SGLT2i システマティック・レビュー＆メタアナリシス：卒中への影響は？

SGLT2iの心血管疾患・腎アウトカムへの影響は評価固定化してきているとおもう

ただ、卒中へ"no effect"の理由づけと、ampuationなどはリスクとして勘案されているが、frailtyへの影響、転倒骨折への影響などは本論文中に記載が無いようだ

日本からの報告(Clinical Pharm. 2019)では”we identified 532 stroke event reports with the use of SGLT2i. The SGLT2i showed varying degrees of significantly higher reporting (lower 95% ROR > 1) for all ischemic stroke (ROR, 12.7), thrombosis (ROR, 21.7), lacunar infarction (ROR, 48.9), and embolism (ROR, 2.51), but no significantly higher reporting for hemorrhagic stroke. ”ということで、虚血性卒中に関するリスクへの疑念は続く・・・

Effect of sodium-glucose Cotransporter 2 inhibitors on cardiovascular and kidney outcomes – Systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials

Husam M.Salah,et .al.

Am Heart J. 24 Oct. 2020

https://doi.org/10.1016/j.ahj.2020.10.064

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0002870320303501

背景

Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor （SGLT2i）の使用は、心血管および腎臓の転帰の改善と関連している。しかし、さまざまなタイプの心血管疾患および腎疾患を有する患者における効果の大きさと潜在的な不均一性は明らかにされていない。2型糖尿病（T2DM）患者、心不全（HF）患者、慢性腎臓病患者のうち、T2DMの状態とは無関係に、SGLT2iが心血管および腎臓の転帰に及ぼす影響を検討

研究方法

Medline, Embase, Cochrane library and scientific conferences にてSGLT2iとプラセボとの心血管および腎臓の転帰を比較するランダム化比較試験を開始から2020年9月24日まで検索した。ランダム効果ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出した。

結果

合計 59,747 例の患者を含む 8 つの試験が含まれた。

全集団において、SGLT2iは

全死因死亡（HR 0.84；95％CI [0.78,0.91]）

心血管死亡（HR 0.84；95％CI [0.76,0.93]）

HFによる入院（HR 0.69；95％CI [0.64,0.74]）

心筋梗塞のリスクを低下させた。 93]）

HFのための入院（HR 0.69；95％CI [0.64,0.74]）

心筋梗塞（HR 0.91；95％CI [0.84,0.99]）

複合腎臓転帰（HR 0.62；95％CI [0.56,0.70]）であった。

 

脳卒中リスクに対する有意な影響はなかった（HR 0.98；95％CI [0.86,1.11]）。

結果は、糖尿病およびHFの状態で層別化したサブグループ全体で一貫していた。

SGLT2iの使用は、低血糖症（OR 0.92；95％CI [0.84,1.01]）または切断（OR 1.25；95％CI [0.97,1.62]）のリスクの増加とは関連していなかった。

SGLT2i使用による糖尿病性ケトアシドーシスイベントは64件、プラセボ使用によるイベントは18件であった（OR 2.86；95％CI [1.39,5.86]）

結論

心血管疾患と腎疾患を有する患者において、SGLT2iは、T2DM、HF、および/またはCKDの状態にかかわらず、心血管疾患と腎疾患の転帰を改善した。リスクの減少の大きさは、HFの入院と腎臓病の進行で最も大きく、死亡率とMIではより控えめで、脳卒中ではなかった。

低ナトリウム血症:過剰補正防ぐためには間歇的急速ボーラス投与を勧める

プライマリアウトカムと関連するovercorrection(過剰補正)の定義：最初の24時間以内にsNaが12mmol/L以上増加した場合、または48時間以内にsNaが18mmol/L以上増加した場合

急激な間欠ボーラス群

症状が中等度の場合には、3%高張性生理食塩水 2 mL/kg を 20 分間（100 mL、体重不明の場合は 3%食塩水）かけて点滴静注することが推奨される。症状が重い場合には、3%高張性生理食塩水を40分かけて4mL/kg（200mL、体重不明の場合は3%生理食塩水）の点滴静注を行うことを推奨する。

初回投与後、初期sNa値から5～9mmol/Lの上昇が認められ、症状が軽減するまでの間、各検体時間帯（1、6、12、18、24時間）に2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分かけて点滴静注することを繰り返すことが推奨される。  

24～48時間 ：低ナトリウム血症の中等症及び重症の場合、sNa値が初期sNaから10～17mmol/Lに上昇するまで、又はsNa値が130mmol/Lに達するまで、2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分以上かけて、各試料時点（30、36、42、48時間）で反復点滴静注することが推奨され、症状が改善するまでは、2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分以上かけて反復点滴静注することが推奨される。

