不全原因入院　トラセミド服用 100/944、フロセミド 198/1078
これでトラセミドの対フロセミド入院減少　7.8%







<0 .001="" i2="0%," nnt="40)</p"> Rahalらはトラセミドによる心不全関連入院増加(22/45 (49%) vs 86/187(46%))、フロセミドの絶対的リスク減少は7.8%で、この研究はForrest Plotで却下され、トータルでは トラセミド群　78/899(8.6%) vs フロセミド群　112/891(12.5%)で、絶対的リスク減少7.8%から 3.9%の増加となった、このパラドックス
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これはシンプソンのパラドックスの例です。
研究結果をプールする場合、このようなパラドックスを起こすには2つの条件が必要です。含まれる研究ではイベントのベースレートが異なる必要があり（Rahhalの研究では結果の確率が高かった）、それぞれに割り当てられた患者の不均等な分布があるはずです治療法（トルセミドよりもフロセミドを投与された患者の4倍）。
次の仮想的な例は、シンプソンのパラドックスを示しています。 

いくつかの研究をまとめて、次の結果が得られたとします。 

–治療Aを受けた患者の1000人中10人（1％）が利益性の結果を示し、治療Bを受けた患者1000人中10人（1％）で同じ結果であるとします。–

調査した2つの治療法に違いはありません。 次に、別の研究も追加しましたが、これも治療群の間に差異はありませんでしたが、この研究ではベースレートが高く、患者の分布が非対称でした 

–治療Aを受けた100人中50人（50％）vs 治療Bを受けている300人中150人（50％）が利益性アウトカムを生じた。–

すべての結果をプールすると、次の結果が得られます。 

–治療A – 1,100患者で60イベント（5.5％）、治療B – 1,300患者で160イベント（12.3％）– 

治療Aは、見かけ上、関心のある結果のリスクを減らしますが、これは誤った結論です。 

シンプソンのパラドックスは、メタ分析、サブグループ分析の実行、イベント分析までの時間などに関する研究をプールする際に、誤解を招く発見につながる可能性があります。
シンプソンのパラドックスがメタ分析で検出された場合、著者はこの問題を回避するために、粗雑なリスクではなく相対リスクまたはオッズ比をプールして報告できます。

コリン作動薬剤による喫煙関連肺病態改善効果可能性

抗コリン製剤はCOPDにおいて好まれるが、以下の動物モデル・ヒトサンプルでの検討では、コリン作動刺激にて喫煙関連肺病態への一部微小解剖構造への改善効果が観られる
COPD患者で粘液粘稠性、固形成分が増加している

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齧歯類は気道粘膜下腺が少なく動物モデルが少ない。
タバコ暴露フェレットの動物実験と、COPD患者か荒れられた培養気道上皮のヒト研究と組み合わせた報告で、Tc^DTPA retension測定による in vivo 粘液繊毛クリアランスが喫煙暴露フェレットで低下することをまず示した。


マイクロ光コヒーレンストモグラフィーによりフェレット切除気管で喫煙暴露動物では粘液繊毛輸送減少が約30％であり、この知見では、気道加湿や、繊毛beating頻度では有意な相関を認めなかったが、培養ヒト気道上皮では24時間喫煙暴露で気道のhydration低下（気道表面液層の減少として表現)と粘液繊毛輸送減少が見られた。

しかし、切除気管での粘液繊毛輸送の独立要素因子は喫煙暴露、気道表面液層の深さ、繊毛beating頻度が含まれた

フェレットとヒト気道におけるカルバコールによるコリン作動刺激の作用を検討し、空気あるいは喫煙暴露フェレットにおいて、カルバコール処理にて気道表面液層深度増加、気道beating回数増加、気道粘液繊毛輸送増加する




Excess mucus viscosity and airway dehydration impact COPD airway clearance
Vivian Y. Lin, Niroop Kaza, Susan E. Birket, Harrison Kim, Lloyd J. Edwards, Jennifer LaFontaine, Linbo Liu, Marina Mazur, Stephen A. Byzek, Justin Hanes, Guillermo J. Tearney, S. Vamsee Raju, Steven M. Rowe
European Respiratory Journal 2020 55: 1900419; DOI: 10.1183/13993003.00419-2019

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COPD患者においてLAMA firstが常識的となっていると思うが、粘液動態から考えればそうじゃない場合もあるのかもしれない
気道閉塞著明でないCOPD患者において、LABAあるいはごく少量のICS/LABAなどの再評価も必要かもしれない

自然気胸：積極的治療 vs 保存的観察アプローチ

オーストラリア・ニュージーランドの39病院で検討された治験で

保守管理グループでは、救急部門で患者を少なくとも4時間観察し、その後、胸部X線写真を繰り返しても拡大が見られず、患者が酸素を必要とせず、問題なく歩くことができる場合、指示書と鎮痛薬で外来患者として扱い退院扱いとした。
介入群では、小口径の Seldinger-type  chest  tube  を配置し、1時間ウォーターシールに取り付けた。肺が再膨張し、空気漏れがなかった場合は、チューブを4時間クランプし、肺が完全に拡張したままであれば、胸部チューブを再び取り外して患者を退院させた。

自然気胸に対して、保存的観察アプロートが即時チェストチューブ挿入アプローチより果たして肺過膨張率に非劣性存在するのだろうか？


Conservative versus Interventional Treatment for Spontaneous Pneumothorax
List of authors.
Simon G.A. Brown, , et al., for the PSP Investigators
January 30, 2020
N Engl J Med 2020; 382:405-415
DOI: 10.1056/NEJMoa1910775
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910775


非盲検多施設非劣性試験：14歳から50歳までの初回認識、片側、中等度・重度原発性自然気胸登録
ランダム割り付け：

• 即時介入管理：介入群
• 保存的観察アプロート：保存管理群

12か月フォローアップ、プライマリアウトカムは8週間の肺再膨張

総計316名ランダム割り付け：介入群 154 vs 保存管理群 162
保存管理群での（事前設定プロトコールに従う）気胸管理介入は 25名(15.4%)、137名は介入無し

全症例解析では介入群23名、保存管理群では 37名でデータ活用不能
8週間内の肺再膨張発生　介入群 129/131 (98.5%) vs 保存管理群 118/125 (94.4%): リスク差 -4.1%ポイント, 95%信頼区間[CI] -8.6 to 0.5; P=0.02 for noninferiority)
95％下限境界は 事前瀬一定非劣性 -9.0%ポイント範囲内

56日後の全欠損データを治療失敗と見なす感度分析では、介入群 129/138 (93.5%) vs 保存管理群 118/143 (82.5%)で、リスク差 -11.0%ポイントで　事前設定非劣性境界の外であった

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解釈難しい報告だと思う

エディトリアル

・英国BTSでは、ニードル吸引を優先で、成功しない場合に胸腔チュープを助言
・米国ATSでは、ニードル吸引は必要なく、胸腔チューブ留置推奨
「肺疾患ベースの二次的気胸や苦痛症状ある場合は、介入アプローチ必要だろう　しかし、症状あるも苦痛では無い場合、吸引必要だろうか？」という問いかけ 

介入無しに安全に管理可能というコホートもあるが、リークの継続・緊張性気胸への危惧がるが、自然気胸は稀にしか懸念とならないという前提

これの答えが果たして得られたのだろうか？