COVID-19ワクチンは一時的に心迫変動性に影響を与える

心迫変動性:HR variabilityだけで解釈するのは危険だと思うが、一応、増加は副交感神経活動、減少は交感神経系活動と関連するというあらっぽい解釈が念頭にあることが多いと思う。低RMSSDは大うつやPTSDなどと関連している。

vaccine hesitancyと関連しているのではないかとも思う

この報告では

COVID-19 ワクチン接種後の HRV の変化は，最大 3 日間の短期的な有意な変化を示し，速やかにベースライン・レベルに戻ることが確認された．しかし，この知見は，COVID-19ワクチン接種後の姿勢性起立性頻脈症候群（POTS）を含む，COVID-19ワクチン接種後に副作用が持続するいくつかの事例報告の結果とは矛盾する．体位性頻脈症候群患者では、RMSSD、HF、LF/HF比などのHRVパラメータの有意な変化が記録されているが、本レビューは、HRVパラメータの観点からCOVID-19ワクチン接種の全体的な安全性を支持するものであった。

　　　　　　

COVID-19 vaccination temporarily alters heart rate variability

Impact of covid-19 vaccination on heart rate variability: A systematic review.

Kwon, C.-Y., & Lee, B. (2022).  Vaccines. doi:10.3390/vaccines10122095

https://www.mdpi.com/2076-393X/10/12/2095

以下、報告の序文...

心拍変動（HRV）は，自律神経バランスの調節を評価するための重要かつ客観的な指標であり，その炎症性疾患との関連性が広く研究されている．HRVは、インフルエンザワクチン接種とANS機能障害との関連を示している。Williams らは、51 件の臨床試験のデータをメタ解析し、HRV 関連変数、特に R-R 間隔の標準偏差 (SDNN) と高周波数 (HF) 帯のパワーが、炎症マーカーと最も強固な関係を持つと結論付けている．さらに、HRV は最近、急性 COVID-19 または COVID 後 の ANS 機能障害を説明するための指標として注目されている。ワクチンの安全性を示す指標ではないが、HRVはワクチン接種後のANS機能障害 に対する洞察を与えてくれるかもしれない。しかし、HRVとCOVID-19ワクチン接種またはANS機能障害との関係を調査する系統的な試みは行われていなかった。

本系統的レビューでは，COVID-19ワクチン接種がヒトのHRV関連パラメータ，特にワクチン接種の安全性に及ぼし得る影響を調査し，COVID-19ワクチン接種に対する根拠に基づく支持を普及させるための知見を得ることを目的としている．

で、本文要約 

Figure 3. ファイザー／バイオテック社製ワクチン接種後の心拍変動のベースラインからの変化。略語。RMSSD、連続するNN間隔の平均二乗差の平方根。注 (a)RMSSDに対するファイザー/バイオNTechワクチンの1回目の投与の影響、(b)RMSSDに対するファイザー/バイオNTechワクチンの2回目の投与の影響。Y軸の値が0に近いほど、ベースライン値に近い。

エビデンスに基づく安全性情報を確立し普及させることで、コロナウイルス病（COVID-19）ワクチン接種における有益な選択を促進できる可能性がある。この系統的レビューでは，4 つの電子医学データベースの包括的検索を通じて，COVID-19 ワクチン接種がヒトの心拍変動（HRV）パラメータに及ぼす潜在的影響について調査した．2022年7月29日までに発表されたCOVID-19ワクチン接種者のHRVパラメータを報告した5件の観察研究をこのレビューの対象とした。そのうち4つの研究では、連続するNN間隔の平均二乗差の平方根（RMSSD）をアウトカムとして報告し、残りの研究ではHRVに基づくストレス指標を報告していた。これらの研究では，COVID-19接種後，最大で3日以内にHRVパラメータが短期的に変化し，速やかに回復することが報告されている．いくつかの研究では，COVID-19 ワクチン接種が RMSSD に及ぼす影響は，男性よりも女性で，高齢者よりも若年層で大きいことが示された．含まれる研究の方法論的質は最適ではなかった。レビューでは、COVID-19ワクチン接種後のHRVパラメータ、特にRMSSDの短期的な変化が明らかにされた。しかし，対象となった研究では，RMSSD以外の重要なパラメータが報告されていないため，ワクチン接種後の長期的なHRVの安定性が報告されていないという限界が存在する．

