孫正義によって誤ってコロナ感染症とされる人数：検査数x(1-有病率)x(1-特異度) ・・・だっけ？

孫正義による“感染症でないのに感染症とされる人数”計算


https://docs.google.com/spreadsheets/d/1QreLid7PGlC8nfQX2qafNVbwwh3NM-DCe3cULOwS7Mc/edit?usp=sharing

まぁ、孫正義が配るキット数がすべて1人ずつ配られるとすると・・・


孫正義によって誤って感染症とされる人数
＝　検査数x(1-有病率)x(1-特異度)だと思うのだが・・・間違いならご指摘を

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例えば、特異度 0.8 、有病率 0.001とすると、孫正義による誤判断陽性例は199,800名

この方たちは無駄な受診と医療ソース、社会的コスト、本人のメンタル的損失など多岐にわたる損失を被ることとなる・・・ソフトバンクもしくは孫正義自身が全部責任とってね

https://k-tai.watch.impress.co.jp/docs/news/1240356.html

撤回した？　ホントの意味　わかってないような撤回コメントだけど・・・

（「評判悪いから、やめようかなあ」）って、経済学でも用いられるはずの「功利、有用性、英: utility」分かってないだろ）

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Covid-19: 2019 Novel Coronavirus
https://kaigyoi.blogspot.com/2020/01/2019-novel-coronavirus-2019-ncov.html

アメリカ：プライマリケア没落の20年間

アメリカのコロナウィルス対応きになるところだが、アメリカの医療事情は多く語られているとおり、“国民皆保険＝悪”という呪縛から解き放つことができない状況で、プライマリケアに至っては　20年間以上改善観られないどころか、アクセス悪化のようである


Characteristics of Americans With Primary Care and Changes Over Time, 2002-2015
David M. Levine, et al.
JAMA Intern Med. 2020;180(3):463-466. doi:10.1001/jamainternmed.2019.6282
Research Letter Health Care Reform
December 16, 2019
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2757495

ピライマリケアの同定情報ソースのあるアメリカ成人比率は
2002年　→　2015年で 77% (95% CI, 76%- 78%)  から  75% (95% CI, 74%-76%) in 2015 (odds ratio,0.90 [95% CI, 0.82-0.98])と減少

この期間、プライマリケアのレセプトは80歳代のアメリカ人を除いて年齢代毎に減少し30代、40代、50代で統計学的に有意に減少

例えば、30代アメリカ人の71％は2002年には 71%だったが、2015年には 64%と減少(P＜0.001)
併存症無しのアメリカ人において、各年代全てでプライマリケア・レセプトは減少 (2002年　60% [95% CI, 59%-61%]　→　2015年　51% [95% CI, 50%-52%] )
例えば、併存症なしの60台アメリカ人では 2001年 82% → 2015年73%(P＜ 0.003)

3つ以上の併存症あるアメリカ人でのプライマリケア利用は不変



多変量モデルで、プライマリケア利用の減少尤度と関連する要素は

• 暦年齢 (補正オッズ比 [aOR], 0.97 ；2002年 → 2015年 [95% CI, 0.97-0.98])
• 男性 (aOR vs female sex, 0.59 [95% CI, 0.57-0.60])
• ラテン人種/民族 (aOR vs white, 0.80 [95% CI, 0.77-0.84])
• 黒人人種/民族 (aOR vs white, 0.88 [95% CI, 0.84-0.93])
• アジア人種/民族 (aOR vs white, 0.67 [95% CI, 0.62-0.74])
• 無保険(aOR vs private insurance, 0.29 [95% CI, 0.27-0.30])
• Southern US Census Bureau region (aOR vs Northeast, 0.53 [95% CI, 0.48-0.58])

考察から

有効でかつコスト効果的方法でアメリカ人の健康改善のために、為政者はプライマリケアにおけるアメリカ人の比率を増加させることを最優先とすべき

プライマリケアレセプトの減少は、若年者や慢性医学的疾患のない場合特にに、継続性という点nonlongitudinal interactionの選択に関連すし、それは利便性の改善に関連し、患者へのアクセシブルしやすさとなるだろう治療提供の新しいモードを採用することすら困難になる可能性がある

無保険アメリカ人の経済的障壁は、一部の人々がプライマリケアにアクセスするのを妨げる可能性があり、 プライマリケアの利用可能性が不足すると、被保険者でさえアクセスの障壁になり、その結果、より若く健康な患者が定期的なケアを受けることが少なくなる