持続点滴群

症状が中等度の場合は、3%高張性生理食塩水を0.5 mL/kg/h（25 mL/h、体重不明の場合は3%生理食塩水）で輸液する。症状が重い場合には、3%高張性生理食塩水を1mL/kg/h（50mL/h、体重不明の場合は3%生理食塩水）の輸液を開始することが推奨される。初回治療後、各検体の時間点（1,6,12,18,24 時間）における sNa 値に応じて、以下のように輸液プロトコールを変更する。症状の軽減を伴い、sNa値が初期sNa値より5～9mmol/L上昇した場合には、sNa値の変化にかかわらず、3%食塩水の注入を中止する。sNa値が5mmol/h未満又は3mmol/6時間で上昇した場合には、3%高張性生理食塩水を0.25mL/kg/hの速度で前回の注入速度に追加するか、前回中止した場合には0.5mL/kg/hで注入を再開することが推奨されている。sNa値が0.5mmol/h以上又は3mmol/6時間以上上昇した場合には、3%高張性生理食塩水の輸液速度を維持する。24 時間から 48 時間まで 輸液プロトコールは、各サンプル時点（30、36、42、48 時間）での sNa 値に応じて、以下のように変更する。Na値が初期sNa値より10～17mmol/L上昇した場合、又はsNa値が130mmol/Lに達し、症状の緩和が認められた場合には、過去6時間のsNa値の変化に関わらず、3%高張性生理食塩水の注入を中止する。Na値の上昇が1.5 mmol/6 h未満の場合には、3%高張性生理食塩水を前回の注入量に0.25 mL/kg/hの割合で追加注入するか、中止した場合には0.25 mL/kg/hの割合で注入を再開することが望ましい。sNa値が1.5mmol/6時間以上で上昇した場合には、3%の生理食塩水の輸液速度を維持する。

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ちなみに3％高張浸透圧作成法は、10ｘ（10％NaClの量）=3x(0.9%食塩水の量）に線形関係に乗るので500mlというポイントでは 10％NaClの量は、5000/41という中途半端な数字になる:ほぼ12.2Amp量相当 

Risk of Overcorrection in Rapid Intermittent Bolus vs Slow Continuous Infusion Therapies of Hypertonic Saline for Patients With Symptomatic Hyponatremia

The SALSA Randomized Clinical Trial

Seon Ha Baek, et al.

JAMA Intern Med. Published online October 26, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.5519

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772353

キーポイント

質問 

症状性低ナトリウム血症患者における急速間欠ボーラス（RIB）療法と緩徐持続注入療法（SCI）における過矯正のリスクは？

所見 

高張性生理食塩水を3％のRIBまたはSCIのいずれかを48時間投与した178例の無作為化臨床試験において、RIB群で17.2％、SCI群で24.2％に過矯正が発生した。

意味 

症候性低ナトリウム血症の治療のための高張性生理食塩水のRIBとSCIの両方の治療法は有効で安全であり，過補正のリスクに差はないが，症候性低ナトリウム血症の好ましい治療法としてRIBが示唆される可能性があり，これは現在のコンセンサスガイドラインと一致している。

抄録

重要性 症候性の重症低ナトリウム血症に対して、高張性生理食塩水を緩徐持続注入療法（SCI）として投与するか、急速間欠ボーラス（RIB）療法として投与するかを明らかにした質の高い研究はほとんどない。

目的 

症候性低ナトリウム血症患者におけるRIBおよびSCIと高張性生理食塩水の過矯正のリスクを比較する。

デザイン、設定、および参加者 

この前向き、治験責任医師主導、多施設、非盲検、無作為化臨床試験には、中等度から重度の低ナトリウム血症で、グルコース補正血清ナトリウム（sNa）値が125mmol/L以下の18歳以上の患者178人が登録された。募集は、2016年8月24日から2019年8月21日まで、韓国の3つの総合病院の救急科と病棟で実施した。

介入

 臨床症状の重症度で層別化した高張性生理食塩水3％のRIBまたはSCIのいずれかを24～48時間投与。

主要評価項目 

主要評価項目は、24時間以内にsNa値が12mmol/L以上、48時間以内に18mmol/L以上上昇したと定義された任意の期間における過補正であった。副次的転帰として、治療アプローチの有効性と安全性を評価した。sNa濃度は2日間、6時間ごとに測定した。

結果 

178名（平均年齢73.1[12.2]歳、男性80名（44.9%）、 

平均sNa濃度118.2[5.0]mmol/L）をRIB群（n=87）またはSCI群（n=91）に無作為に割り付けた。 

RIB群とSCI群では、87人中15人（17.2％）、91人中22人（24.2％）の患者で過矯正が発生した（絶対リスク差、-6.9％［95％CI、-18.8％～4.9％］；P＝0.26）。 

RIB群はSCI群よりも再寛解治療の発生率が低かった（87人中36人［41.4％］対91人中52人［57.1％］、それぞれ；絶対リスク差、-15.8％［95％CI、-30.3％～-1.3％］；P = 0.04；治療に必要な人数、6.3人）。 

sNa濃度の上昇や症状の改善効果には両群間で差はなかったが，SCIと比較してRIBの方が1時間以内に目標補正率を達成する効果が高かった（intention-to-treat解析：87例中28例（32.2％）対91例中16例（17.6％））。 

