2020年7月8日水曜日

肺非結核性抗酸菌症治療:ATS/ERS/ESCMID/IDSA 公式臨床実践ガイドライン

日本の医療行政から見放されてる疾患の一つについてのガイドライン

Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical practice guideline
Charles L. Daley, et al.
European Respiratory Journal 2020 56: 2000535;
DOI: 10.1183/13993003.00535-2020
https://erj.ersjournals.com/content/56/1/2000535
https://erj.ersjournals.com/content/erj/56/1/2000535.full.pdf


Remarks: The decision to initiate antimicrobial therapy for NTM pulmonary disease should be individualized based on a combination of clinical factors, the infecting species, and individual patient priorities. Any treatment decision should include a discussion with the patient that outlines the potential side effects of antimicrobial therapy, the uncertainties surrounding the benefits of antimicrobial therapy, and the potential for recurrence including reinfection ( particularly in the setting of nodular/bronchiectatic disease) .

Question II: Should patients with NTM pulmonary disease be treated empirically or based on in vitro drug susceptibility test results?
Recommendations
1) In patients with MAC pulmonary disease, we suggest susceptibility-based treatment for macrolides and amikacin over empiric therapy (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect).
2) In patients with M. kansasii pulmonary disease, we suggest susceptibility-based treatment for rifampicin over empiric therapy (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect).
3) In patients with M. xenopi pulmonary disease, the panel members felt there is insufficient evidence to make a recommendation for or against susceptibility-based treatment.
4) In patients with M. abscessus pulmonary disease we suggest susceptibility-based treatment for macrolides and amikacin over empiric therapy (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect). For macrolides, a 14-day incubation and/or sequencing of the erm(41) gene is required in order to evaluate for potential inducible macrolide resistance. 

Remark: Although in vitro-in vivo correlations have not yet been proven for all major antimycobacterial drugs, baseline susceptibility testing to specific drugs is recommended according to the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) guidelines for NTM isolates from patients with definite disease.
Testing of other drugs may be useful, but there is insufficient data to make specific recommendations.



MACもAbscessusもマクロライドとアミカシンの感受性試験を重要視すべき



Question III: Should patients with macrolide-susceptible MAC pulmonary disease be treated with a 3-drug regimen with a macrolide or without a macrolide? 
Recommendation
1) In patients with macrolide-susceptible MAC pulmonary disease, we recommend a 3-drug regimen that includes a macrolide over a 3-drug regimen without a macrolide (strong recommendation, very low certainty in estimates of effect). 
Remarks: Although no well-designed randomized trials of macrolide therapy have been performed, macrolide susceptibility has been a consistent predictor of treatment success for pulmonary MAC . Loss of the macrolide from the treatment regimen is associated with a markedly reduced rate of conversion of sputum cultures to negative and higher mortality . Therefore, the panel members felt strongly that a macrolide should be included in the regimen.


といいつつ、MAC治療ではマクロライドを含む治療を勧めている




Question IV: In patients with newly diagnosed macrolide-susceptible MAC pulmonary disease, should an azithromycin-based regimen or a clarithromycin-based regimen be used?

Recommendation 1) In patients with macrolide-susceptible MAC pulmonary disease we suggest azithromycin-based treatment regimens rather than clarithromycin-based regimens (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect). 
Remarks: The panel felt that azithromycin was preferred over clarithromycin because of better tolerance, less drug interactions, lower pill burden, single daily dosing, and equal efficacy. However, when azithromycin is not available or not tolerated, clarithromycin is an acceptable alternative.


アジスロマイシン主体だが、日本では保険適応の関係でクラリスロマイシンベースが主体という現状


ジスロマック600mg錠
【効能・効果】
<適応菌種>
マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(MAC)
<適応症>
後天性免疫不全症候群(エイズ)に伴う播種性マイコバクテリウ
ム・アビウムコンプレックス(MAC)症の発症抑制及び治療
HIV&MAC症しか使えない


abscessusはさらに悲惨

Mycobacterium abscessus (Questions XIX–XXI) Question XIX: In patients with M. abscessus pulmonary disease, should a macrolide-based regimen or a regimen without a macrolide be used for treatment?