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XBB.1とXBB.3は、祖先株やBA.5.2よりもはるかに免疫回避的

XBB.1とXBB.3は、祖先株やBA.5.2よりもはるかに免疫回避的である

• XBB.1感染既往患者では、祖先株やBA.5.2に高い中和力価抗体
• BA.5.2株感染既往患者では、XBB.1株への中和抗体力価増加は認めなかった

Omicron sublineage recombinant XBB evades neutralising antibodies in recipients of BNT162b2 or CoronaVac vaccines (thelancet.com)

オミクロン BQ.1.1の特性

抗ウィルス薬がBQ.1.1. とXBBに対しても有効というのが最近報告されている

Efficacy of Antiviral Agents against Omicron Subvariants BQ.1.1 and XBB

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2214302

側湾による心不全・心房細動によるMACE生涯リスク増加

学校検診で側弯チェックしずらくなった昨今だが、側湾による後年の心肺機能への影響はまだ検討段階である

120名に1名の側湾により、”心不全（HR=1.58、P<0.001）および心房細動（HR=1.54、P<0.001）によって主要有害心イベント（MACE）の生涯リスクが上昇”

Identification of an increased lifetime risk of major adverse cardiovascular events in UK Biobank participants with scoliosis

Valentina Q. Santofimio, et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22282578

査読なし：Identification of an increased lifetime risk of major adverse cardiovascular events in UK Biobank participants with scoliosis | medRxiv

背景  脊椎の湾曲による構造変化は、心臓を含む胸郭内の臓器に影響を与える可能性がある。特発性側弯症患者の心臓の異常は、しばしば矯正手術後または疾患による二次的なものとして研究されている。側弯症患者の心臓の構造、機能、転帰を調べるため、UK Biobank（UKB）成人集団コホートの表現型と画像データを分析した。方法：成人502,324人の病院エピソード統計を分析し、脊柱側弯症の参加者を特定した。39,559件の心臓磁気共鳴画像（CMR）スキャンから得られた要約2次元心臓表現型を、3D Analysis and Surface Modeling:3次元表面間（S2S）解析と同時に分析した。

 

結果 UKB参加者のうち、合計4,095人（0.8％、120人に1人）が全原因性脊柱側弯症であることが確認された。これらの参加者は、心不全（HR=1.58、P<0.001）および心房細動（HR=1.54、P<0.001）によって主要有害心イベント（MACE）の生涯リスクが上昇した。 

側湾症患者では、橈骨方向のピーク拡張期歪み率の増加と縦方向のピーク拡張期歪み率の減少が確認された（それぞれ+0.29, Padj<0.05; -0.25, Padj<0.05;)． 

S2S解析により、心臓の上下の圧迫と側面の減圧が観察された。さらに、側弯症と高齢、女性、心不全、弁膜症、高コレステロール血症、高血圧、CMRへの登録減少との関連性が確認された。

結論 脊柱側弯症の患者には脊椎の湾曲が認められ、心臓の動きを変化させる。MACE増加との関連は、外科的矯正を行うかどうかの臨床的意味を持つ可能性がある。この研究は、成人集団において、脊柱側弯症患者における心機能の変化と生涯MACEリスクの増加の証拠を明らかにするものである。今後の遺伝子解析により、因果関係を評価することができるだろう。

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COPDのステロイド感受性はT2 high及びマスト細胞に関連する；喘息とは違うtype 2 high病態・・・

pureなCOPDにおけるtype 2炎症の特性は喘息とは異なるらしい、ICSは肺の好酸球を減少しない。COPDでは気道好酸球以外のtype 2炎症細胞が関連することが示唆される・・・というお話

Th2 high and mast cell gene signatures are associated with corticosteroid sensitivity in COPD 

Alen Faiz, et al.

Thorax

https://thorax.bmj.com/content/early/2022/12/07/thorax-2021-217736

要旨

背景 重症喘息と慢性閉塞性肺疾患（COPD）には、副腎皮質ホルモンの相対的不感受性などの共通の病態生理学的特徴がある。最近、Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcomes (U-BIOPRED) コホートの喘息患者の喀痰トランスクリプトームの階層的解析を用いて、Th2高炎症シグネチャー1つ（TAC1）とTh2低シグネチャー2つ（TAC2、TAC3）の3種類のTACs（Transcriptome Associated Cluster）を発表