6%の患者ではそれぞれ14.6% [95% CI, 2%-27.2%]; P = 0.02; 治療に必要な数, 6.8; 1プロトコールあたりの解析では72人中21人（29.2%）対73人中12人（16.4%）の患者ではそれぞれ12.7% [95% CI, -0.8%-26.2%]; P = 0.07)であった。 

意図-治療間解析とプロトコルごとの解析の統計的有意性は、1時間以内に目標補正率を達成したことを除いて、すべての転帰について同様であった。

結論と関連性 

この無作為化臨床試験では，低ナトリウム血症治療のための高張性生理食塩水の RIB と SIC の両方の治療法が有効で安全であり，過矯正リスクに差がないことが明らかになった．しかし、RIBは治療的再灌流治療の発生率が低く、1時間以内にsNaを達成する効果はSCIよりも高い傾向にあった。RIBは症候性低ナトリウム血症の好ましい治療法として示唆される可能性があり、これは現在のコンセンサスガイドラインと一致している。

試験登録 ClinicalTrials.org Identifier. NCT02887469

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COPD入院患者：マリファナ使用と肺炎・死亡リスク軽減？

COPD入院患者でマリファナ使用者の死亡率低下と肺炎リスク低下が報告された

後顧的研究で、症例の偏りも一部示唆（マリファナ使用者の方が若年など）あるようで、そのままこの知見を鵜呑みというわけには行かないが・・・

ATSもまだ

" it may be harmful to your health, particularly if you have lung disease or other medical conditions"

https://www.thoracic.org/patients/patient-resources/resources/marijuana.pdf

これを覆してないことを念頭に・・・

PREVALENCE AND OUTCOMES OF MARIJUANA USE IN COPD HOSPITALIZATIONS: A NATIONWIDE POPULATION-BASED STUDY

Kulothungan Gunasekaran, et al.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.08.1520

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(20)33706-5/fulltext

目的:慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、米国における死亡原因の第 4 位である。現在進行中のマリファナの合法化により、入院患者におけるマリファナの受け入れ、利用可能性、および使用が増加している。このレトロスペクティブ研究では,入院中の COPD 患者におけるマリファナ使用の影響を調査した.

方法:2005 年から 2014 年までの全国入院患者サンプル(NIS)データを分析した。退院コーディングにより、大麻使用の有無にかかわらず COPD 入院患者を同定した。有病率、入院期間(LOS)、院内死亡率を評価した。研究分析はSAS 9.4ソフトウェアを用いて行った。

結果:我々は、18歳以上のCOPDによる6,073,862人の入院を同定した。このうち、6,049,316人(99.6%)はマリファナ使用なしで、24,546人(0.4%)はマリファナ使用で入院した。大麻使用なしのCOPD入院の大半は65~79歳(43%)、大麻使用ありの大半は50~64歳(60%)であった。 

大麻使用なしのCOPD入院と大麻使用ありのCOPD入院の大半は白人であった(69%と55%)。 

平均LOSは、マリファナ使用なしのCOPD入院の方がマリファナ使用ありの入院よりも高かった(4.55日と3.69日、P<.0001)。マリファナ使用のあったCOPD入院では、院内死亡のオッズが低かった(OR 0.624;95%CI、0.407~0.958;P=0.0309)。 

高血圧(OR 0.519;95%CI、0.499~0.54;P<.0001)、合併糖尿病(OR 0.666;95%CI、0.596~0.745;P<.0001)、女性性(OR 0.847;95%CI、0.815~0.88;P<.0001)の入院でも、死亡オッズの低下が認められた。 

興味深いことに、肝疾患と小規模病院と比較した場合の大規模病院では、それぞれ死亡率のオッズが高かった(OR 1.273;95%CI、1.121~1.446;P=0.0002、OR 1.129;95%CI、1.057~1.207;P=0.0066)。

結論 COPDと診断された入院では、大麻使用者は非大麻使用者と比較して院内死亡のオッズが統計的に有意に低かった。

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"Prevalence and outcomes of marijuana use in COPD hospitalizations: a nationwide population-based study" 

Gunasekaran K, et al 

CHEST 2020; Abstract 1464.