Recommendations
1) In patients with M. abscessus pulmonary disease caused by strains without inducible or mutational resistance, we recommend a macrolide-containing multidrug treatment regimen (strong recommendation, very low certainty in estimates of effect).
2) In patients with M. abscessus pulmonary disease caused by strains with inducible or mutational macrolide resistance, we suggest a macrolide-containing regimen if the drug is being used for its immunomodulatory properties although the macrolide is not counted as an active drug in the multidrug regimen (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect). 
Remarks: M. abscessus infections can be life-threatening, and the use of macrolides is potentially of great benefit. Macrolides are very active in vitro against M. abscessus strains without a functional erm(41) gene, and evidence supports use of macrolides in patients with disease caused by macrolide-susceptible M. abscessus [38, 39]. It is important to perform in vitro macrolide susceptibility testing including detection of a functional or nonfunctional erm(41) gene [40–42]


米国老人施設:経口プロバイオティクスによる抗生剤使用抑制効果認めず?

【序文】
乳酸菌市場サイズは2015年で世界的には 340億USドルで、米国病院・ナーシングホームでの2016年支出は推定9240万USドル

Probioticsは健康指標促進、安価で、抗生剤使用や感染症予防に役立つとクレームしている
システマティック・レビューで、乳児・小児での普通の感染症に対する抗生剤使用減少効果がLactobacillusとBifidobacterium種の変異株の17のRCTにて評価され、健康小児・成人での20のRCTでは小児での呼吸器感染症状期間軽減の効果が示されている。しかし、そのエビデンスの質にばらつきがあり、特に小児以外でのエビデンスの構築が必要とされていた

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感染予防効果が事実上真実であるか如く乳酸菌飲料・食品関連の言及が多いが、エビデンスレベルでは甚だあやしぃ


Probiotics to Reduce Infections in Care Home Residents (PRINCESS) trialとかいうトライアル

Effect of Probiotic Use on Antibiotic Administration Among Care Home Residents
A Randomized Clinical Trial
Christopher C. Butler, et al.
JAMA. 2020;324(1):47-56. doi:10.1001/jama.2020.8556

キーポイント
質問 
Lactobacillus rhamnosus GGとBifidobacterium animalis subsp lactis BB-12の1日1回の経口プロバイオティクス併用投与で、ケアホーム入居者の全原因性急性感染症における全身性抗生物質の累積投与日数は減少するか?

所見 
310名の参加者を含むこの無作為化臨床試験では、この毎日のプロバイオティクスの組み合わせは、プラセボと比較して、1年間の抗生物質投与を有意に減少させなかった(平均累積抗生物質投与日数、12.9日対12.0日)。

意味 
本知見は、ケアホームで生活する高齢者の抗生物質投与を減らすためのプロバイオティクスの使用を支持するものではない。

抄録
重要性 
プロバイオティクスはケアホーム(居住者の身の回りの世話や介護を24時間サポートする住宅や介護施設)の入居者に頻繁に使用されているが、これらの環境でプロバイオティクスが感染症を予防し、抗生物質の使用量を減らすかどうかに関するエビデンスは限られている。

目的 
ラクトバチルス・ラムノサスGGとビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスプ・ラクティスBB-12の毎日の経口プロバイオティクスの組み合わせが、プラセボと比較して、ケアホーム入居者における抗生物質の投与を減らすかどうかを判断する。

デザイン、設定、および参加者 
英国の23のケアホームから2016年12月から2018年5月の間に募集された65歳以上のケアホーム入居者310人を対象としたプラセボ対照無作為化臨床試験で、最終フォローアップは2018年10月31日。

介入 
試験参加者は、Lactobacillus rhamnosus GGとBifidobacterium animalis subsp lactis BB-12(1カプセルあたりの総細胞数、1.3×1010~1.6×1010)のプロバイオティクスの組み合わせを含む1日1カプセル(n=155)、または1日1マッチのプラセボ(n=155)を最長1年間投与されるように無作為に割り付けられた。

