COPDにおけるsmall airway 機能障害、購入急性炎症、急性増悪との関連性

小気道(small airway)は、COPD発症前からのprodrome所見という考えもあるだろうが、COPDの併存状態での評価ということになる

CTでの評価、body plethysmography、それにFOT指標、Multiple Breath Nitrogen Washout (MBNW) を指標として評価したところ、急性増悪頻回群は、BAL好中球数増加、R5-R19やAXというFOT指標、RV/TLC、paired CT scanの平均肺密度と相関ということに

【序文から】

小気道の変化は、換気の不均一性と gas trappingの増加によって識別できるが、このSADの測定のための普遍的に合意されたゴールドスタンダードは存在しない。

SADの間接的な測定法であるガストラップは、paired high resolution  computed tomography (HRCT) scan and/or body plethysmographyを用いて評価することができる。

HRCT測定では、呼気スキャンの平均肺密度（MLD）と吸気スキャンの平均肺密度（MLD E/I）の比（MLD E/I）が得られ、不完全な容積減少による呼気後の低減衰領域の増加( increased low attenuation areas after expiration due to incomplete volume reduction)を反映しています。 

Body plethysmography では、小気道内の病理学の結果として不完全な体積減少のためにも上昇しているResidual volume to total lung capacity ratio (RV/TLC) が得られます。 

まだルーチンの臨床には採用されていませんが、Forced Oscillation  Technique (FOT) とMultiple Breath Nitrogen Washout (MBNW) から得られた測定値は、喘息とCOPDのSADに起因する換気の不均一性と関連していることが示されており、MBNWは最近COPDの集団で実行可能であることが示されています。

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Interrelationships between small airways dysfunction, neutrophilic inflammation andexacerbation frequency in COPD

Kerry Day, et al.

CHEST journal

Published:November 24, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.11.018

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(20)35299-5/

背景

小気道疾患（SAD）はCOPDの主要な構成要素であり、肺機能低下の主な要因となっている。

研究内容

小気道疾患は頻繁に起こるCOPDの増悪の主な特徴であり、これは気道炎症と関連しているのか？

研究デザインと方法

増悪頻度の高いCOPD患者（年間2回以上の増悪、n=17）と頻度の低い増悪患者（年間1回以下の増悪、n=22）のどちらかと定義された39人のCOPD患者が、 Forced Oscillation Technique (R5-R19, AX), multiple breath nitrogen washout (S _cond, S _acin), plethysmography (RV/TLC), single breath transfer factor (TLCO), spirometry (FEV 1%, FEV 1/FVC) とpaired inspiratory – expiratory CT scansを行い、小気道疾患を確認した。亜集団は気管支鏡検査を受け、BAL細胞の割合を集計できるようにした。

結果

細葉換気不均一性（S _acin）は、IEと比較してCOPD FE群で有意に高かった（P = 0.027）。 

FE群では、SADのマーカーは、BAL好中球割合、R5-R19（P = 0.001、r = 0.795）、AX（P = 0.049、rho = 0.560）、RV/TLC（P = 0.004、r = 0.730）、およびペアCTスキャンの平均肺密度（P = 0.018、r = 0.639）と強く関連していた。

解釈

細葉換気の不均一性の増加は、以前の急性増悪の結果かもしれないし、増悪を起こしやすい患者群を強調しているかもしれない。SADの測定値は、FEの小気道における好中球性炎症と強く関連しており、このことは、頻繁な増悪が細胞性炎症の増加に関連した小気道疾患と関連しているという仮説を支持するものであった。

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FOT、RV/TLC測定可能となっているから、SAD指標として再認識しようっと

フェブリク 心血管系安全性懸念 (vs アロプリノール) 否定？

Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial

Isla S Mackenzie,  et al.

The Lancet, Published:November 09, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32234-0

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32234-0/fulltext?rss=yes

背景

フェブキソスタットとアロプリノールは、痛風患者の治療に使用される尿酸値低下治療薬です。フェブキソスタットの心血管系の安全性に関する懸念を受け、欧州医薬品庁は、アロプリノールと比較したフェブキソスタットの心血管系の安全性を評価するための使用許可後試験を推奨した。

試験方法

我々は、英国、デンマーク、スウェーデンの痛風患者を対象に、フェブキソスタットとアロプリノールの非劣性試験をプロスペクティブ、無作為化、オープンラベル、盲検、エンドポイント、非劣性試験として実施した。対象患者は60歳以上で、すでにアロプリノールの投与を受けており、少なくとも1つの心血管系危険因子が追加されていた。過去6ヵ月間に心筋梗塞や脳卒中を発症した患者、重度のうっ血性心不全や重度の腎障害を有する患者は除外された。リードイン試験では、血清尿酸値0.357mmol/L未満（6mg/dL未満）を達成するためにアロプリノールの投与量を最適化した後、患者は無作為に割り付けられた（1:1、心血管イベントの既往歴に応じて層別化）。主要アウトカムは、非致死的心筋梗塞またはバイオマーカー陽性の急性冠症候群による入院、非致死的脳卒中、または心血管疾患による死亡を複合したものであった。Cox比例ハザードモデル（層別化変数と国別に調整）におけるフェブキソスタット対アロプリノールのハザード比（HR）は、治療後の解析で非劣性（HR限界値1.3）と評価された。本試験は EU 臨床試験登録（EudraCT 2011-001883-23）および ISRCTN（ISRCTN72443728）に登録されており、現在は終了しています。

所見

2011年12月20日から2018年1月26日までに、6128人の患者（平均年齢71.0歳［SD 6.4］、男性5225人［85.3％］、女性903人［14.7％］、心血管疾患の既往歴あり2046人［33.4％］）が登録され、アロプリノール投与群（n=3065）またはフェブキソスタット投与群（n=3063）に無作為に割り付けられました。試験終了日（2019年12月31日）までに、フェブキソスタット群189例（6.2％）、アロプリノール群169例（5.5％）がすべてのフォローアップを辞退した。追跡期間中央値は1467日（IQR 1029～2052）、治療中の追跡期間中央値は1324日（IQR 870～1919）であった。主要エンドポイントである治療時のイベント発生率については、フェブキソスタット群（172人［100人年あたり1.72イベント］）はアロプリノール群（241人［100人年あたり2.05イベント］；調整後HR 0.85［95％CI 0.70-1.03］、p＜0.0001）よりも非劣っていた。フェブキソスタット群では，3063 例中 222 例（7.2%）が死亡し，安全性解析セットの 3001 例中 1720 例（57.3%）が少なくとも 1 つの重篤な有害事象を有していた（治療に関連する事象は 19 例中 23 件［0.6%）］。アロプリノール群では、3065例中263例（8.6％）が死亡し、3050例中1812例（59.4％）に1件以上の重篤な有害事象が認められた（治療に関連した5例中5件［0.2％］の患者に5件の事象が認められた）。無作為化治療が中止されたのは、フェブキソスタット群で973例（32.4％）、アロプリノール群で503例（16.5％）であった。

