シスプラチン抵抗性と関連するPARP活性亢進

シスプラチン抵抗性がんにおいて、Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitorが、新しい治療戦略となるかもしれないということらしい。非小細胞肺がんが念頭に置かれた報告で、かれらは、NSCLCのセルラインで見いだした知見。

このセルラインで、protein poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) とpoly (ADP-ribosyl) (PAR)が増加し、PARP1活性化亢進が見られた。同様のことがシスプラチン抵抗性中皮腫、卵巣がん、頚部がんのセルラインで見られた。この活性化亢進は２つのPARP阻害剤で発現され、細胞死を促進するかもしれない。PARをシスプラチンの反応性マーカーとして用いられる可能性。

治療前のシスプラチン反応性の予測には役立ちそう 。

Cisplatin Resistance Associated with PARP Hyperactivation
Cancer Res April 1, 2013 73; 2271 

非小細胞肺がん患者はシスプラチン治療されることが多い、多くは一時的な臨床反応に過ぎない。PARP１が特定の組織発生源のヒトCDDP-抵抗性がん細胞の大部分で高度発現し、構造的に過活動状態になっている。

薬物的PARP阻害剤に反応する、ポリADP-リボシル化タンパク質：poly(ADP-ribosyl)ated proteins (PAR^high)細胞内濃度増加細胞、PARP1 targeting siRNAsによる濃度増加も同様に、細胞死とつながるDNA damage responseが開始され、アポトーシスの内因経路活性化となる
さらに、PAPR1-過剰発現腫瘍細胞やxenograftではPAR増加を示し、in vitroやin vivoのPARP inhibitorの反応性のPARP1発現自体よりも正確に予後反映。
CDDP抵抗性がん細胞の大多数は、PARP1依存性を示し、PARP inhibitor-induced apotosisの感受性増加する