主要アウトカムと測定方法 
主要アウトカムは、無作為化から最長1年間の全原因感染症に対する累積抗生物質投与日数であった。

結果 
無作為化されたケアホーム入居者310人(平均年齢85.3歳、66.8%女性)のうち、195人(62.9%)が生存し、試験を終了した。プロバイオティクス群に無作為化された98.7%とプラセボ群に無作為化された97.4%の参加者の日記データ(試験薬の使用、抗生物質の投与、感染症の徴候を含む毎日のデータ)が得られた。プロバイオティクス群に無作為化されたケアホーム居住者は、平均12.9日の累積全身性抗生物質投与日数(95%CI、0~18.05)であり、プラセボ群に無作為化された居住者は平均12.0日(95%CI、0~16.95)であった(絶対差、0.9日[95%CI、-3.25~5.05];修正罹患率比、1.13[95%CI、0.79~1.63];P=0.50)。ケアホーム入所者120人が合計283件の有害事象を経験した(プロバイオティクス群では150件、プラセボ群では133件)。入院はプロバイオティクス群で94件、プラセボ群で78件、死亡はプロバイオティクス群で33件、プラセボ群で32件であった。

結論と関連性 
英国のケアホーム入居者において、Lactobacillus rhamnosus GGとBifidobacterium animalis subsp lactis BB-12を組み合わせたプロバイオティクスを1日1回投与しても、全原因感染症に対する抗生物質投与を有意に減らすことはできなかった。これらの所見は、この設定でのプロバイオティクスの使用を支持するものではない。

試験登録 ISRCTN 識別子:16392920

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わたしが、乳酸菌飲料メーカーの営業担当なら、セカンダリ・アウトカム(表2)の有意差のあった“下気道感染への抗生剤投与量減少効果”と“1回以上の感染症期間”減少を選択して“選択的アウトカム報告バイアス”をあえて行うかも

実際、そのような事例が多すぎる業界だし・・・






2020年7月7日火曜日

高齢抗凝固DOA薬剤使用中クラリスロマイシン出血入院リスク増加

高齢者につき、さしあたりDOAC(DOA)

Risk of Hospitalization With Hemorrhage Among Older Adults Taking Clarithromycin vs Azithromycin and Direct Oral Anticoagulants
Kevin Hill, et al.
JAMA Intern Med. Published online June 8, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.1835
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2766918

質問
直接経口抗凝固薬を服用している高齢の成人患者におけるクラリスロマイシンの同時使用は、アジスロマイシンと比較して大出血による 30 日間の入院リスクが高いことと関連しているか?

所見
直接経口抗凝固薬を服用している24,943人の高齢者を対象としたこの集団レベルのコホート研究では、クラリスロマイシンはアジスロマイシンと比較して30日以内の大出血イベントの入院率(絶対リスク差、0.34%)が調整済みの1.71倍と関連していた。

意味
クラリスロマイシンの使用は、アジスロマイシンと比較して、直接経口抗凝固薬を服用している高齢者における高率の出血と関連しており、潜在的な薬物-薬物相互作用の可能性を示唆している。


重要性
クラリスロマイシンは一般的に処方される抗生物質であり、血中の直接経口抗凝固薬(DOACs)の濃度が高く、出血のリスクを高める可能性がある。

目的
DOACを服用している高齢者を対象に、クラリスロマイシンの処方後に出血を伴う入院が発生する30日間のリスクをアジスロマイシンと比較して評価すること。

デザイン、設定、および参加者
この集団ベースのレトロスペクティブ・コホート研究は、2009年6月23日から2016年12月31日までにカナダのオンタリオ州でDOAC(ダビガトラン、アピキサバン、またはリバロキサバン)を服用中にクラリスロマイシン(n = 6592)対アジスロマイシン(n = 18 351)を新たに処方された高齢の成人(平均[SD]年齢、77.6[7.2]歳)を対象に実施された。出血と抗生物質使用(クラリスロマイシン vs アジスロマイシン)との関連を調べるために Cox 比例ハザード回帰を用いた。統計解析は、2019 年 12 月 23 日から 2020 年 3 月 25 日までに実施した。

主なアウトカムと測定
大出血(上部または下部消化管または頭蓋内)を伴う入院。アウトカムはコプレス処方後30日以内に評価した。

結果
本試験に参加した24,943人の患者(女性12,493人、平均年齢77.6[7.2]歳)のうち、DOACとして最も多く処方されたのはリバロキサバン(9972人[40.0%])であり、次いでアピキサバン(7953人[31.9%])、ダビガトラン(7018人[28.1%])の順であった。 
クラリスロマイシンとアジスロマイシンをDOACと併用することは、大出血を伴う入院リスクの増加と関連していた(クラリスロマイシン服用患者6592人中51人[0.77%]対アジスロマイシン服用患者18351人中79人[0.43%];調整後ハザード比、1.71[95%CI、1.20-2.45];絶対リスク差、0.34%)。 