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日本のような医療制度にももちろん多くの問題（特異質の担保と、功利性の担保が問題で、日本国民以外へのサービス提供への弊害も・・・）があるが、アクセスの良さも伴う利点が多いと思う

武漢肺炎COVID-19：潜伏期間中央値は5.1日

昼間、ワイドショーを観てしまった

全例検査を煽る煽る・・・　臨床疫学、ベイズ推計（推定）など無視した“専門家”たちの暴走意見とメインキャスターたちの偏り


功利主義ってのが日本には定着しなかったんだなぁ・・・と




The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application
Annals of Internal Medicine 10, March 2020
https://annals.org/aim/fullarticle/2762808/incubation-period-coronavirus-disease-2019-covid-19-from-publicly-reported

潜伏期間中央値は5.1日（95％CI、4.5〜5.8日）と推定され、症状を発症する人の97.5％は感染後11.5日（CI、8.2〜15.6日）以内にそう。
これらの推定値は、conservativeな仮定の下で、1万症例毎に101症例（99th パーセンタイル、482）で、14日間の積極的なモニタリングまたは検疫後に症状を発症することを意味する

SARS-CoV-2暴露 (blue), 症状発症 (red), 症例発見 (green) までの期間 181名の確定例

Shaded regions represent the full possible time intervals for exposure, symptom onset, and case detection; points represent the midpoints of these intervals. SARS-CoV-2 = severe acute respiratory syndrome coronavirus 2.










New Study on COVID-19 Estimates 5.1 Days for Incubation Period
https://www.jhsph.edu/news/news-releases/2020/new-study-on-COVID-19-estimates-5-days-for-incubation-period.html

Johns Hopkins 大学の推定

極端例が100例に1例あるが潜伏期間中央値は5.1日間

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観察期間短くしても良いのではないかと・・・発言したら、あの連中が暴言吐くだろうなぁ

推定濾過率低下例でのACE阻害剤/ARB中断で死亡リスク高める可能性

ACE阻害剤の発売当初腎機能低下例に対し処方・・・腎機能急激悪化例を経験した医者って多いのではないか？そういう事例を経験すると腎機能低下例でのACE阻害剤・ARB治療に関して懸念をもつ

Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelineではeGFR 60未満での症例のACE-阻害剤(ACE-I)もしくはあRBの一時的な中止を示唆している

だが、ルーチンに中止することの方が、よりハードなリスクである死亡率が高まる可能性があることも？

ということで、ACE阻害剤/ARB継続の利点


Association Between Renin-Angiotensin System Blockade Discontinuation and All-Cause Mortality Among Persons With Low Estimated Glomerular Filtration Rate
Yao Qiao,  et al.
JAMA Intern Med. Published online March 9, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0193



意義　ACE阻害剤(ACI-I)とARB治療がeGFR低下事例で使用すべきかどうかは不明

目的　eGFR 30(mL/min/1.73 m²)未満後ACE-IあるいはARB治療中断と死亡リスク・MACE、end-stage kidney disease(ESKD)の関連性検討

デザイン・セッティング・被験者　この後ろ向き、propensity score-マッチ化コホート研究(3909名、集約的医療システム（いくつかのペンシルベニア中央/北東の田舎地域でサービスされている）で検討
ACI-IとARB開始(2004年1月1日〜2018年12月31日)患者で、治療期間中eGFR 30未満へ減少した症例を登録し、2019年1月25日までフォローアップ
暴露個人はeGFR 30未満後6ヶ月位内にACE-IあるいはARB治療中止したかどうかで分類

主要アウトカムと測定項目　ACE-IあるいはARB治療中止とその後5年間の死亡率の相関を多変量Cox比例ハザードモデル、propensityマッチ化サンプルにおけるeGFR低下時患者特性で補正
セカンダリアウトカムはMACえとESKD

結果　eGFR 30未満減少したACE-IあるいはARB治療3909名(女性 2406 [61.6%] ; 平均 [SD] 歳, 73.7 [12.6] 歳 )のうち
235名がACE-IあるいはARB中止
2674名は中止せず

死亡例：ACE-IあるいはARB中止患者 434名、中止しなかった786名（フォローアップ中央値 2.9年間 IQR, 13.-5.0年間)