解説記事：

https://www.chronicleshealth.com/allergies-asthma/marijuana-use-linked-to-lower-hospital-mortality-in-copd-patients/

https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/chest/89242

慢性閉塞性肺疾患（COPD）診断患者で、マリファナの使用を報告した患者は、非使用者に比べて院内死亡と肺炎のリスクが低かったことが、全国の集団を対象とした研究で明らかになった。

マリファナの使用は、COPD と診断された患者の間で病院で死亡オッズ 37.6％減少と関連 (OR 0.624、95% CI 0.407-0.958、P=0.0309)とKulothungan Gunasekaranがvirtual CHEST conferenceで報告

Gunasekaran氏らはまた、マリファナの使用を認めたCOPD患者は肺炎のリスクが11.8％低いことも明らかにした（OR 0.882、95％CI 0.806-0.964、P=0.0059）。

"COPDと診断された入院患者の中で、大麻使用者は非大麻使用者と比較して、院内死亡と肺炎のオッズが統計的に有意に低かった "とGunasekaran氏はポスター発表で報告した。

"マリファナ使用とこれらの良好な転帰との関連は、公衆衛生に重大な影響を及ぼす可能性があるため、マリファナ使用とCOPDとの相互作用を理解するための更なる研究に値する」と同氏は述べています。

ニューヨーク州スリーピー・ホロウにあるノースウェル・ヘルスのフェルプス病院の疼痛管理センター長であるYili Huang氏（DO）は、MedPage Todayに対し、「興味深いことに、マリファナ喫煙が肺活量の増加と関連していることが研究で示されている。大麻が最初に肺の気道を開くのを助け、抗炎症作用を持つ可能性がある。このことが、この研究で大麻使用者であるCOPD患者の死亡率が低い理由の一部かもしれません。"　しかし、Huang氏は、大麻の使用がCOPD患者の他の肺疾患と関連していることを示した他の研究があることにも言及している。さらに、この研究で大麻の使用を認めたCOPD患者は一般人口よりも若く、これが院内死亡率に影響を与えている可能性があるとHuang氏は述べた。

黄、研究に関与していない、マリファナの使用と死亡率と肺炎の減少の間の関連性は、おそらく "因果関係よりも相関関係 "であることを示唆した。

 

研究者らは、病院の退院コードを使用して、18歳以上のCOPD患者の6,073,862件の入院を特定した。そのうち、24,546人（0.4％）がマリファナ使用で入院していました。大麻使用で入院した患者の約60％は50～64歳の年齢層であり、65～79歳のグループでの大麻使用は約43％であった。　大麻使用者は敗血症や急性呼吸不全の診断が少ない可能性が高かったが、これらの差は統計的な有意差には達しなかった。

Gunasekaran氏と彼のチームは、今回の結果についての抽象的な考察の中で、「入院患者のマリファナ使用が増加していることから、基礎となる慢性肺疾患を持つ患者への影響を認識することが重要になってきています」と述べている。

"レクリエーション用マリファナの乱用は、その社会的・法的性質が議論の的になっているため、報告に偏りがある。また、行政データベースは臨床医の文書やコーダの専門知識に頼っているため、コーディングが不正確になりがちである」と彼らは指摘している。"したがって、我々のデータはマリファナ使用の有病率を過小評価している可能性があります"

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SARS-CoV-2：マスクの防御効果

なかなか細かな研究

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Effectiveness of Face Masks in Preventing Airborne Transmission of SARS-CoV-2

Hiroshi Ueki, et al.

DOI: 10.1128/mSphere.00637-20

https://msphere.asm.org/content/5/5/e00637-20 

SARS-CoV-2の感染性飛沫・エアロゾルの伝播に対しては、綿マスク、サージカルマスク、N95マスクのいずれも保護効果があり、ウイルス拡散者がマスクを着用している場合に保護効率が高いことが明らかになった。重要なことは、医療用マスク（サージカルマスクやN95マスクであっても）は、完全に密閉してもウイルス飛沫・エアロゾルの感染を完全に遮断することはできなかったことである。私たちのデータは、医療従事者がマスクの適切な使用方法と性能を理解し、感染した患者から身を守るために追加の機器が必要かどうかを判断するのに役立つでしょう。

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バイオセーフティレベル3(BSL3)施設内に空気感染実験用の試験室を構築し、2つのマネキンヘッドを向かい合わせに配置した。一方のマネキンヘッドは、カスタマイズされたコンプレッサー式ネブライザに接続され、ウイルス拡散装置を模した口からウイルス懸濁液のミストを吐いた。ネブライザーには、図2に示した培養液(子牛胎児血清なし)またはリン酸緩衝生理食塩水で希釈した液滴/エアロゾルを生成するための培養液中のウイルス用量で6mlのウイルス懸濁液をチャージし、2m/s(2)の流速で20分間、軽度の咳を模した呼吸を連続的に吐いた。吐出された初期粒子径は質量中央径で5.5±0.2μmであったが(粒子径の割合は以下の通りであった。<3μm未満、20%; 3~5μm、40%; >5~8μm、40% [3])であったが、一部の液滴は徐々に蒸発してエアロゾルに変化したと考えられる。したがって、液滴とエアロゾルの両方がチャンバ内に存在していた可能性が高い。もう一方のマネキンの頭部は、ウイルス粒子収集ユニットを介して人工呼吸器に接続されていた。人工呼吸器による潮汐呼吸は、成人の定常状態を代表する肺換気速度に設定した。マネキンヘッドにフェイスマスクを装着し、マスクを通過したウイルス負荷および感染ウイルスを、それぞれプラークアッセイおよび定量的リアルタイム逆転写PCR(qRT-PCR)を用いて測定した。