結果は複数の追加解析で一貫していた。

結論および関連性
この研究は、DOACを服用している高齢の成人において、アジスロマイシンと比較してクラリスロマイシンの同時使用は、わずかではあるが統計学的に有意に高い大出血による30日間の入院リスクと関連していることを示唆している。

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喘息・COPD:維持療法吸入薬剤患者の好み検討

そりゃ薬剤としては、増悪回数減らし、薬物効果迅速で、骨粗鬆症や肺炎などの発症リスク少なく、投与回数が少なく、カウンターが正確であるほうがよいに決まってる

意外なのはpMDIの方がDPIより好まれ、カプセル型が嫌われているのは診療体験と必ずしもあわない

また、極めて重要な薬剤コストの部分書かれてない
DCEではコストが属性として含まれていないことである。フォーカスグループインタビューでは、患者はポケット外費用を気にしていることが示されたが、この研究では維持薬の臨床的および吸入器の属性に焦点を当てているため、コストは属性として含まれていない。
かえって、不自然な気がするのだが・・・

喘息・COPD患者の維持療法吸入薬剤 の患者の好み検討



喘息維持療法としてのICS/LABA、COPD患者でのLAMA/LABA、ICS/LABA治療はルーチンに使用されるが、多種吸入剤が利用可能で、同様の有効性であるが、作用オンセット、副作用、投与レジメン、他の寄与要素にはばらつきがある

"Patient-centric drug development and treatment decisions "患者中心の薬剤開発と治療意志決定には患者がその異なる治療寄与部分を理解するかが必要とされる
discrete choice experiments (DCEs)により薬剤寄与部分に関して定量的に患者のtrade-offの医師の情報を売ることができ、有効性と安瀬性などのtrade-offについて2つの治療どちらを選択するかの連続的質問に答えさせる方法を用いるやりかたでこの吸入薬剤の比較を行った
さらには、reliever medicationとして便利で正確なカウンター付き、低価格のものを使用


Maintenance inhaler therapy preferences of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: a discrete choice experiment
Tervonen T, et al.
Thorax 2020;0:1–9. doi:10.1136/thoraxjnl-2019-213974
https://thorax.bmj.com/content/early/2020/07/05/thoraxjnl-2019-213974
https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2020/07/05/thoraxjnl-2019-213974.full.pdf


背景
喘息や COPD の治療には、さまざまな維持吸入療法が利用可能である。患者中心の治療選択には、代替療法に対する患者の嗜好を理解する必要がある。

方法
self-completed web-based discrete choice experimentを実施し、吸入装置および薬剤の属性に対する患者の嗜好性を明らかにした。属性の選択は、患者のフォーカスグループと文献のレビューによって行われた。

結果
喘息患者810人とCOPD患者1147人が離散的選択実験を行った。 
喘息患者では、作用開始時間を30分から5分に短縮したことが最も評価され、次いで年間の増悪を3回から1回に短縮したことが評価された。 
喘息患者もCOPD患者も、作用開始時間を15分短縮し、作用開始時間を長くすることで、吸入コルチコステロイドによる副作用のリスクを減らすことと引き換えに、追加の増悪を受け入れることを望んでいた。 
喘息とCOPDの患者は、1日2回投与よりも1日1回投与、乾燥粉末吸入器よりも加圧吸入器、単回使用カプセルよりも非カプセルプライミングを評価したが、これらの特性は作用発現の速さや増悪の減少ほど高くは評価されなかった。

結論
喘息およびCOPD患者にとって最も重要な維持用吸入器の特性は、症状緩和の迅速な発症と増悪率の低下であった。吸入コルチコステロイドの安全性と装置の利便性に関する懸念も患者の嗜好に影響を与えたが、重要性は低かった。



喘息のコントロールが不十分な患者(ACQスコアが1.5以上)では、作用開始の早さ(RI=0.39)の方が増悪の減少(RI=0.19)よりも重要であると考えられた(図4)



作用開始の早さと悪化の減少の重要性の差は、喘息のコントロールが改善するにつれて減少した。
同様に、症状が健康に最も影響を及ぼすCOPD患者(CATスコア30点以上)では、行動開始の早さ(RI=0.32)が、悪化の減少(RI=0.27)よりも重要であると考えていた
のに対し、
症状の影響が最も小さい患者(CAT≦20)では、行動開始の早さ(RI=0.20)よりも悪化の減少(RI=0.27)の方が重要であると考えていた