ACE-I・ARB中止状態と全死亡率の累積頻度

propensityマッチ化サンプル 2410名の内、ACE-IあるいはARB中止では死亡率増加と関連 (ハザード比 [HR], 1.39; 95% CI, 1.20-1.60])するも、ESKDリスク統計学的差異は認めず (HR, 1.19; 95% CI, 0.86-1.65)






結論と知見　これら知見から腎機能減少傾向患者でのACE-IあるいはARB継続はESKD超過有害性なしに心血管ベネフィットと関連するかもしれない

米国FDA警告強化：モンテルカスト精神症状副作用

政治家や評論家のワンパターン：“高齢化社会での医療費高騰への対策＝ジェネリック促進”という・・・その影で・・・医薬品の副作用情報が医療関係者に周知されないという重大な行政不作為が生じている。

ジェネリック医薬品では、医療関係者への医薬品医療情報提供が希有となり、パンフレットの郵送がなされればまともな方で・・・ほぼ情報皆無。

薬剤情報に関するwarningなどぼーとした一般医家は知らされることがない


“モンテルカストの精神症状への副作用”に関して触れてきたと思うが、
後発でてから　副作用報告盛んなイメージがある、先発メーカー逃げ切った感



自殺に関わる警告なので下手すると処方医師は巻き込まれる可能性があるのだが・・・


FDAは、FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) および公表された文献の観察研究を通じて提出された報告を含む神経精神事象のリスクに関する利用可能なデータを評価。the Sentinel Distributed Databaseのデータ使用し観察研究も行い2019年FDA助言委員会で知見報告された

• モンテルカスト関連自殺完遂例をFDA提出報告のみで82例を特定
• 多くは自殺前付随精神神経症状発現していた
• 17歳超45症例、17歳以下19症例、18例は年齢不明
• 症例の大部分は家族報告もしくはソーシャルメディア報告
• ただ、殆どの症例(48/82)では、モンテルカストと有害事象の関連を評価するには十分な情報を含んでおらず、発症までの時間、併用薬、精神疾患既往・併存など重要情報が含まれていなかった。喘息コントロール程度、自殺イベントの他要素の情報も含まれず
• 残り34症例で、ドラッグ使用や自傷行為、行動障害を含む併存疾患存在など自殺追加要素を含んでいた。
• 特に医療専門家から神経精神疾患副作用についての教育をうけてないことへの懸念される症例が6例あった

FDA Requires Stronger Warning About Risk of Neuropsychiatric Events Associated with Asthma and Allergy Medication Singulair and Generic Montelukast
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-requires-stronger-warning-about-risk-neuropsychiatric-events-associated-asthma-and-allergy


https://www.fda.gov/media/135840/download

よく見られる副作用：上気道感染、発熱、頭痛、咽頭痛、咳嗽、胃痛、下痢、耳痛、耳感染症、鼻漏、副鼻腔感染


以下症状出たら中止を指示すべき
•攻撃的行動または敵意を含むagitation
•注意障害
•悪夢または鮮やかな夢
•うつ病
•見当識障害または混乱
•不安を感じる
•幻覚（実際に存在しないものを見たり聞いたりする）
•いらいら
•記憶障害
•強迫性症状
•落ち着きのなさ
•夢遊病
• どもる
•自殺念慮と行動
•振戦または震え
• 不眠
•制御不能の筋運動

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すくなくとも1ｓｔで使える薬剤ではなくなっている

アルドステロン過剰産生腺腫の遺伝的・細胞・分子学的heterogeneity

無治療高血圧患者で立て続けにPAC/PRA高値例経験している

この通り進めると、高血圧患者のかなりの頻度で、確認試験、副腎CT検査が必要となる
https://clinicalsup.jp/contentlist/365.html

全国各地であまねく機能確認検査・CTが行われているのだろうが・・・

そういうことで、気になっので　論文報告を垂れ流し・・・（頭の整理ができない状態で垂れ流し・・・）

主たる変異はあるようだが、heterogeneityの多い疾患のようだ・・・

Genetic, Cellular, and Molecular Heterogeneity in Adrenals With Aldosterone-Producing Adenoma
Kelly De Sousa, et al.
https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.14177
open article