解釈

フェブキソスタットは、主要心血管系エンドポイントにおいてアロプリノール療法と比較して劣ることはなく、長期投与ではアロプリノール療法と比較して死亡または重篤な有害事象のリスクが増加することはありません。

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USPSTF推奨ステートメント：心血管疾患予防のためのリスク要素成人への健康食と身体活動促進のための行動的カウンセリング介入

あらためてそうなんだと思ったところ

血糖値の異常、肥満、喫煙など、その他の修正可能な心血管リスク因子を有する成人は、本勧告には含まれず、既知の高血圧または血圧上昇を有する18歳以上の成人、脂質異常症を有する成人、またはメタボリックシンドロームなどの混合または複数の危険因子を有する成人、または推定10年間のCVDリスクが7.5％以上の成人に適用

血糖値異常や肥満、喫煙は修正可能リスク要素らしい

アメリカ糖尿病協会は、喫煙、身体不活発、食事、肥満としている

US Preventive Services Task Force Recommendation Statement

Behavioral Counseling Interventions to Promote a Healthy Diet and Physical Activity for Cardiovascular Disease Prevention in Adults With Cardiovascular Risk Factors

US Preventive Services Task Force Recommendation Statement

JAMA. 2020;324(20):2069-2075. doi:10.1001/jama.2020.21749

https://jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.2020.21749

抄録

重要性 心血管疾患（CVD）は米国における死亡原因の第一位である。CVDの修正可能な危険因子としては、喫煙、過体重・肥満、糖尿病、血圧・高血圧、脂質異常症、運動不足、不健康な食生活などが知られている。健康的な食事と身体活動のための国のガイドラインを遵守している成人は、そうでない人に比べて心血管疾患の罹患率と死亡率が低い。CVDリスクの状態にかかわらず、すべての人は健康的な食事行動と適切な身体活動から恩恵を受ける。

目的 2014年の勧告を更新するために、USPSTFは、心血管リスク因子を有する成人のCVD予防のための健康的な食事と身体活動を促進するための行動カウンセリングに関するエビデンスのレビューを依頼した。

母集団 この勧告文は、既知の高血圧または血圧上昇を有する18歳以上の成人、脂質異常症を有する成人、またはメタボリックシンドロームなどの混合または複数の危険因子を有する成人、または推定10年間のCVDリスクが7.5％以上の成人に適用される。血糖値の異常、肥満、喫煙など、その他の修正可能な心血管リスク因子を有する成人は、本勧告には含まれません。

エビデンス評価 USPSTFは、行動カウンセリング介入は、CVDリスクが増加している成人のCVDリスクに対して中程度の純利益を有すると中程度の確実性をもって結論づけている。

勧告 USPSTFは、CVDリスク因子を有する成人に対して、健康的な食事と身体活動を促進するための行動カウンセリング介入を提供または紹介することを推奨している。(B推奨)

おすすめのまとめ

重要性

CVDの修正可能な危険因子としては、喫煙、過体重・肥満、糖尿病、血圧・高血圧、脂質異常症、運動不足、不健康な食事などが知られています。健康的な食事と身体活動のための国のガイドラインを遵守している成人は、そうでない人に比べて心血管疾患の罹患率と死亡率が低くなっています。CVDのリスク状態に関係なく、すべての人が健康的な食事行動と適切な身体活動によって健康上の利益を得ることができます。

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食事カウンセリング

減らすべき：飽和脂肪、ナトリウム、sweet、糖添加

増やすべき：野菜、果物、フルーツ、全粒粉、健康的脂肪(e.g. ω3)、魚

DASH、地中海食のような特異的な食事を促進

身体活動カウンセリング

中等度〜強度身体活動を週90〜180分助言するのが典型

ベネフィット

行動介入した場合包括的なベネフィット

• 心血管イベント（eg.　心筋梗塞、卒中、PAD）16年間フォローアップ　減少(pooled RR 0.81 [95% CI, 0.74 - 0.88])
• 血圧低下  :収縮期血圧 -1.8 mm Hg[95% CI, -2.5 to -1.2)、拡張期血圧 -1.2 mm Hg [95% CI, -1.6 to -0.7])
• 総コレステロール低下 (-3.7 mg/dL [95% CI, -5.9 to -1.5])
• LDLコレステロール低下 (-2.3 mg/dL [95% CI, -4.3 to -0.2])
• BMI低下 (-0.4 [95% CI, -0.7 to -0.2])
• 体重減少 ( -1.5 kg [95% CI, -2.1 to -1.1])
• ウェスト周径 (-1.6 cm [95% CI, -2.3 to -0.9])

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その他のおすすめポイント

米国心臓協会/米国心臓病学会、米国栄養栄養学アカデミー、米国退役軍人局/国防総省を含む多くの組織が、CVDの危険因子を持つ成人に対する行動カウンセリングに関する推奨を行っている。例えば、米国心臓協会（American Heart Association）と米国心臓病学会（American College of Cardiology）は、臨床医がカウンセリングによる介入を行い、すべての成人に対して健康的な食事と身体活動（米国食品医薬品局／保健福祉省のガイドラインに準拠）を促進することを推奨している17 。これらの団体は、血圧や高血圧の成人に対して、減量、心臓に良い食事パターン、ナトリウムの削減、食事性カリウムの補給、構造化された運動プログラムによる身体活動の増加、アルコール摂取の制限を特に推奨している。

米国臨床内分泌医協会（American Association of Clinical Endocrinologists）と米国内分泌学会（American College of Endocrinology）は、脂質異常症とメタボリックシンドロームを持つ成人のための推奨事項として、週2回の筋力トレーニングと週4～6回の中程度の強度の有酸素運動を週30分行うことを挙げている。 米国栄養・栄養アカデミーは、高血圧症の成人の血圧を下げるための定期的な有酸素運動だけでなく、登録管理栄養士による栄養カウンセリングを推奨している。

米国家庭医学会は、CVDを予防するための行動カウンセリングに関する2014年のUSPSTF勧告を参照し、これを支持している 。米国医師会は現在、成人の健康的な食事や身体活動を促進するための行動カウンセリングに関する臨床勧告を持っていない。

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AstraZeneca: Covid-19ワクチン ChAdOx1 vaccine 初回投与量がキモ？

preliminary dataの70.4%有効性が一人歩きしているようだ

Oxford University breakthrough on global COVID-19 vaccine

https://www.ox.ac.uk/news/2020-11-23-oxford-university-breakthrough-global-covid-19-vaccine

These preliminary data indicate that the vaccine is 70.4% effective, with tests on two different dose regimens showing that the vaccine was 90% effective if administered at a half dose and then at a full dose, or 62% effective if administered in two full doses.