ICSの潜在的な有害事象のリスクを低減することは、病状が良好な患者ほど病状が悪い患者よりも重要であった(喘息では、骨粗鬆症の5年リスクに対するRIは、ACQ≦0.75で0.18、0.75<ACQ<1.5で0.10、ACQ≧1.5で0.13、COPDでは、肺炎の5年リスクに対するRIは、CAT≦20で0.24、20<CAT<30で0.21、CAT≧30で0.16であった)。

病状はCOPD患者の投与頻度の嗜好に影響を与えた(限界効用はCAT≦20で0.34(95%CI 0.25~0.43)、20<CAT<30で0.20(95%CI 0.13~0.27)、CAT≧30で0.09(95%CI 0.00~0.17))。

患者の嗜好は、年齢、性別、学歴によって影響を受けた。

主な所見は、大卒または大学院卒の患者は、学歴の低い患者よりも増悪の軽減と作用の発現の早さを重視していたこと、女性は男性よりも増悪の軽減を重視していたこと、および65歳以上の喘息患者は、65歳未満の患者よりも1回の投与量をカウントする投与量カウンターを重視していたことであった。

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2020年7月4日土曜日

抗staphylococcusリジン exebacase: 黄色ブドウ球菌血流感染・感染性心内膜炎臨床治験

抗ブドウ球菌リジンであるexebacaseは、全く新しい抗菌治療法である。peptidoglycan hydrolaseとして、精製タンパク質として組換え的に生産されるexebacaseは、病原体を標的とした迅速な細菌分解、強力なバイオフィルムの根絶、抗生物質との相乗効果、抵抗性の傾向が低いこと、抗生物質と併用することで抗生物質耐性を抑制する可能性があることを示している




優越性デザインで、exebacase(抗staphylococcusリジン、直接のlytic薬剤で、迅速なbacteriolytic作用、バイオフィルム除去作用、抗生剤とsynergic効果を期待する薬剤)で、プラシーボ比較

参加者(n = 121)をエクセバクターゼ単回投与群とプラセボ群に無作為に割り付け、標準的な抗生物質はすべての患者に投与。有効性の主要評価項目は14日目の臨床成績(レスポンダー率)。
14日目の臨床的奏効率は,エキセバクターゼ+抗生物質投与群で70.4%,抗生物質単独投与群で60.0%と推定され,事前に指定された探索的MRSA(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)サブグループでは42.8%ポイント高かった。
米国のMRSA患者のうち、エキセバクターゼ投与群は抗生物質単独群と比較して入院期間中央値が4日短く、30日間の病院再入院率が48%低いことが明らかになった。
本研究は、エクセバカーゼおよび直接溶解薬の治療法としての概念実証を確立したものである。

これらの知見から、MRSA BSIsの治療にexebacaseに焦点を当てた確認調査を行うことは支持される。

Exebacase for patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection and endocarditis
Vance G. Fowler Jr., et al.
JCI https://www.jci.org/articles/view/136577
First published April 9, 2020

【背景】黄色ブドウ球菌血流感染症(BSI)、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に対する新しい治療法が非常に必要とされている。ファーストインクラスの抗ブドウ球菌リジンであるExebacaseは,迅速に溶菌し,バイオフィルムを根絶し,抗生物質との相乗効果を発揮する直接溶解剤である.

【研究方法】 優越性デザイン試験では、S. aureus BSI/心内膜炎患者 121 例を無作為に割り付け、Exebacaseの単回投与またはプラセボの投与を行った。全患者に標準的な抗生物質を投与した。有効性の主要評価項目は14日目の臨床転帰(レスポンダー率)であった。



【結果】14日目の臨床反応率は、Exebacase+抗生物質群で70.4%、抗生物質単独群で60.0%(差=10.4、90%CI[-6.3、27.2]、P=0.31)であり、事前に指定された探索的MRSAサブグループでは42.8ポイント高かった(74.1%対31.3%、差=42.8、90%CI[14.3、71.4]、アドホックP=0.01)。



有害事象(AE)の発生率は両群で同程度であった。Exebacaseに対する過敏症の AE は報告されなかった。30日間の全死亡率は、Exebacase+抗生物質群で9.7%、抗生物質単独群で12.8%であったが、MRSA患者では顕著な差があった(3.7% vs. 25.0%、差=-21.3、90%CI [-45.1, 2.5]、アドホックP=0.06)。
米国の MRSA 患者では,抗生物質単独投与群と比較して,入院期間中央値が 4 日短く,30 日間の病院再入院率はExebacase投与群で 48%低かった.