<序文>

原発性アルドステロン症は頻度の多い二次性高血圧としてプライマリケア施設で約5％、レファレンス・センターでは約10％で、アルドステロンレベル増加、血症レニン抑制、しばしば低カリウムと関連し、アルドステロン産生腺腫(APA: Aldosterone-producing adenoma)が原発性アルドステロン症のサブタイプとして多い。
KCNJ5 (coding for the potassium channel GIRK4 [G protein-activated inward rectifier potassium channel 4])、ATP1A1 (coding for the α1 subunit  of the Na+ /K+-ATPase)、ATP2B3 (coding for PMCA3, plasmamembrane Ca2+-ATPase type 3)、 CACNA1D (encoding theCav1.3 voltage-dependent calcium channel) のヘテロ接合変異がAPAで同定されている。細胞内カルシウム濃度の増加とカルシウムシグナル伝達の活性化をもたらし、アルドステロンシンターゼをコードするCYP11B2の発現を増加させることにより、アルドステロン産生を促進している。 

β-カテニンをコードするCTNNB1の変異はAPAの症例の2％から5％で同定され、familial hyperaldosteronism type II (FH-II)や早期発症原発性アルドステロン症において、 chloride channel ClC-2 (chloride channel protein 2) をコードするCLCN2の体細胞変異が一つのAPAで確認されている 

APAの多細胞変異出現率はmutational hot spot報告から54%と想定されているが、CYP11B2 immunohistochemistry-guided next-generation sequencing (NGS) を適用しt場合体細胞変異はAPAの88％以下であった。
体細胞変異がAPA発症に完璧に関与しそのためアルドステロン過剰産生、結節形成しているかは不明である一方、APAが正常の副腎にみられる副腎構造、及びAPAのdriver gene mutationをもたらすaldosterone-producing cell clusters (APCCs)由来であることも示唆されている。体細胞変異を伴う可能性のあるAPCCからAPAへのpAATL(APCC to APA translational lesion）のdescriptionからこの仮説は裏付けられている。two-hit hypthesis、体細胞変異は事前に再構築された副腎皮質に生じる二次性イベントであるという仮説も存在。

（1）CYP1B2免疫組織化学ガイド下NGSによって評価された、APAを伴う副腎のアルドステロン産生構造のgenetic landscapeは？
（2）APAでよく知られている細胞および分子の不均一性は、遺伝的不均一性と関連するか？
（3）免疫組織化学ガイド下のNGS変異の検出は、以前に観察された臨床的、生物学的、病理学的パラメーターとの相関にどのように影響するか？


APAの副腎におけるアルドステロン産生構造の遺伝的、細胞的、および分子的不均一性を調査し、それらの開発を促進するメカニズムを洞察し、臨床的および生化学的相関を研究

49人の患者の副腎組織でPA、アルドステロン産生細胞クラスター、および二次結節の遺伝分析は、CYP11B2免疫組織化学に続く次世代シーケンシング検査

結論は患者の臨床的・生化学的特性、ステロイドprofile、腫瘍と近接副腎皮質の組織学的特性の相関性があるということ

APAの93.75％で体細胞変異あり、
KCNJ5 mutationを有する腺腫では、他のmutation群と比べ、よりclear cellが多く、CYP11B1発現細胞が多く、CYP11B2や活性化β-カテニン発現細胞が少ない
KCNJ5 mutationを有する患者では 18-hydroxycortisol と 18-oxocortisolが高く、腺腫の組織学的特性と一致する；しかし、ステロイドprofilingを使用したmutation予測はできなかった。


 KCNJ5-mutate腺腫はにおけるheterogeneousなCYP11B2発現はgeneticなheterogeneityとは相関せず

aldosterone synthaseを発現する二次結節と、腺腫の副腎からの独立したアルドステロン産生細胞クラスターで、さまざまな変異が同定された。5つのアルドステロン産生細胞クラスターで既知のKCNJ5変異が同定された。

COVID-19：空気、表面環境、感染防御装置のコンタミネーション

サンプル数が少ないが、対策上示唆に富む報告だと思う

ただウィルス培養がなされてないため、RT-PCR陽性すなわち、virulenceやpathogenicity、伝播性を意味しないわけで・・・解釈は困難

トイレ周りの環境は意外と見逃されてるかも
とくに、不特定多数の利用する環境のトイレなど注意が必要かも


Air, Surface Environmental, and Personal Protective Equipment Contamination by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) From a Symptomatic Patient
Sean Wei Xiang Ong, et al.
JAMA. Published online March 4, 2020. doi:10.1001/jama.2020.3227
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762692