これは、通常チンパンジーの風邪の原因となる無害で弱毒なアデノウイルスです。ChAdOx1は、他のワクチンでは1回の投与で強い免疫反応が得られることが示されているため、SARS-CoV-2ワクチンに最適なワクチン技術として選ばれました。ChAdOx1は、ヒトでの増殖が不可能なように遺伝子組み換えされています。これにより、子供や高齢者、糖尿病などの持病を持つ人にも安全に投与することができるようになりました。チンパンジーアデノウイルスベクターは非常によく研究されたワクチンで、何千人もの被験者に安全に使用されています。

 

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Covid-19: Oxford vaccine is up to 90% effective, interim analysis indicates

BMJ 2020; 371 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4564 (Published 23 November 2020)

Cite this as: BMJ 2020;371:m4564

https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4564.short

オックスフォード大学が開発したcovid-19ワクチン候補は、最初に半量を投与した後に全量を投与した場合に90％の有効性があることが、第III相中間試験の結果から明らかになった。

解析には131例のcovid-19の症例が含まれており、1ヶ月間隔で2回の標準用量（8895人）を投与した場合には62％の有効性を示したが、半量投与後に標準用量レジーム（2741人）を使用した場合には90％の有効性を示した。ワクチンを受けた人に入院や重症化は認められなかった。

この結果はまだ査読や公表されておらず、11月23日にプレスリリースされた。ワクチンチームは、24時間以内に出版に向けて提出したいと述べている。

ワクチンの製造元であるアストラゼネカ社は、2020年末までに400万人分のフルドーズが英国で利用できるようになるとしており、半量投与体制がとられている場合は800万人分のワクチンを接種するために使用される可能性があるとしています。また、2021年の第1四半期末までには、約4,000万回分の全量投与（8,000万回分の半量投与）が英国で利用可能になるはずです。

世界的には、アストラゼネカ社は、2021年の第1四半期末までに3億人以上のフル用量が入手可能になると述べています。ピーク時の製造能力では、冷蔵庫の温度（2～8℃）で保存されるこのワクチンは、1～2億用量を1ヶ月で製造することができます。

チームはすでに世界中の規制当局との連携を進めている。英国を含むいくつかの国では、すでにローリング提出を開始しており、データを入手した時点で審査のためのデータを提供しています。規制当局への提出物には、4月以降に追跡調査が行われたブラジル、南アフリカ、英国の試験で得られた2万4,000人以上の安全性情報が含まれています。

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米国内コホート研究・身体活動強度と死亡率の関連 やっぱり運動強度により利益性有り

日本国内では、歩数だけを指標にして、死亡率低下に関して一定程度以上の負荷は不必要という話もあるが、果たして、運動強度無視して良いのだろうか？　

死亡率と運動強度との関連性が米国内コホートで明らかになったようだ

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中程度の強度の身体活動（MPA）の総量が同じであれば、MPA と比較して高強度の身体活動（VPA）の方が実際に健康上の有益性が高いかどうかは不明

同じ総身体活動量であれば，VPA の割合が高いほど死亡率が低いことと関連するという仮説をたて、同じ総身体活動量（総MVPAと定義）であれば、VPAはMPAと比較して死亡リスクの低下が大きいかどうかを検討

Association of Physical Activity Intensity With Mortality

A National Cohort Study of 403 681 US Adults

Yafeng Wang,  et al.

JAMA Intern Med. Published online November 23, 2020. 

doi:10.1001/jamainternmed.2020.6331

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/10.1001/jamainternmed.2020.6331

【意義】 同一の総身体活動量に対して、総身体活動量に対する精力的な身体活動（VPA）の割合が高いほど、死亡率の低下が大きいかどうかは不明である。

【目的】 総身体活動量に対するVPAの割合（中等度から活発な身体活動[MVPA]と定義）と全死因死亡率、心血管疾患死亡率、およびがん死亡率との関連を検討する。

【デザイン、設定、および参加者】 このコホート研究には、自己申告による身体活動に関するデータを提供し、2015年12月31日までの国民健康面接調査（National Health Interview Survey 1997～2013年）の記録にリンクされた成人403,681人が含まれていた。統計解析は、2018 年 5 月 15 日から 2020 年 8 月 15 日までに実施した。

【暴露】 任意のMVPAを実施した参加者の総身体活動量に対するVPAの割合。

【主なアウトカムおよび測定方法】 全死因死亡率、心血管疾患死亡率、がん死亡率。Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、社会統計学的特徴、生活習慣病リスク因子、および総身体活動量で調整したハザード比（HR）および95％CIを推定した。

【結果】 本研究に参加した403,681人（女性225,569人［51.7％］、平均［SD］年齢42.8［16.3］歳）のうち、中央値10.1年（四分位間範囲5.4～14.6年）の追跡調査期間中（4億730万人年）に36,861人が死亡した。 

相互補正モデルにて、moderate physical activity (MPA; 150-299 vs 0 minutes per week)とVPA (≥75-149 vs 0 minutes per week) を比較して同様に全死亡率は同等y (MPA: HR, 0.83; 95% CI, 0.80-0.87; and VPA: HR, 0.80; 95% CI, 0.76-0.84) 、心血管死亡率同等 (MPA: HR, 0.75; 95% CI, 0.68-0.83; and VPA: HR, 0.79; 95% CI, 0.70-0.91)

同じ比較で、VPA VPA (HR, 0.89; 95% CI, 0.80-0.99) はMPA (HR, 0.94; 95% CI, 0.86-1.02に比較してがん死亡率に関して強い逆相関

いずれかのMVPAを実施している参加者では、総身体活動量に占めるVPAの割合が高いほど、全死因死亡率の低下と関連していたが、心血管疾患およびがん死亡率とは関連していなかった。例えば、VPAが0％の参加者（精力的な活動を行わない）と比較して、総身体活動に対するVPAの割合が50％から75％以上の参加者では、総MVPAとは無関係に、全死因死亡率が17％低下した（ハザード比、0.83；95％CI、0.78-0.88）。 

 

総身体活動量に対するVPAの割合と全死因死亡率との間の逆相関は、社会人口統計学的特徴、ライフスタイルの危険因子、およびベースライン時の慢性疾患にかかわらず一貫していた。

【結論と関連性】 本研究は、同じ量のMVPAでも、総身体活動量に占めるVPAの割合が高いほど、全死因死亡率が低いことを示唆している。臨床医や公衆衛生介入者は、週に150分以上のMVPAを推奨すべきであるが、人口の健康を最大化するためには、VPAに関連する潜在的な利益についても助言すべきである。