【結論】本研究は、Exebacaseおよび直接溶解薬の治療法としての概念実証を確立し、MRSAのBSIを治療するためのExebacaseに焦点を当てた確認的研究の実施を支持するものである。

TRIAL REGISTRATION. Clinicaltrials.gov NCT03163446.

2020年7月3日金曜日

DNETT-Japan:糖尿病性腎症寛解めざすトライアル

統計学的有意差認めず・・・

DNETT-Japanの取り組み 糖尿病性腎症の寛解を目指したチーム医療による集約的治療
槇野博史・四方賢一
(岡山大学医歯薬学総合研究科 腎・免疫内分泌代謝内科学)


n 絶対的に少ない気がするが・・・必要サンプル数計算すれば400程度と計算したが・・・




Randomized trial of an intensified, multifactorial intervention in patients with advanced stage of diabetic kidney disease: Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan (DNETT‐Japan)
Kenichi Shikata , et al.
JDI 
First published: 29 June 2020 https://doi.org/10.1111/jdi.13339

趣旨・概要
2型糖尿病および進行期の糖尿病性腎疾患(DKD)患者を対象に,多因子集中治療(IT)の腎アウトカムに対する有効性を評価した。

materialと方法
Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan(DNETT-Japan)は、多施設共同、非盲検、無作為化比較試験であり、5年間の追跡調査を行った。進行期のDKD患者164例(尿中アルブミン/クレアチニン比300mg/g以上、血清クレアチニン値:男性1.2~2.5mg/dl、女性1.0~2.5mg/dl)を対象に、IT治療と通常治療(CT)のいずれかの治療を受ける群に無作為に割り付けた。主要複合転帰は,intention-to-treat群で評価した末期腎不全,血清クレアチニン値の2倍化,原因不明の死亡であった。

結果
ITはCTに比べて一次エンドポイントのリスクを低下させる傾向があったが、治療群間の差は統計学的に有意なレベルには達しなかった(ハザード比(HR)、0.69;95%信頼区間[CI]、0.43~1.11;P=0.13)。一方、血清LDLコレステロール値の低下とスタチンの使用は、主要転帰の低下と有意に関連していた(HR、1.14;95%信頼区間[CI]、1.05~1.23;p<0.001、HR、0.53;95%CI、0.28~0.998;p<0.05)。有害事象の発生率は治療群間で差がなかった。





結論
腎イベントのリスクは、統計的に有意ではなかったが、ITにより低下する傾向があった。また、スタチンを用いた脂質管理は、腎イベントリスクの低下と関連していた。さらなる追跡調査により、進行したDKD患者におけるITの効果が示される可能性がある。


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 ProceduresAfter  the  2-month  screening  period,  patients  were  randomly  assigned  by  block  method  in  a  1:1 ratio  to  the  two  treatment  groups;  
 multifactorial  intensive  treatment  (IT)  group  and  conventional treatment (CT) group 

The active treatment period was 5 years. 

Patients  of  the  IT  group  were  treated  and  cared  by  a  project  team  of  doctor,  nurse,  dietician and pharmacologist at each site and managed to achieve the following predefined treatment goals ):
 1) hemoglobin A1c (HbA1c) <6.2%, 
 2) systolic blood pressure <125 mmHg and diastolic blood pressure <75 mmHg by inhibitors of renin-angiotensin system (RAS): angiotensin-converting  enzyme  inhibitors  (ACE-Is)  or  angiotensin  receptor  blockers  (ARBs),  
 3) total cholesterol <180 mg/dl, LDL cholesterol <100 mg/dl and HDL cholesterol >40 mg/dl, and
 4) total  intake  of  protein  <0.8  g/kg/day,  sodium  intake  <5  g/day  and  total  daily  energy  intake  <30 kcal/kg/day. 
 