2020年1月24日から2月4日まで、3名の患者が、シンガポールにあるSARS-CoV-2アウトブレイク・センターへ空気感染隔離室(1時間に12回換気する部屋、控え室と浴室あり）へ入室、26ヶ所の表面環境サンプル採取。
病室入室医師からのPersonal protective equipment (PPE)も採取
消毒加湿咽頭スワブを用いた
空気サンプリングを　SKC 大学ポンプを使用し2日施行(37 mm フィルターカセットと 0.3-μmポリテトラエチレンフィルター　4時間　5L/分）を部屋と控え室で行い、室外で Sartorius MD8 microbiological sampler (gelatin membrane filterを用い15分  6 m3/h) 使用
 
RNA-dependent RNA polymerase and E genesターゲットのreal-time reverse transcriptase–polymerase chain reaction (RT-PCR) でSARS-CoV-2検出
サイクル閾値、すなわち、で、抗ウィルス付加を示唆するより低値として定量化したRT-PCRの閾値を横断する蛍光シグナルを必要とするサイクル数




サンプルは2週間のうち5日採取。


1名の病室はルーチン・クリーニング前に採取し、2名の患者の病室はルーチンクリーニング後採取


高度接触エリアの1日2回のクリーニングを sodium dichloroisocyanurate 5000ppmで施行
床は1000 ppmで毎日クリーニング


臨床データ(症状、罹病日数、RT-PCR結果)とクリーニングのタイミングを収集し、サンプリング結果と相関する
陽性比率を環境スワブ陽性の部屋として計算
より多施設となる研究の一部となることを施設のレビューボードがインフォームドコンセントを承認済

結果：

患者Aの部屋は罹病日day 4、day 10でサンプル採取し、この間はルーチンのクリーニング後、有症状。すべてのサンプルでは陰性。


患者Bはday 8で有症状、day 11では無症状；これら2日でクリーニング後採取したサンプルは陰性







患者Cはルーチンのクリーニング前に採取し結果陽性で、部屋の15ヶ所のうち13ヶ所(87%)で陽性で、5ヶ所のトイレットの場所の内3ヶ所（toilet bowl、シンク、ドア・ノブ）(60%)
控え室や廊下は陰性。患者Cは肺炎ではないが下気道症状あり、2回の便サンプルでSARS-CoV-2　RT-PCR陽性で、下痢症状はなかった。患者Cはウィルス排出大きく、サイクル閾値は鼻咽頭サンプルで 25.69、対して 患者A　31．31、患者B　35．33であった

shoe front 表面から、Personal protective equipment (PPE) swab1つのみ陽性他の全てのPPEでは陰性
すべての空気サンプルは陰性

ディスカッション：

軽度の上気道病変を伴う1人のSARS-CoV-2患者による広範な環境汚染がありました。便器と手洗い台のサンプルは陽性であり、便中のウイルス排出が伝播の潜在的な経路である可能性が示唆された。洗浄後のサンプルは陰性であり、現在の汚染除去対策で十分であることを示唆しています。

環境汚染の程度にもかかわらず、空気サンプルは陰性でした。排気口から採取された綿棒は陽性であり、ウイルスを含んだ小さな液滴が気流によって置き換えられ、通気口などの機器に堆積する可能性があることを示唆しています。靴のカバーはPPEの推奨事項の一部ではないため、陽性のPPEサンプルは驚くことではありませんでした。準備室と清潔な廊下での否定的な結果が示すように、汚染された履物から伝染するリスクは低い可能性があります。

この研究にはいくつかの制限があります。まず、生存率を示すためにウイルス培養は行われませんでした。第二に、アウトブレイク中の運用上の制限により、方法論に一貫性がなく、サンプルサイズが小さかった。第三に、サンプリングされた空気の体積は総体積のごく一部に過ぎず、室内の空気交換は空気中のSARS-CoV-2の存在を希釈することになります。これらの予備的な結果を確認するには、さらなる研究が必要です。

SARS-CoV-2患者による呼吸器の飛沫や糞便による著しい環境汚染は、環境が感染の潜在的な媒体として示唆されており、環境および手指衛生の厳格な遵守の必要性をサポートしています。