目的 喘息で得られた遺伝子発現シグネチャーが、ステロイド感受性を有する COPD 患者のサブグループの同定に使用できるかどうかを検討した。

方法 遺伝子セット変異解析を用いて、Groningen Leiden Universities Corticosteroids in Obstructive Lung Disease COPD研究に参加し、長時間作用性βアゴニスト（LABA）を追加した吸入コルチコステロイド（ICS）による治療を30ヶ月受けた患者46人の気管支生検における、3つのTACの分布と濃縮スコア（ES）を調査した。そして、同定されたシグネチャーは、治療後の縦断的な臨床変数と関連づけられた。遺伝子発現の差異と細胞畳み込みにより、主要な制御遺伝子と細胞タイプを定義した。

測定と主な結果 ベースライン時のCOPD患者の気管支生検では、3つのTACシグネチャーの幅広い発現が確認された。 

ICS±LABA治療後TAC1のES(enrichment score)は30ヶ月で有意減少するも、TAC2とTAC3は影響を受けず

ステロイド感受性TAC1 sginatureはTAC1 ICs-responsive geneからのもの

single-cell RNA-sequencingから同定された マスト細胞特異的遺伝子からなるsignatuteであり、ICS±LABA治療後の気管支生検マスタ細胞数と正の相関を有する

遺伝子transcriptionのベースライン値は30ヶ月後のICS±LABA治療後のRV/TLC％予測比率と相関

喘息コホートの喀痰由来のトランスクリプトームシグネチャーは、COPD患者の気管支生検で再現することができ、コルチコステロイド反応性の予測因子として気道マスト細胞のシグネチャーが同定された。

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65歳以上高齢者へのPCVワクチンによる肺炎入院減少効果

日本の肺炎球菌ワクチンの施策もそろそろCDCと一致しなくなってきた。PCV13はヨーロッパのしょぼい研究しかエビデンスがないとほざいていたが、一方、PPSV23のベネフィットに関してはしょぼい後ろ向き研究を持ち出していた感染症学会のおえらいさんたちもそろそろこちらにこっそりと宗旨変えするとおもわれる。

そうそう、肺炎球菌ワクチンの方針、ちょうど来年改定予定だっけ？

以下の報告は肺炎入院減少という一つのアウトカムだけに注目してワクチンの意義を確認している。肺炎球菌という一つのpathogenに対応することで肺炎全体に影響をあたえるということはたいしたことだと思うが、そう思わないポピュレーションも存在するのだろう。

肺炎入院だけでなく肺炎球菌によるIPDまで考えれば以下のアウトカムである肺炎入院より広いベネフィットがあるはず・・・

Association of Pneumococcal Conjugate Vaccine Use With Hospitalized Pneumonia in Medicare Beneficiaries 65 Years or Older With and Without Medical Conditions, 2014 to 2017

Miwako Kobayashi, et al.

JAMA Intern Med. Published online December 5, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2022.5472

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2799225

キーポイント

疑問 13価肺炎球菌結合型ワクチン(PCV13)の使用は、基礎疾患の有病率が高い65歳以上の米国成人の肺炎入院の減少と関連しているか?

調査結果　米国の50州とコロンビア特別区で、基礎疾患の有無にかかわらず65歳以上のメディケア受益者2億4000万人以上を対象としたこのコホート研究では、PCV13を投与された受益者は、基礎疾患のある成人のリスクが5.8%から7.5%低いなど、肺炎入院のリスクが全体で6.7%低くなった。 肺炎球菌ワクチンを受けなかった受益者と比較

意味 研究結果は、PCV13の新規使用が、基礎疾患のある人を含む65歳以上の米国成人の肺炎入院のリスク低下と関連している可能性があることを示唆

要約

13価肺炎球菌結合型ワクチン(PCV13)の使用と、高齢者、特に基礎疾患のある成人の肺炎入院との関連は十分に説明されていない

目的　PCV13の使用と肺炎、非ヘルスケア関連(非HA)肺炎、および肺葉肺炎(LP)入院との関連を評価する 65歳以上の米国のメディケア

デザイン、設定、被験者 時間的に変化する曝露割り当てを使用したこのコホート研究では、2014年9月1日までに米国の50州またはコロンビア特別区に居住するパートA / Bに登録されている65歳以上の米国のメディケア受益者からの請求データを分析しました。65歳の誕生日から6か月以内の新しいメディケアパートA / B受益者は、2014年9月1日以降も継続的にコホートに含まれ、2017年12月31日まで追跡されました。参加者は、死亡した場合、登録ステータスを変更した場合、または研究結果を開発した場合、検閲されました。ほとんどの分析は2018年から2019年に実施され、追加の分析は2021年から2022年に実施されました。