SARS-CoV-2液滴/エアロゾルに対するマスク保護効率。ネブライザにウイルス懸濁液(5×10⁵PFU[A〜E]、1×10⁸PFU[F、G]、1×10⁵PFU[H]、1×10⁴PFU[I])を充填して液滴/エアロゾルを発生させ、流速2m/sで20分間、軽度の咳を模擬して連続的に吐息した。

マネキン頭部にフェイスマスクを装着し、マスクを通過したウイルス負荷および感染ウイルスを、それぞれプラークアッセイおよび定量的リアルタイム逆転写PCR(qRT-PCR)を用いて測定した。N95マスクは、マネキンの頭の輪郭に沿って自然にフィットするか、またはN95マスクの縁を粘着テープで封印するという2つの条件で評価した。

The blue bars and dots and the y axis on the left show virus titers. 

The brown bars and dots and the y axis on the right show the copy numbers of viral RNA. 

The numbers below the bars show the percentages relative to the left most control bar values. 

Triangles in panel I indicate that the value was below the detection limit. 

Data are presented as means ± standard deviations (SD). ND, none detected; w/o, without. The experiments were repeated three times (n = 3). * and † indicate significant differences from values for the control group (the leftmost column) (P < 0.05).

吸入液滴/エアロゾル中のウイルス負荷は、ウイルス拡散者とウイルス受信者の距離に反比例していたが、1m離れた場所でも感染性のあるウイルスが検出された(図2A)。図中の青い棒はウイルス力価、茶色の棒はウイルスRNAコピー数をそれぞれ示している。各バーの下の数字は、左端の対照欄の値に対するパーセンテージを示している。ウイルスに曝露されたマネキンに様々なマスク(綿マスク、サージカルマスク、またはN95マスク)を装着した場合、ウイルス飛沫/エアロゾルの取り込みが減少した。綿マスクを装着した場合、マスクを装着していない場合と比較して、ウイルスの取り込みが約20%から40%減少しました(図2B)。N95マスクは各種マスクの中で最も防御効果が高かった(約80~90%低減)が、粘着テープで完全に顔に装着した状態でも感染性ウイルスの侵入が認められた(図2B)。一方、ウイルスを放出するマネキンにマスクを装着した場合、綿マスクとサージカルマスクでは50%以上のウイルス侵入を遮断したが、N95マスクではかなりの防御効果があった(図2C)。また、ウイルス受信者とウイルス拡散者の両方がマスク(コットンマスクまたはサージカルマスク)を着用することで、感染性の飛沫・エアロゾルの感染を防ぐ相乗効果がありました(図2D、E)。

次に、吐出されたウイルス量を増加させた場合のマスクの保護効果を試験した。ウイルス負荷を108 PFUに増加させて散布者が吐いた後、各種マスクを受信機に装着してウイルス飛沫・エアロゾルの取り込みを測定した。図2Bに示した低ウイルス量(5×10⁵PFU)と同様に、粘着テープで封入したN95マスクでは、約90%の保護効果が得られた(2種類のN95製品の比較は図2F、G参照)。また、吐出されたウイルス量を10⁵PFUまたは10⁴PFUに減少させた場合には、マスクを外したレシーバーからのサンプルでも感染性ウイルスは検出されなかった(図2HおよびI参照)。

ウイルスRNAは全ての試料から検出されたが、定量的に減少したため、密閉されたN95マスクを含む全てのマスク間で保護効果に差は見られなかった。

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吸入ステロイド・経口ステロイドと骨粗鬆症及び脆弱性骨折の関連性

ステロイド負荷計算について

To calculate the cumulative OCS and ICS dose, we used information from tablet strength (eg, 5 mg) or the dose of drug delivered with each inhalation (eg, 0.1 mg) and prescribed quantity, 

ステロイドに関しては種類により 抗炎症作用力価だけでは比較できない、親油性などの違いもある

SIOPに関しては様々なメカニズムが提唱されているが、骨芽細胞や骨細胞への関与、骨吸収促進直接作用、胃腸カルシウム吸収障害、尿中カルシウム排泄増加、性ホルモン抑制など

<img src="https://dm5migu4zj3pb.cloudfront.net/manuscripts/68000/68062/medium/JCI68062.f1.jpg">

症例対照研究からの実態研究が以下

Risk of osteoporosis and fragility fractures in asthma due to oral and inhaled corticosteroids: two population-based nested case-control studies

http://orcid.org/0000-0002-0836-9385

Christos V Chalitsios, et al.

http://orcid.org/0000-0002-0836-9385

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/10/05/thoraxjnl-2020-215664

Abstract

背景 喘息には吸入（ICS）および経口（OCS）コルチコステロイドが広く使用されているが、喘息におけるコルチコステロイドによる骨粗鬆症および脆弱性骨折（FF）のリスクは十分に確立されていない。

