アルドステロン過剰産生腺腫の遺伝的・細胞・分子学的heterogeneity

無治療高血圧患者で立て続けにPAC/PRA高値例経験している

この通り進めると、高血圧患者のかなりの頻度で、確認試験、副腎CT検査が必要となる
https://clinicalsup.jp/contentlist/365.html

全国各地であまねく機能確認検査・CTが行われているのだろうが・・・

そういうことで、気になっので　論文報告を垂れ流し・・・（頭の整理ができない状態で垂れ流し・・・）

主たる変異はあるようだが、heterogeneityの多い疾患のようだ・・・

Genetic, Cellular, and Molecular Heterogeneity in Adrenals With Aldosterone-Producing Adenoma
Kelly De Sousa, et al.
https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.14177
open article

<序文>

原発性アルドステロン症は頻度の多い二次性高血圧としてプライマリケア施設で約5％、レファレンス・センターでは約10％で、アルドステロンレベル増加、血症レニン抑制、しばしば低カリウムと関連し、アルドステロン産生腺腫(APA: Aldosterone-producing adenoma)が原発性アルドステロン症のサブタイプとして多い。
KCNJ5 (coding for the potassium channel GIRK4 [G protein-activated inward rectifier potassium channel 4])、ATP1A1 (coding for the α1 subunit  of the Na+ /K+-ATPase)、ATP2B3 (coding for PMCA3, plasmamembrane Ca2+-ATPase type 3)、 CACNA1D (encoding theCav1.3 voltage-dependent calcium channel) のヘテロ接合変異がAPAで同定されている。細胞内カルシウム濃度の増加とカルシウムシグナル伝達の活性化をもたらし、アルドステロンシンターゼをコードするCYP11B2の発現を増加させることにより、アルドステロン産生を促進している。 

β-カテニンをコードするCTNNB1の変異はAPAの症例の2％から5％で同定され、familial hyperaldosteronism type II (FH-II)や早期発症原発性アルドステロン症において、 chloride channel ClC-2 (chloride channel protein 2) をコードするCLCN2の体細胞変異が一つのAPAで確認されている 

APAの多細胞変異出現率はmutational hot spot報告から54%と想定されているが、CYP11B2 immunohistochemistry-guided next-generation sequencing (NGS) を適用しt場合体細胞変異はAPAの88％以下であった。
体細胞変異がAPA発症に完璧に関与しそのためアルドステロン過剰産生、結節形成しているかは不明である一方、APAが正常の副腎にみられる副腎構造、及びAPAのdriver gene mutationをもたらすaldosterone-producing cell clusters (APCCs)由来であることも示唆されている。体細胞変異を伴う可能性のあるAPCCからAPAへのpAATL(APCC to APA translational lesion）のdescriptionからこの仮説は裏付けられている。two-hit hypthesis、体細胞変異は事前に再構築された副腎皮質に生じる二次性イベントであるという仮説も存在。

（1）CYP1B2免疫組織化学ガイド下NGSによって評価された、APAを伴う副腎のアルドステロン産生構造のgenetic landscapeは？
（2）APAでよく知られている細胞および分子の不均一性は、遺伝的不均一性と関連するか？
（3）免疫組織化学ガイド下のNGS変異の検出は、以前に観察された臨床的、生物学的、病理学的パラメーターとの相関にどのように影響するか？


APAの副腎におけるアルドステロン産生構造の遺伝的、細胞的、および分子的不均一性を調査し、それらの開発を促進するメカニズムを洞察し、臨床的および生化学的相関を研究

49人の患者の副腎組織でPA、アルドステロン産生細胞クラスター、および二次結節の遺伝分析は、CYP11B2免疫組織化学に続く次世代シーケンシング検査

結論は患者の臨床的・生化学的特性、ステロイドprofile、腫瘍と近接副腎皮質の組織学的特性の相関性があるということ

APAの93.75％で体細胞変異あり、
KCNJ5 mutationを有する腺腫では、他のmutation群と比べ、よりclear cellが多く、CYP11B1発現細胞が多く、CYP11B2や活性化β-カテニン発現細胞が少ない
KCNJ5 mutationを有する患者では 18-hydroxycortisol と 18-oxocortisolが高く、腺腫の組織学的特性と一致する；しかし、ステロイドprofilingを使用したmutation予測はできなかった。


 KCNJ5-mutate腺腫はにおけるheterogeneousなCYP11B2発現はgeneticなheterogeneityとは相関せず

aldosterone synthaseを発現する二次結節と、腺腫の副腎からの独立したアルドステロン産生細胞クラスターで、さまざまな変異が同定された。5つのアルドステロン産生細胞クラスターで既知のKCNJ5変異が同定された。