 Blood pressure was measured in the sitting position, and if the target blood pressure was  not  reached,  both  ACE-I  and  ARB  were  used  concomitantly  (long  acting  calcium  channel blockers   were   also   added,   if   needed).   HMG-CoA   reductase   inhibitors   were   added   if LDL-cholesterol  level  was ≥  100  mg/dl.  
 
 The  patients  with  smoking  habits  in  the  IT  group  were invited  to  smoking  cessation  courses. 
 
 
 All  patients  in  the  IT  group  received  a  multivitamin supplement  (Multivitamin,  Takeda  Pharmaceutical  Company  Limited,  Japan)  daily  to  avoid vitamin deficiency caused by protein restriction. 
  
All  patients  visited  the  outpatient  of  each  site  every  3  months.  
Blood  pressure  was  measured and  blood  and  urine  samples  were  collected  at  each  visit.  
 
Estimated  glomerular  filtration  rate (eGFR)  was  calculated  using  the  modified  Modification  of  Diet  in  Renal  Disease  (MDRD) formula   for   Japanese   participants.    
Laboratory   tests   of   HbA1c,   serum   creatinine   level, LDL-cholesterol  level,  urinary  protein  concentration,  urinary  albumin  concentration,  and  urinary creatinine concentration were performed centrally at SRL (Hachioji, Japan). 
   Other laboratory tests were performed at each clinical site. 
   <hr>
なんでマルチビタミン入れ込んでんだよ!

抗コリン薬:認知症発症と認知機能低下

確固たるエビデンスではないが、抗コリン薬による認知症発症と認知機能低下に関する疑念は深まっている

素人からみると、認知症リスクとは相関するが、MCIとは相関しないというのはどういうことなのだろう? MCI基準の不備? あるいは、抗コリン薬の認知機能への影響が大きすぎてMCIをすっ飛ばして認知症へ急激に進行するため?




抗コリン薬が認知機能に及ぼす長期的な影響を最終的に明らかにするために、抗コリン薬と高齢者の認知症、軽度認知障害、認知機能低下のリスクとの関連を検討するために、システマティックレビューおよびメタアナリシスを実施した。
この目的のために、2002年1月から2018年4月までに発表された≧12週間の追跡期間を持つ関連研究を同定した。この解析には、26研究、621,548人の参加者が含まれていた。

観察研究からの知見は、抗コリン薬の使用と相関して認知症の発生率と認知機能の低下が増加していることを示した。
研究はバイアスのリスクが大きい観察研究であったため、専門家は因果関係を結論づけることはできなかった。長期使用の管理の指針とするためには、質の高い研究からのより強力なエビデンスが必要である。



Anticholinergic drugs and incident dementia, mild cognitive impairment and cognitive decline: a meta-analysis
Nina T Pieper, et al.
Age and Ageing, afaa090,
https://doi.org/10.1093/ageing/afaa090
Published: 29 June 2020 Article history
https://academic.oup.com/ageing/article/doi/10.1093/ageing/afaa090/5864119

背景
抗コリン作用を有する薬剤の使用が認知機能に及ぼす長期的な影響は不明のままである。

方法
高齢者集団における抗コリン薬と認知症、軽度認知障害(MCI)、認知機能低下のリスクとの関係について、システマティックレビューとメタアナリシスを実施した。2002年1月~2018年4月の間に発表された研究で、強い抗コリン薬曝露と研究アウトカム測定との間に≧12週の追跡期間があるものを同定した。認知症およびMCIのアウトカムについて、抗コリン薬のいずれか、少なくとも短期(90日以上)または長期(365日以上)の抗コリン薬使用を報告した研究の調整オッズ比(OR)と、認知機能低下アウトカムについてのグローバル認知テストスコアの標準化平均差(SMD)をプールした。統計的不均一性はI2統計量を用いて、バイアスのリスクはROBINS-Iを用いて測定した。

結果
26の研究(621,548人の参加者を含む)が包含基準を満たした。抗コリン薬の「いづれかの」使用も認知症の発症と関連していた(OR 1.20、95%信頼区間[CI] 1.09-1.32、I2 = 86%)。
短期および長期の使用も認知症の発症と関連していた(OR 1.23、95%信頼区間[CI] 1.17-1.29、I2 = 2%、OR 1.50、95%CI 1.22-1.85、I2 = 90%)。
「いづれかの」抗コリン薬の使用は認知機能の低下と関連していた(SMD 0.15;95%CI 0.09-0.21、I2 = 3%)が、MCIについては統計学的に有意な差を示さなかった(OR 1.24、95%CI 0.97-1.59、I2 = 0%)。