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SARS-CoV-2:上気道ウィルス量ピークは発症1週間目、発症後9日め超過感染例報告ない

システマティックレビューおよびメタ解析である。その結果、これらのウイルスの動態と脱落期間に関する包括的な理解が得られた。平均SARS-CoV-2 RNAの脱落期間は、上気道で17.0日（最大脱落期間83日）、下気道で14.6日（最大59日）、便で17.2日（最大35日）、血清サンプルで16.6日（最大60日）であった。プールされた平均 SARS-CoV-2 放出期間は年齢と正の相関があった。持続的に高いウイルス負荷にもかかわらず、発病後 9 日目以降の生ウイルスを検出した研究はなかった。上気道における SARS-CoV-2 ウイルス負荷は発病後 1 週間でピークを迎えたが、SARS-CoV と MERS-CoV はそれより後にピークを迎えた。いくつかの研究では、SARS-CoV-2に感染した無症候性患者と症候性患者で感染開始時のウイルス負荷が類似していることが報告されているが、ほとんどの研究ではMERS-CoVと同様に無症候性患者の方がウイルスクリアランスが速いことが示されており、感染期間は短いが、感染開始時の感染性は類似している可能性があることが示唆されている。

SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding, and infectiousness: a systematic review and meta-analysis

Muge Cevik,  et al.

Open AccessPublished:November 19, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30172-5

https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(20)30172-5/fulltext

SARS-CoV-2に関する研究79件（5340人）、SARS-CoVに関する研究8件（1858人）、MERS-CoVに関する研究11件（799人）が含まれていた。

SARS-CoV-2 RNAの平均の消失までの期間は、上気道で17.0日（95％信頼区間15.5～18.6；43研究、3229人）、下気道で14.6日（9.3～20.0；7研究、260人）、便で17.2日（14.4～20.1；13研究、586人）、血清サンプルで16.6日（3.6～29.7；2研究、108人）であった。

 消失までの期間で最大は、上気道で 83 日、下気道で 59 日、便で 126 日、血清で 60 日であった。

プールされた平均SARS-CoV-2のshedding期間は年齢と正の相関を示した（傾き0.304［95％CI 0.115-0.493］；p=0.0016）。

cycle threshold value から推定される高ウイルス負荷が持続的に認められたにもかかわらず、発病後9日目以降に生ウイルスが検出された研究はなかった。 

上気道における SARS-CoV-2 ウイルス負荷は発病後 1 週間目にピークを迎えるようであったが、SARS-CoV のウイルス負荷は 10～14 日目に、MERS-CoV のウイルス負荷は 7～10 日目にピークを迎えた。

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上記報告がスタンダードな考えになるのだろう

9日目を超えた感染者への対応変革があるのかもしれない

Cardiac Deceleration Capacity：血管迷走神経失神診断に役立つ

ホルター心電図に、データ分析項目入れ込むと、 血管迷走神経失神（VVS）診断の決め手となり得る？

DC > 7.5 ms は心迷走神経活動をモニターし、特に Tilt Table Test(TTT)陰性者において VVS を識別するための良いツールとなりうる。

The Diagnostic Value of Cardiac Deceleration Capacity in Vasovagal Syncope

Lihui Zheng, et al.

Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology

Originally published16 Nov 2020

https://doi.org/10.1161/CIRCEP.120.008659C

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCEP.120.008659

背景 - 血管迷走神経失神（VVS）患者の失神イベントでは、副交感神経活動の亢進が重要な役割を果たすと考えられている。しかし、迷走神経の制御を直接測定することは困難である。そこで、迷走神経の変調を特徴づけるために、心拍数測定の新しい減速能(DC)が用いられてきた。本研究では、VVS患者の迷走神経制御を評価し、VVSにおけるDCの診断的価値を評価することを目的とした。

方法-連続した161名のVVS患者（43±15歳、男性62名）が登録された。チルトテーブルテスト(TTT)は101人で陽性、60人で陰性であった。健常者65名を対照として登録した。24時間心電図、心エコー図、生化学検査におけるDCと心拍変動（HRV）を失神群と対照群で比較した。

結果 - 

DCは失神群で対照群に比べて有意に高かった（9.6±3.3ms vs. 6.5±2.0ms，P0.001）。TTTが陽性・陰性のVVS患者でもDCは同様に上昇した（9.7±3.5ms vs. 9.4±2.9ms，P=0.614）。 

多変量ロジスティック回帰分析では、DCは失神と独立して関連していた（OR=1.518、95％CI 1.301-1.770、P=0.0001）。 

失神の予測については、曲線下面積（AUC）解析では、DC単独とDC併用を他の危険因子と比較しても同様の値を示した（P=0.1147）。 

失神判別のためのレシーバーオペレータ特性（ROC）曲線から、DCの最適カットオフ値は7.12msであった。

結論：DC > 7.5 ms は心迷走神経活動をモニターし、特に Tilt Table Test(TTT)陰性者において VVS を識別するための良いツールとなりうる。 

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Deceleration capacity of heart rate as a predictor of mortality after myocardial infarction: cohort study     www.thelancet.comVol 367 May 20, 2006

https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(06)68735-7.pdf

Step 1:  anchorの定義

 deceleration capacity (DC)の計算のため、先行心拍間隔より長い心拍間隔を'anchor'として同定(図の●; γ1, γ2, γ3,...γn). 

acceleration capacity (AC)の計算のため、先行心拍間隔より短い心拍間隔を'anchor'として同定(図の○)

典型的な24時間ホルター記録では、100,000個のRR間隔のうち約45,000個がアンカーとなる。

アーティファクトによる誤差を抑制するために、5%以上のRR間隔の延長（またはAC計算のための短縮）は除外しています。

Step 2: Definition of segments (S1, S2, S3,...Sn)

'anchor'周辺の間隔のsegment(図中のbar:線)を選択。全てのsegmentは同じサイズ(最小frequencyにより選択し視覚化) 。近接したanchorの周囲のsegmentはoverlap可能。明解とするため、setmentはこの図では12心拍間隔に切り詰めた

Step 3: Phase rectification

segmentはanchorでそろえる

Step 4: Signal averaging

PRSA信号X(i)は、すべてのアンカーのRR間隔の平均値(灰色の線)、X(1)とX(-1)はアンカーの前後のRR間隔の平均値(黒色の線)など、アラインメントされたセグメント内の信号を平均化して得られる。

 Step 5: Quantification of DC or AC

DC (AC)=[X(0)+X(1)–X(–1)–X(–2)]/4

技術的にはHaar wavelet analysisのXの定量化に基づく定量化指標で、scale 2を使用。PRSA曲線を得るための技術は、心周期シーケンスをコンピュータ処理する必要がありますが、曲線自体は視覚的に容易に解釈することができます。PRSA curve取得のための技術には心拍sequenceのコンピュータ処理が必要だが、curve自体は視覚的に解釈も容易である。カーブの中心部の凹み(deflection)は心拍から心拍への心拍の減少する心拍の平均capacityを意味する。減速に関連した心拍変動と加速に関連した心拍変動を区別できることが、心拍変動の測定に使用される標準的なアプローチに対するPRSAの主な利点となる。