方法 我々は、Clinical Practice Research Datalink（CPRD）およびHospital Episode Statistics（HES）データベースからリンクされたデータを用いて、2つのネステッド症例対照研究を実施した。喘息コホートを用いて、骨粗鬆症またはFFの患者と、性別、年齢、診療実績をマッチさせた対照者を別々に同定した。条件付きロジスティック回帰を用いて、ICSとOCS曝露、および骨粗鬆症またはFFのリスクとの関連を決定した。また、少なくとも1つのビスフォスフォネート薬を投与されている患者の有病率も算出した。

結果 過去1年以内の累積投与量とOCS/ICSの処方回数の両方と骨粗鬆症またはFFのリスクとの間に用量反応関係が認められた。交絡因子を調整した後、より多くのOCSの処方を受けている人（≧9 vs 0）では、骨粗鬆症およびFFのリスクがそれぞれ4.50（95％CI 3.21～6.11）および2.16（95％CI 1.56～3.32）増加した。 

ICS（≧11対0）の場合、ORは1.60（95％CI 1.22～2.10）および1.31（95％CI 1.02～1.68）であった。累積投与量も同様の影響を及ぼし、より多くのOCSまたはICSを受けている患者はリスクが高かった。 

9種類以上のOCSと少なくとも1種類のビスフォスフォネートを処方されている患者の有病率は、骨粗鬆症では50.6％、FFでは48.4％に過ぎなかった。

結論 本知見は、OCS または ICS への曝露が喘息患者の骨の健康の独立した危険因子であることを示唆している。喘息のコントロールを維持するためには、可能な限り低いレベルでのステロイド投与が推奨される。

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http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-215664

<hr>コルチコステロイドと骨粗鬆症リスク

処方回数及び前年度累積投与量と骨粗鬆症リスクとの関連において量依存関係が見られる

2−3回のOCS処方箋は骨粗鬆症オッズ増加と関連し、OCS処方数が多いほど(9回以上 vs 0処方回数 ; aOR 4.50, 95% CI 3.21 to 6.11) 、累積投与量 (≥2500 vs 0 mg; aOR 4.79, 95% CI 3.38 to 6.79)が多いほど関連(table 3).

ICS暴露も骨粗鬆症と関連するも、その影響はかなり少ない。11回以上の処方回数で対照群に比較し寄与要素補正後1.6倍 (aOR 1.60, 95% CI 1.22 to 2.10)

しかし、リスクは指標日先行より1年間遡ると120mg超の累積量でもリスク増加　(≥120 vs 0 mg; aOR 1.63, 95% CI 1.33 to 1.99)

ICSのタイプを問わず同等だが、ブデソニドは強い影響をもたらす (aOR 1.56, 95% CI 1.23 to 1.98) (table 3)

コルチコステロイドとfragility骨折(FF)

FFリスクについてOCSの影響あるが、骨粗鬆症より少ない。1年遡り処方回数が9回を超える場合リスクは有意性あり (≥9 vs 0 prescriptions; aOR 2.16, 95% CI 1.56 to 3.38)

OCS累積1000mgを超えるとリスク増加と関連し、対照群と比べた場合高用量ほどリスクが高い　(≥2500 vs 0 mg; aOR 1.99, 95% CI 1.30 to 3.04) (table 4).

ビスホスホネートの使用

少なくとも1つのビスフォスフォネート製剤を処方されているOCS患者の有病率は、骨粗鬆症で31.4％、FFで21.4％であった（表5）。指標日の前の1年間にOCSの処方を受けていないICS患者を含めると、少なくとも1種類のビスフォスフォネート製剤を処方されている患者の割合はさらに約2％減少した。9種類以上のOCS処方を受けている患者のうち、少なくとも1種類のビスフォスフォネートを処方されている患者は約50％に過ぎなかった。

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COVID-19肺炎への抗IL-6治療トライアル 3つ ・・・ スッキリとは行かない

何かと“サイトカインストーム”を叫ばれるが、一部有効性はありそうではあるが、スッキリ効果を証明できない抗サイトカイン治療

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Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia

A Randomized Clinical Trial

Carlo Salvarani, et al. for the RCT-TCZ-COVID-19 Study Group

JAMA Intern Med. Published online October 20, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6615

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772186

質問 コロナウイルス疾患2019（COVID-19）肺炎入院患者におけるトシリズマブの早期投与は臨床増悪を予防するか？

所見 登録時の動脈酸素分圧対触発酸素分画比（Pao2/Fio2）が200～300mmHgの患者126例を対象とした本無作為化臨床試験では、主要臨床エンドポイント（臨床増悪）の割合は対照群とトシリズマブ投与群で有意差はなかった。

意味 COVID-19肺炎患者でPao2/Fio2比が200～300mmHgの患者にトシリズマブを投与しても、臨床増悪のリスクは低下しなかった。この結果を確認するためには、さらに盲検プラセボ対照無作為化臨床試験を実施し、疾患の異なるステージにおけるトシリズマブの適用可能性を評価する必要がある。