結論
抗コリン薬の使用は、観察研究において認知症の発症率と認知機能の低下の増加と関連している。しかし、研究はバイアスのリスクがかなりある観察研究であったため、因果関係はまだ推測できない。長期使用の管理の指針とするためには、質の高い研究からのより強力なエビデンスが必要である。




抗コリン薬のいずれか、少なくとも短期および長期の確定的な抗コリン薬使用による認知症のオッズ比のメタ解析。任意の使用については1-90、91-365、366-1095および>1095日用量、短期使用(90日以上)については91-365、366-1095および>1095日用量、長期使用(365日以上)については366-1095および>1095日用量については公表されている調整済みORの逆分散加重平均として推定された^OR(95%CI)。

ǂOR (95% CI) estimated as the inverse variance weighted average of the published adjusted ORs for exposures of 90–364, 365–1459 and >1460 daily doses for short-term use (90+ days) and of 365–1459 and >1460 daily doses for long-term use (365+ days). *The Cai 2013 estimate is for 60+ days use versus <60 1-year="" 2006="" 2016="" 6="" a="" ancelin="" and="" as="" at="" baseline="" consecutive="" days="" estimated="" every="" follow-up="" for="" gomm="" long-term="" nbsp="" prescription="" quarter="" quarters.="" span="" use="">**OR (95% CI) estimated as the inverse variance weighted average of the published adjusted ORs for exposures of oxybutynin, solifenacin and tolterodine. Abbreviations: n, number of dementia cases; N, number of participants.




LAMAの認知症への影響は?
Pharmacokinetic-related factors
The pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics of inhalational anticholinergics play an important role in the efficacy and safety profile of these agents. All the inhaled agents result in less systemic exposure compared with agents that are taken orally or intravenously. This leads to a wider therapeutic index and excellent tolerance profile for all the inhalational medications. All the currently available anticholinergics are water-soluble agents and hence have limited penetration across biological membranes. When given in the inhaled form, they have reduced systemic absorption and are less likely to cross the blood–brain barrier. Table 1 provides the characteristics of inhaled anticholinergic agents currently approved for use in the treatment of COPD.9

Tiotropium is the first long-acting inhalational anticholinergic to be approved by the FDA for use in COPD. The systemically absorbed tiotropium is mainly eliminated by the urinary tract. Further, the renal clearance of tiotropium exceeds the creatinine clearance, which suggests the presence of active secretion into kidney tubules. Thus, renal impairment may affect its elimination and its safety profile.

Aclidinium is metabolized rapidly by plasma esterases, resulting in a very low maximum plasma concentration and thus low systemic exposure. Aclidinium is eliminated as its metabolite in urine (close to two-thirds of a dose) and in feces (close to one-third of a dose). Renal and liver clearances play minor roles in the total clearance of aclidinium bromide from plasma and dose adjustment is not needed. The residence time of aclidinium in the muscarinic acetylcholine M2 receptor is short and may explain the favorable cardiovascular profile.

Drug Healthc Patient Saf. 2013; 5: 49–55
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3596125/


血中維持時間の長いチオトロピウムに関して
Local concentrations in the lung are not known, but the mode of administration suggests substantially higher concentrations in the lung. Studies in rats have shown that tiotropium does not penetrate the blood-brain barrier to any relevant extent.
https://www.tga.gov.au/sites/default/files/auspar-tiotropium-bromide-161125-pi-01.pdf

ということで、吸入LAMAに関しては脳への直接影響は乏しいと思われる




ちなみに、眼科の先生各位におかれましては、「緑内障」という病名を安易に使わず、「閉塞隅角緑内障」なのかどうか確実に患者に説明いただきたい!

抗コリン薬の禁忌「緑内障」等の見直しについて
https://www.mhlw.go.jp/content/11120000/000529725.pdf

閉塞隅角緑内障になりやすい患者において気付かないまま発作を起こすかもしれない。開放隅角緑内障の患者では,急性の眼圧上昇は通常では認められない。開放隅角緑内障の患者では,アトロピンのような薬剤は一般に安全に使用できる。緑内障を適切に加療されている場合,更に安全に使用できる。」と記載されている。

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