Black circle=average of anchors—X(0). Grey circles=averages of adjacent intervals

同世代コホートによる分析で、70歳〜100歳でスタチン一次予防効果最大

現在とは医療技術や患者の健康概念・医療施策が異なるhistorical cohortを用いてリスクやハザードを云々することの危険性が明確に！

contemporary cohortが常に必要とされる

高齢者へのスタチン一次予防に対し、その姿勢が問われる報告となった

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（要約）研究者らは、70～100歳の現代の集団を用いて、70歳以上の患者における心筋梗塞および動脈硬化性心血管系疾患のリスク上昇とLDLコレステロールの増加が関連していないかどうかを調べた。Copenhagen General Population Studyから、ベースライン時に動脈硬化性心血管疾患や糖尿病を有しておらず、スタチン系薬剤を投与されていない人（20～100歳）を対象とした。その結果、心筋梗塞と動脈硬化性心血管系疾患の絶対リスクが最も高く、1つのイベントを予防するために5年間で治療に必要な推定数が最も低いのは、現代の一次予防コホートでLDLコレステロールが上昇している70～100歳の患者であることがわかった。

序文

動脈硬化は、人生の早い時期に始まり、人生の後半に突然臨床的疾患（例えば、心筋梗塞やアテローム性硬化性心血管系疾患）を発症する前に、数十年かけてゆっくりと進行します。この過程の中心的な原動力としてのLDLコレステロールの役割は、動物研究における実験的証拠からコホート研究における疫学的関連性、単因性および多因性ヒト疾患の両方から得られた偏りのない遺伝学的証拠、およびLDLコレステロール低下の無作為化試験の証拠に至るまでの証拠に基づいている。このため、LDLコレステロールは、一次予防および二次予防のすべての主要なガイドラインにおいて、依然として一次治療目標とされている。動脈硬化の発症におけるLDLコレステロールの因果関係にもかかわらず、これまでの研究では、総コレステロール値の上昇と心筋梗塞および虚血性心疾患との関連性は年齢によって大きく異なり、その関連性は高齢者よりも若年者の方がはるかに強いことが示されている。 ほとんどの人では、LDLコレステロールが総コレステロールの主要な割合を占めています。多くの研究では、コレステロールの増加と臨床イベントとの関連性は、70歳以上の高齢者では消失していた。しかし、これまでの研究のほとんどは、動脈硬化性心血管系疾患やその他の慢性疾患の予防や治療が現代の診療と異なっていた40～50年前までの患者を登録した歴史的コホート(historical cohort)で行われたものである。それ以来、平均寿命は大幅に伸びており、少なくとも一部は高齢者の健康状態が改善されたことに起因している。さらに、年齢標準化された心筋梗塞の発生率は高齢者よりも若年者の方が低下しており、心筋梗塞とアテローム性硬化性心血管系疾患の発生率は70歳以上の高齢者の方が高くなっています。これらの経時的な変化は、平均寿命の延長や年齢の上昇に伴う併存疾患の減少により、現代人の70～100歳代の心筋梗塞や動脈硬化性心血管系疾患の発症におけるLDLコレステロールの上昇の重要性を変化させ、エビデンスのギャップを生み出している可能性がある。世界的に70歳以上の高齢者の割合と数が急速に増加していることから，現代の70歳以上の高齢者におけるLDLコレステロール上昇と心筋梗塞や動脈硬化性心血管系疾患のリスクとの関連を理解することは，適切な管理や予防的介入についての患者・医師間の議論のために重要であると考えられる。そこで我々は，70～100歳の高齢者において，LDLコレステロールの上昇が心筋梗塞やアテローム性硬化性心血管病のリスク上昇と関連しているという仮説を検証

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Elevated LDL cholesterol and increased risk of myocardial infarction and atherosclerotic cardiovascular disease in individuals aged 70–100 years: a contemporary primary prevention cohort

Martin Bødtker Mortensen, et al.

The Lancet, Published:November 10, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32233-9

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32233-9/fulltext

背景

歴史的研究の知見から，LDLコレステロールの上昇は，70歳以上の患者における心筋梗塞やアテローム性硬化性心血管系疾患のリスク増加とは関連していないことが示唆された．我々はこの仮説を70～100歳の現代人の集団で検証することを目的とした。

方法

ベースライン時に動脈硬化性心血管系疾患や糖尿病を有しておらず、スタチン系薬剤を服用していないコペンハーゲン一般集団調査（CGPS）の対象者（20～100歳）を解析対象とした。LDLコレステロールの測定には標準的な病院のアッセイを用いた。心筋梗塞と動脈硬化性心血管病のハザード比（HR）と絶対イベント率を算出し、1つのイベントを予防するために5年間で治療に必要な数（NNT）を推定した。

所見

2003年11月25日から2015年2月17日までの間に、91 131人がCGPSに登録された。平均7.7年（SD 3.2）の追跡期間中（2018年12月7日まで）、151515人が初の心筋梗塞を発症し、3389人が動脈硬化性心血管系疾患を有していた。

 

LDLコレステロール1.0mmol/L上昇あたりの心筋梗塞のリスクは、全集団で増強され（HR 1.34、95％CI 1.27～1.41）、全年齢群、特に70～100歳で増幅された。動脈硬化性心血管系疾患のリスクも、LDLコレステロールが1.0mmol/L増加するごとに全体で増大し（HR 1.16、95％CI 1.12～1.21）、すべての年齢群、特に70～100歳の人で増幅した。

 

また、心筋梗塞のリスクは、80～100歳の人では3.0mmol/L未満（HR 2.99、95％CI 1.71～5.23）に対して、LDLコレステロールが5.0mmol/L以上（すなわち、家族性高コレステロール血症の可能性）の人では3.0mmol/L未満で増加し（HR 2.99、95％CI 1.71～5.23）、70～79歳の人では1.82、1.20～2.77）、心筋梗塞のリスクも増加していました。

 

LDLコレステロールが1.0mmol/L上昇するごとに1000人年あたりの心筋梗塞および動脈硬化性心血管系疾患のイベント数は70～100歳で最も多く，イベント数は若い年齢ほど少なかった。

 

すべての人に中等度のスタチンを投与した場合の心筋梗塞または動脈硬化性心血管系疾患のイベントを1件予防するための5年間のNNTは、70～100歳で最も低く、年齢が若いほどNNTは増加していた。

 