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Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia

A Randomized Clinical Trial

Olivier Hermine, et al for the CORIMUNO-19 Collaborative Group

JAMA Intern Med. Published online October 20, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6820

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772187

質問 COVID-19 および中等度から重度の肺炎患者における抗インターロイキン-6 受容体抗体トシリズマブの効果は？

所見 COVID-19 と中等度から重度の肺炎で入院した患者 130 例を対象とした無作為化臨床試験において、トシリズマブは 4 日目に世界保健機関（WHO）の 10 点満点臨床進行度スコアを 5 以下に低下させず、14 日目に非侵襲的人工呼吸、挿管、または死亡した患者の割合は、通常治療で 36％、トシリズマブで 24％であった。28日目以降の死亡率については、2群間で差は認められなかった。

意味 トシリズマブは14日目までに機械的・非侵襲的人工呼吸の必要性や死亡を減少させる可能性があるが、28日目までの死亡率は減少しない；これらの予備的な結果を確認するためにはさらなる研究が必要である。

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Association Between Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19

Shruti Gupta,, et al for the STOP-COVID Investigators

JAMA Intern Med. Published online October 20, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6252

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772185

Question トシリズマブの早期治療はコロナウイルス疾患2019（COVID-19）の重症患者の死亡率低下と関連しているか？

所見 3924人の患者を含むこの多施設コホート研究では、トシリズマブの早期使用を行わなかった場合と比較して、集中治療室入院後最初の2日間にトシリズマブを投与した場合、院内死亡リスクが低くなると推定された。

意味 これらの結果は、COVID-19を有する重症患者において、トシリズマブの早期投与が死亡率を低下させる可能性があることを示唆しているが、測定されていない交絡因子の影響を受けやすい可能性があり、無作為化臨床試験による更なる研究が必要である。

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Editorial

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772184

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JAMA Internal Medicineの今号では、コロナウイルス病2019（COVID-19）肺炎におけるトシリズマブの使用法を探る3つの重要な論文が掲載されています。トシリズマブは、ヒトインターロイキン6（IL-6）受容体に結合するヒト化モノクローナル抗体である。

炎症性関節炎、巨細胞性動脈炎、キメラ抗原受容体T細胞療法後のサイトカイン放出症候群に日常的に使用されています。中国での初期観察でCOVID-19とIL-6レベルが上昇した患者の死亡リスクの増加が示され、非ランダム化研究でトシリズマブ治療の有用性が示唆されたことから、最近、トシリズマブの使用が拡大しています。

米国の多くの施設では、トシリズマブの適応外使用がCOVID-19と炎症亢進の証拠のある患者の標準治療となった。しかし、実践パターンにはばらつきがあり、米国国立衛生研究所と米国感染症学会のガイドラインでは、現在では臨床試験以外でのトシリズマブの使用を推奨している。

観察研究では死亡率の改善が示唆されているが、COVID-19を対象としたトシリズマブの無作為化臨床試験（RCT）のデータが臨床実践に役立つことが切実に必要とされている。

（中略）

変わるかもしれない

COVID-19時代のすべてのものと同様に、物事は変わるかもしれない。15-19 これらには、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験、英国で実施されている大規模で実用的なRandomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY)試験17が含まれている。さまざまな患者さんの集団と転帰に焦点を当てた研究は、COVID-19の管理におけるトシリズマブの役割をより明確にすることになるでしょう。

しかし、今のところ、ここに記載されている無作為化試験の知見は、COVID-19におけるトシリズマブのルーチン使用を支持するものではない。28日目または30日目のトシリズマブによる死亡率の差は、すべての無作為化試験において観察されなかった。有効性の証拠を報告したのは4試験のうち2試験のみであり、そのうちの1試験は単一の主要アウトカム指標に基づいており、事前に定義された有効性のしきい値をほとんど満たしていなかった。STOP-COVIDの研究者3や他の研究者9-11による観察研究では、死亡率の改善やその他の良好な結果が報告されているが、臨床アルゴリズムを開発する際には、無作為化試験の結果を優先すべきである。

COVID-19のこれらの試験や他の治療法の試験に関連する重要な注意点がある：それは、長期的な結果が異なることを物語っているかもしれないということである。我々は、一部の患者における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によって誘発される炎症性亢進状態がCOVID-19の罹患率と死亡率の主な要因であることを知っている。長引く入院およびリハビリテーションは、重症COVID-19で入院している患者の間では一般的である。トシリズマブで免疫反応を鈍らせることで、長期的に罹患率と死亡率が減少する可能性がある。また、治療に関連した有害事象や二次感染が時間の経過とともに明らかになる可能性もあるが、これらはここに記載された研究ではまれであった。

結論

新たに発表されたランダム化試験では、COVID-19におけるトシリズマブの役割の可能性が示唆されているが、観察研究とは対照的に、有効性の明確な証拠は示されていない。これらの所見は、ほとんどの設定でCOVID-19に対するトシリズマブのルーチン使用を支持するものではない。私は積極的な観察研究のトレンドを待ち、無作為化試験からより説得力のあるデータが得られた場合にのみ、トシリズマブのCOVID-19への使用を再考するつもりである。