曝露 肺炎入院の14日以上前にPCV13ワクチン接種を使用する。

主な結果と指標 離散時間生存モデルを用いて、PCV13の使用によって回避された発生率比(IRR)および肺炎入院数を推定した。PCV13ワクチン接種と肺炎入院との関連について調整されたIRRを使用して、ワクチンの有効性(VE)を推定した。

結果 追跡終了時(2017年12月)には、24,121,625人の受益者(女性13,593,975人[56.4%];アジア人418,005人[1.7%]、黒人1,750,807人[4.8%]黒人、338,044人[1.4%]ヒスパニック系、111,508人[0.5%]ネイティブアメリカン、20,700,948人[85.8%]白人)がコホートに含まれていた。 

4,936,185人(20.5%)はPCV13のみを接種し、10,646,220人(79.5%)は肺炎球菌ワクチンを接種していなかった。 

コホートの受益者の半数以上は75歳未満の白人であり、免疫不全または慢性疾患のいずれかを患っていた。 

PCV13のカバレッジは0.8%(2014年9月)から41.5%(2017年12月)に増加しました。 

PCV13のVEは、肺炎で6.7%(95%CI、5.9%-7.5%)、非HA肺炎で4.7%(95%CI、3.9%-5.6%)、LPで5.8%(95%CI、2.6%-8.9%)と推定された。 

2014年9月から2017年12月までに、推定35,127例の肺炎(95%CI、33 011-37 270)、24,643例の非HA肺炎(95%CI、22,761-26 552)、および1294例(95%CI、797-1819)の入院がPCV13の使用によって回避された。

結論と関連性 研究結果は、PCV13の使用が65歳以上のメディケア受益者の間で肺炎入院の減少と関連していることを示唆しており、その多くは基礎疾患を持っていた。PCV13の適用範囲の拡大と最近承認されたhigher-valent pneumococcal conjugate vaccineの使用は、成人の追加の肺炎入院を回避する可能性がある。

ウルソのCOVID-19抑制作用

肝臓の薬がSARS-CoV-2の細胞内への侵入を抑える

ウルソ：UDCAが、体外で維持されているヒトのオルガノイド構造体、動物、ヒトの臓器におけるSARS-CoV-2感染を減少させることが明らかになった。肝臓の疾患でUDCAを使用している人は、使用していない人に比べて、重度のCOVID-19を発症する可能性が低いことが分かっているらしい。 

UDCA治療は、免疫系が抑制された人々を保護し、ワクチン耐性変異体に対する保護を提供するのに役立つ可能性がある

FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2

Teresa Brevini, et al.

Nature (2022) Published: 05 December 2022

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05594-0

ACE21のようなウイルス宿主受容体の調節によるSARS-CoV-2感染の予防は、ワクチン接種を補完するCOVID-19の新しい化学予防的アプローチとなりうる2,3。しかし、ACE2の発現を制御するメカニズムは不明であった。ここでは、消化器系や呼吸器系を含む複数のCOVID19感染組織において、ACE2の転写を直接制御する因子としてファルネソイドX受容体（FXR）を同定した。次に、市販の化合物であるz-guggulsterone（ZGG）と特許切れ薬であるウルソデオキシコール酸（UDCA）を用いて、ヒト肺、胆管細胞、腸のオルガノイドおよびマウスとハムスターの対応組織でFXRシグナルを減らし、ACE2のダウンレギュレーションを行った。

UDCAによるACE2のダウンレギュレーションが、in vitro、in vivoおよびin situで灌流したヒト肺と肝臓において、SARS-CoV-2感染に対する感受性を低下させることを証明した。さらにUDCAがヒトの鼻上皮におけるACE2の発現を低下させることを提示する。

最後に、SARS-CoV-2感染後のUDCA治療と良好な臨床転帰との相関をレトロスペクティブな登録データを用いて明らかにし、肝移植患者の独立した検証コホートでこれらの知見を確認。結

論として、ACE2の発現を制御するFXRの新規機能を特定し、この経路のモジュレーションがSARS-CoV-2感染の軽減に有益であるという証拠を提供し、将来の臨床試験への道を開くものである。

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