解釈

現代の一次予防コホートにおいて，LDL コレステロールが上昇している 70～100 歳の人は，心筋梗塞と動脈硬化性心血管病の絶対リスクが最も高く，1 回のイベントを予防するための 5 年間の推定 NNT が最も低かった．今回のデータは増加傾向にある70～100歳人口における心筋梗塞や動脈硬化性心血管疾患の負担軽減を目的とした予防戦略に重要である。

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ATSガイドライン：慢性肺疾患成人への在宅酸素療法

Home Oxygen Therapy for Adults with Chronic Lung Disease

An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline

https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.202009-3608ST

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慢性閉塞性肺疾患

質問1：重度の慢性安静時空気低酸素血症のCOPDの成人に長期酸素を処方すべきですか？

質問2：中等度の慢性安静時空気低酸素血症を有するCOPD成人に長期酸素を処方すべきか？

質問 3：重度の労作室空気低酸素血症の COPD 成人には、外来酸素を処方すべきか？

ILD

質問4：重度の慢性安静時室内空気酸素低下症を有する成人ILDに対しては、長期酸素を処方すべきか？

質問5：重度の労作室空気低酸素血症のある成人ILD患者には、外来酸素を処方すべきか？

液体酸素

質問6：慢性肺疾患の成人で、労作時の連続酸素流量が0.3L/minと処方されている場合、携帯用液体酸素は提供されるべきか？

教育

患者・介護者への教育と安全性

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重症、中等度低酸素血症の定義

we defined severe hypoxemia as having an SpO2 < 88% as assessed by pulse oximetry or having an PaO2 < 55 mm Hg (7.3 kPa) as assessed by blood-gas sampling, and we defined moderate hypoxemia as having an SpO2 88–93% or PaO2 56–60 mm Hg (7.5–7.8 kPa). 

We defined severe exertional hypoxemia as having SpO2 < 88% on exertion.  

COVID-19：そろそろ、予後リスクで層別化する時期では？

予後を予測するrobustモデルは、隔離、入院、治療、はたまた集団レベルでの介入に関する意思決定を支援するために緊急に必要とされている。症例が増加し、冬が近づいていることから、このようなモデルは迅速な臨床的影響をもたらす可能性がある。

BMJ誌から2つ報告

• 一般住民におけるcovid-19関連死亡率予測

Living risk prediction algorithm (QCOVID) for risk of hospital admission and mortality from coronavirus 19 in adults: national derivation and validation cohort study

BMJ 2020; 371 

https://www.bmj.com/content/371/bmj.m3731

The final risk algorithms included age, ethnicity, deprivation, body mass index, and a range of comorbidities.

変数多すぎて...

• 入院症例の死亡率予測:  (doi:10.1136/bmj.m3339)

1. 1. 
      

Risk stratification of patients admitted to hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: development and validation of the 4C Mortality Score

BMJ 2020; 370

https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3339

Final 4C Mortality Score for in-hospital mortality in patients with covid-19. Prognostic index derived from penalised logistic regression (LASSO) model

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Risk Assessment and Prediction of Severe or Critical COVID-19 Illness in Older Adults

Zhang XY,  et al

Clinical Interventions in Aging   November 2020 Volume 2020:15 Pages 2145—2153

DOI https://doi.org/10.2147/CIA.S268156

https://www.dovepress.com/risk-assessment-and-prediction-of-severe-or-critical-covid-19-illness--peer-reviewed-article-CIA

目的：本研究は、中国の高齢者におけるCOVID-19の重症または重症イベントのリスク予測を調査し、COVID-19を有する高齢者の管理を支持するエビデンスを提供することを目的としている。

対象と方法：2020年1月20日から2020年3月16日までの間に上海市公衆衛生臨床センターに入院したCOVID-19を有する高齢者の臨床データを収集した。重症または重症の可能性のある危険因子を Cox 比例ハザード（PH）回帰モデルを用いて一変量解析および多変量解析を行い、ハザード比（HR）および 95％信頼区間（CI）を推定した。予測指標については、Youden's indexを計算して最適なカットオフポイントを決定した。重症または重症のリスク予測の有効性については、レシーバー操作特性（ROC）曲線を用いて検討した。

結果：COVID-19を有する高齢者110例を対象とし、そのうち21例（19.1％）がCOVID-19の重症または重症であった。

多変量回帰分析により、CD4細胞とDダイマーが独立した危険因子であることが示された。

D-ダイマー、CD4細胞、CD細胞/D-ダイマー比の各々のカットオフ値 0.65 (mg/dL)、 268 (細胞数/μL)、431は高齢COVID-19に於る重症あるいはクリティカルな状態予測値

COVID-19高齢者の重症化・重症化予測におけるD-ダイマー，CD4細胞，CD4細胞/D-ダイマー比，タンデム併用法，パラレル併用法のAUCは，それぞれ0.703，0.804，0.794，0.812，0.694であった。

結論：DダイマーとCD4細胞の単独または併用は、COVID-19高齢者の重症化・重症化の予後を確立するとともに、リスク層別化においても予測値を示した。

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抗インフルエンザ薬によるインフルエンザ関連入院減少効果あり...だが

抗インフルエンザ薬の効能議論があるところで、小児に関しても問題となる

これでは、罹病期間に伴う就学機会喪失などは配慮されてないので配慮必要だと思う

Oseltamivir and influenza-related complications in children: a retrospective cohort in primary care

Joseph Jonathan Lee, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 1902246; 

DOI: 10.1183/13993003.02246-2019

https://erj.ersjournals.com/content/56/5/1902246

背景 インフルエンザやインフルエンザ様疾患（ILI）は，特にインフルエンザの流行時やパンデミック時には，医療制度に大きな負担を強いている．2009/10年のH1N1インフルエンザパンデミックでは、英国の国別ガイドラインでは、ILI発症から72時間以内の患者に抗ウイルス薬を投与することが推奨されていた。しかし、抗ウイルス治療がインフルエンザ関連合併症の減少と関連しているかどうかは明らかではない。

方法 本研究では、2009/10年のパンデミック時に英国のプライマリーケア施設でインフルエンザ/ILIを発症した17歳以下の小児を対象としたレトロスペクティブコホートを作成した。我々は、doubly robust inverse-probability weighted propensity scoreと医師による事前処方:physician prior prescribing instrumental variable methodを用いて、インフルエンザ関連の合併症に対するオセルタミビル処方の因果関係を推定した。 

副次的転帰は、介入を必要とする合併症、肺炎、肺炎または入院、インフルエンザ関連の入院、および全原因入院であった。

結果 16 162人の小児を対象とし、そのうち4028人（24.9％）がオセルタミビルを処方され、753人（4.7％）が合併症を記録した。 

propensity score分析の下では、オセルタミビルの処方はインフルエンザ関連の合併症の減少（リスク差（RD）-0.015、95％CI -0.022-0.008）、さらなる介入を必要とする合併症、肺炎、肺炎または入院、インフルエンザ関連の入院と関連していたが、すべての原因による入院は減少しなかった。Adjusted instrumental variable 分析では、インフルエンザ関連の合併症（RD -0.032、95％CI -0.051--0.013）、肺炎または入院、全原因による入院、インフルエンザ関連の入院が減少したと推定された。

結論 観察データの因果推論分析に基づき，インフルエンザ/ILIの小児におけるオセルタミビル投与は，インフルエンザパンデミック時のインフルエンザ関連合併症の減少と，わずかではあるが統計学的に有意な関連性があった。

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NNT

全患者インフルエンザ合併症に関して 89.8

インフルエンザ関連入院に関し 371.4

入院(原因問わず）に関し 365.2

一般化は難しい？ 

COVID-19:デプロメール（フルボキサミン）治療 RCT 有望のよう...