小胞体ストレスと肺疾患

Role of unfolded proteins in lung disease

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/10/18/thoraxjnl-2019-213738

肺は様々な環境毒素（タバコの煙、大気汚染、アスベストを含む）や病原体（細菌、ウイルス、真菌）にさらされており、ほとんどの呼吸器疾患は局所的または全身的な低酸素に関連しています。これらの有害因子はすべて、小胞体（ER）ストレスの引き金となります。

小胞体は、分泌および膜タンパク質の合成のための細胞内の重要な部位であり、それらの折り畳み、複合体への組み立て、輸送、および分解を制御しています。

 unfolded protein response

小胞体内にmisfolded proteinが蓄積されると、小胞体ストレスが生じ、unfolded protein response (UPR)が活性化されます。UPRのエフェクターは一時的にタンパク質合成を低下させ、一方で、 misfolded proteinの分解を促進し、ERの折り畳み能力を増加させる。成功すれば、恒常性が回復し、タンパク質合成が再開するが、ERストレスが持続すると、細胞死経路が活性化する。

ERストレスとその結果生じるUPRは、様々な肺障害で発生し、その結果は多くの呼吸器疾患において重要な役割を果たしています。UPRは、いくつかの呼吸器疾患を持つ患者の気道とそれに対応する実験モデルでトリガーされます。ERストレスは、肺線維化の開始および進行に関与しており、閉塞性肺疾患（特に喘息）、肺感染症（一部のウイルス感染症および嚢胞性線維化気道の設定）、および肺癌においてERストレスが起こることを示唆する証拠が蓄積されている。疾患モデルにおける UPR の役割を調べるために多くの低分子阻害剤が使用されてきたが、これらのツールの多くは複雑で標的外の効果を持つため、そのような薬理学的薬剤の影響に基づく結論を支持するためには、追加の証拠（例えば、遺伝子操作によるもの）が必要とされるかもしれない。UPRの異常な活性化は、疾患の発症や進行に関連している可能性があるが、これらのプロセスに関連する context-specific なメカニズムや疾患特異的なメカニズムについての理解は、現時点では不完全である。しかし、UPRがERストレスから身を守り、様々な呼吸器疾患に影響を与えることが明らかになってきており、治療介入戦略のターゲットとして注目されています。

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UPRと特発性肺線維症

肺線維性肺疾患におけるERストレスとunfolded protein応答。肺線維症では、タバコの煙、アスベスト、粒子状物質またはウイルスなどの引き金は、遺伝的に素因を持つ宿主（例えば、サーファクタントタンパク質変異、MUC5B多型）においてERストレスを誘発する可能性がある。これは、アポトーシスおよびepithelial mesenchymal transition (EMT)と関連している。組織低酸素は、患部のERストレスをさらに促進する可能性がある。

ER、小胞体；MUC5B、ムチン5B；UPR、unfolded protein response。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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UPRと喘息

説明を追加

喘息におけるERストレスとunfolded protein response応答。喘息では、ハウスダストマイト、ウイルス性または真菌性病原体、およびタバコの煙などの誘因は、遺伝的に素因を持つ（例えば、ORMDL3多型）宿主においてERストレスを引き起こす可能性があります。これは、炎症、アポトーシス、粘液の過分泌に関連しており、気道反応性およびリモデリングにつながる。

ER、小胞体；UPR、unfolded protein response。

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UPRとCOPD

COPDを対象とした大規模なGWASやシークエンス研究にもかかわらず、ERストレスやUPRとの明確な遺伝的関連性は明らかにされていない。CSは気道上皮細胞においてERストレスを誘導することができるが、これは機序的な関連性とは言えず、複数の細胞ストレス経路がCSによって開始される。Minらは、UPRのIRE1とATF6については調査していないが、COPD患者の肺では免疫ブロッティングによりリン酸化されたeIF2αとCHOPの発現が増加していることを報告している。Hassanらは、COPD患者の単球においてmiR199a-5pの発現低下がBiP、ATF6、XBP1sの発現増加の裏付けとなっていることを報告しているが、これは興味深い知見であるが、肺の病理学的意義は不明である。マウスモデルもまた、肺気腫におけるERストレスの役割の可能性を示唆しているが、そのようなモデルがヒトの疾患をどのように再現するかは議論の余地がある。4-PBAは、CS誘発性肺気腫のマウスモデルにおいて部分的に保護され、ヘム消去タンパク質であるヘモペキシンで処理されたマウスは、臭素吸入に対するERストレス、気道線維化、および肺気腫の発症がコントロールマウスよりも少なかった15。

このように、全体的に見ると、UPR は COPD の文脈で活性化されている可能性があるが、COPD 病因に対する UPR の寄与は現在のところ不明である。

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COPDのところがオチ