デプロメール（フルボキサミン）

S1Rは小胞体ストレスセンサーであるイノシトール要求酵素1α(IRE1)との相互作用によるサイトカイン産生の調節など、様々な細胞機能を持つ小胞体シャペロンタンパク質である。これまでの研究では、S1Rに高い親和性を持つ選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)であるフルボキサミン が、S1R-IRE1経路を介して敗血症時の炎症反応の損傷を減少させ、マウスの敗血症モデルにおいてショックを減少させることが示されている。

フルボキサミンは強力なS1Rアゴニストであり、親油性が高く、細胞内への取り込みが速い。本研究では、軽度のCOVID-19患者に早期治療としてフルボキサミンを投与することで、臨床症状の悪化を防ぐことができるかどうかを検証。

Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19

A Randomized Clinical Trial

Eric J. Lenze, et al.

JAMA. Published online November 12, 2020. doi:10.1001/jama.2020.22760

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jama.2020.22760

重要性 コロナウイルス感染症2019(COVID-19)は、過剰な免疫反応の結果、重症化する可能性がある。フルボキサミンは、サイトカイン産生を調節するσ-1受容体を刺激することで、臨床症状の悪化を予防する可能性がある。

目的 軽度の COVID-19 疾患時にフルボキサミンを投与することで,臨床症状の悪化を防ぎ,疾患の重症度を低下させることができるかどうかを調べる。

デザイン、設定、および参加者 フルボキサミンとプラセボの二重盲検無作為化完全遠隔(非接触)臨床試験。参加者は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 感染が確認され、COVID-19 の症状が 7 日以内に発症し、酸素飽和度が 92%以上である、地域生活を営む非入院の成人であった。セントルイス都市圏(ミズーリ州とイリノイ州)から、2020年4月10日から2020年8月5日までの期間に152人が登録された。最終的な追跡調査日は2020年9月19日であった。

介入 参加者は、フルボキサミン100mg(n=80)またはプラセボ(n=72)を1日3回、15日間投与されるように無作為に割り付けられた。

主要評価項目 主要評価項目は、(1)息切れまたは息切れまたは肺炎による入院、(2)室内空気中の酸素飽和度が92%未満、または酸素飽和度92%以上を達成するための補助酸素の必要性、の両方の基準を満たすことで定義された無作為化後15日以内の臨床症状の悪化であった。

結果 無作為化された152例(平均年齢46[13]歳,女性109[72%])のうち,115例(76%)が試験を終了した。 

臨床症状の悪化はフルボキサミン群で80人中0人、プラセボ群で72人中6人に認められた(生存期間解析からの絶対差は8.7%[95%CI、1.8%~16.4%];log-rank P = 0.009)。 

フルボキサミン群では重篤な有害事象が 1 件、その他の有害事象が 11 件であったのに対し、プラセボ群では重篤な有害事象が 6 件、その他の有害事象が 12 件であった。

結論と関連性 症候性COVID-19を有する成人外来患者を対象としたこの予備試験では,フルボキサミン投与群はプラセボ群と比較して15日間の臨床症状悪化の可能性が低かった.しかし、この試験はサンプル数が少ないことと追跡期間が短いことから制限されており、臨床的有効性の判定には、より明確なアウトカム指標を有する大規模な無作為化試験が必要であると考えられる。

試験登録 ClinicalTrials.gov Identifier. NCT04342663

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Modulation of the sigma-1 receptor–IRE1 pathway is beneficial in preclinical models of inflammation and sepsis

Dorian A. Rosen ,et al.

Science Translational Medicine  06 Feb 2019:Vol. 11, Issue 478, eaau5266

DOI: 10.1126/scitranslmed.aau5266

https://stm.sciencemag.org/content/11/478/eaau5266

敗血症はしばしば致命的な感染症の合併症であり、全身の炎症が血管系にダメージを与え、組織の低灌流と多臓器不全を引き起こす。現在、敗血症の標準治療は支持療法が中心であり、治療法はほとんどない。敗血症の発生率が世界的に増加しているため、新しい治療標的の発見と新しい治療法の開発が急務となっている。最近発見された小胞体（ER）の炎症制御機能は、敗血症制御のための可能性を提供している。我々は、敗血症性ショックの前臨床モデルにおいて、小胞体に存在するシグマ-1受容体（S1R）がサイトカイン産生を阻害する重要な因子であることを明らかにした。S1Rを欠損したマウスは、2つの急性炎症モデルにおいて、亜致死量のチャレンジによって誘発される高サイトカイン血症に速やかに屈した。その結果、S1RはERストレスセンサーIRE1のエンドヌクレアーゼ活性とサイトカインの発現を抑制するが、古典的な炎症性シグナル伝達経路は抑制しないことが明らかになった。さらに、S1Rと親和性の高い抗うつ薬であるフルボキサミンが、マウスを敗血症性ショックから保護し、ヒト白血球の炎症反応を抑制することも明らかにした。これらのデータから、S1Rが炎症反応の抑制に寄与していることが明らかになり、S1Rは細菌由来の炎症性疾患の治療標的として期待されている。

Antidepressant could stop deadly sepsis, study suggests

Previous FDA approval could fast-track new treatment

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/02/190214115554.htm

COPD急性増悪リスク予測:好酸球比率の方が好酸球数より優秀？

後顧的解析なのでエビデンスレベルとしては相対的に低いのがだ、好酸球比率の方が好酸球数よりCOPD急性増悪リスク予測としてはROC曲線上優秀

Blood Eosinophil and Risk of Exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients: A Retrospective Cohort Analysis

 International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 　Published 10 November 2020 Volume 2020:15 Pages 2869—2877

https://www.dovepress.com/blood-eosinophil-and-risk-of-exacerbation-in-chronic-obstructive-pulmo-peer-reviewed-fulltext-article-COPD

 慢性閉塞性肺疾患（COPD）は一般的に好中球性気道炎症と関連していますが、COPD患者の20～40％に好酸球性気道炎症が認められており、喀痰の好酸球性によって証明されていることに注意することが重要です1。血中好酸球は、病状が安定している時と増悪時に、COPDの増悪と入院後の再入院のリスクの増加と関連していた。

しかし、COPD患者の血中好酸球に関するいくつかの問題については、さらなる調査が必要である。血液中の好酸球数と増悪リスクとの関係については、いくつかの研究で相反する結果が得られている。喀痰好酸球数のカットオフレベルは、末梢白細胞数の 2％以上の好酸球数であることが以前に報告されており、ICS の有効性を予測する上で高感度であることが報告されていますが、他の研究では、より高いカットオフパーセンテージまたは絶対好酸球数を使用しています。本研究の第一の目的は、指標血球数の12ヵ月後における、高血中好酸球群（ベースラインの好酸球数が総白血球数の2％以上の患者と定義）と低血中好酸球群（ベースラインの好酸球数が2％未満の患者）との間でCOPDの増悪頻度を比較することである。副次的な目的は、好酸球数が多い群と少ない群の臨床的特徴を比較すること、血中好酸球数の異なるカットオフ値（2％、4％、6％）に関連した増悪頻度を調査すること、増悪リスクを鑑別するための最適な血中好酸球率または絶対数のカットオフ値を決定することであった。

目的：血中好酸球は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の好酸球性炎症を反映するために利用可能なバイオマーカーであるが、増悪との関連性は明らかにされていない。好酸球率と絶対好酸球数のどちらを使用すべきか、また、増悪予測に最適なカットオフ値は何かは不明である。

患者と方法:合計 247 人の COPD 患者がこのレトロスペクティブコホート研究に含まれた。病状安定期の血中好酸球、ベースラインの人口統計学、指標完全血球数（CBC）後12ヵ月間の臨床的特徴を記録した。2％をカットオフとし、血中好酸球率が高い患者と低い患者の間で増悪頻度を比較した。ROC分析を行った。

結果：血中好酸球率が2％以上の患者は、指標CBC後12ヵ月間に好酸球率が2％未満の患者に比べて増悪頻度が高かった（平均増悪1.07 vs. 0.34、p＜0.001）。血中好酸球率が高いほど、増悪のリスクが高いことが示唆された。血中好酸球率が2％以上の場合の指標CBC後12ヵ月間における増悪の調整オッズ比は2.98（95％信頼区間=1.42～6.25）であった。好酸球率のROC曲線下面積は、絶対好酸球数よりも有意に高かった（0.678 vs 0.640、p = 0.010）。増悪予測のための血中好酸球率の最適カットオフは2.8％であった。

Figure 3 Receiver operating characteristics curve of blood eosinophil for prediction of exacerbation in 12 months after the index complete blood count.

 

結論：血中好酸球率はCOPD患者における増悪リスクの増加と関連していた。COPDにおける好酸球性炎症のメカニズムを解明し、増悪を軽減するための最適な治療戦略を決定するためには、さらなる研究が必要である。

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メタアナリシス：SGLT2iあればメトホルミン有無にかかわらず心血管、腎臓、死亡率アウトカム改善

SGLT2阻害薬の心血管、腎臓、死亡率に対する効果のメタ解析では、ベースラインでのメトホルミンの使用にかかわらず、全死因死亡を含むすべてのアウトカムにおいて、一貫して統計学的に有意な相対リスクの減少が観察されました。これらのデータは、糖尿病の有無にかかわらず駆出率が低下した心不全を含む多様な集団が登録された、高水準で実施された大規模なイベント駆動型無作為化比較試験から得られたもの

Sodium‐glucose co‐transporter‐2 inhibitors with and without metformin: A meta‐analysis of cardiovascular, kidney and mortality outcomes

Brendon L. Neuen et al.

Diabetes Obesity and Metabolism

https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.14226

First published: 11 October 2020 https://doi.org/10.1111/dom.14226

目的：sodium‐glucose co‐transporter‐2 (SGLT2) 阻害薬の心血管系,腎系,死亡率の転帰に対する効果が,メトホルミンの併用の有無にかかわらず一貫しているかどうかを評価すること。

資料と方法：ベースラインでのメトホルミン使用による心血管、腎臓、または死亡の転帰を報告したイベント駆動型の無作為化プラセボ対照 SGLT2 阻害薬試験のメタアナリシスを行った。ハザード比(HR)および95%信頼区間(CI)として報告された治療効果は、ランダム効果メタアナリシスを用いてプールされた。

本解析の主要アウトカムは、

(i)主要有害心血管イベント(MACE)

および

(ii)心不全(HHF)または心血管死のための入院であった。

結果：4種類のSGLT2阻害薬の6つの試験が含まれ、合計51,743人の参加者が登録された。

ベースラインでのメトホルミン使用率はDAPA-HFで21%、DECLARE-TIMI 58で82%と幅があった。

SGLT2阻害薬は、メトホルミンの併用の有無にかかわらず、MACEのリスクを低下させた(HR 0.93、95%CI 0.87-1.00、HR 0.82、95%CI 0.71-0.86、それぞれ;P‐heterogeneity=0.14)。

また、SGLT2阻害薬の使用により、メトホルミンの使用にかかわらず、HHFまたは心血管死の減少が明確かつ個別に認められた(HR 0.79、95%CI 0.73-0.86およびHR 0.74、95%CI 0.63-0.87、それぞれ;P‐heterogeneity=0.48)、同様に主要な腎臓の転帰および全死因死亡減少認めた(すべてのP‐heterogeneity>0.40)。

結論

SGLT2阻害薬による治療では、メトホルミンの投与の有無にかかわらず、心血管、腎臓、死亡率の転帰が明らかに一貫して減少します。

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Effect of sodium‐glucose co‐transporter‐2 (SGLT2) inhibitors on major adverse cardiovascular events (MACE) and hospitalization for heart failure (HHF) or cardiovascular death by baseline metformin use.

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このデータは、早期のT2DM患者にSGLT2阻害薬を優先的に使用すべきかどうかという問題には直接対処していないため、専用の無作為化試験を必要とする。現在進行中の登録ベースの無作為化試験（SMARTEST、NCT03982381）では、初期のT2DM患者約4300人を対象に、マクロ・微小血管イベントの主要複合エンドポイントに対するダパグリフロジンとメトホルミンの効果を直接評価することを目的としており、いずれ追加のエビデンスが得られるかもしれない。

耳鳴：bimodal neuromodulation治療RCTにて効果判明

機器としては

https://www.neuromoddevices.com/company/technology

 

Bimodal neuromodulation combining sound and tongue stimulation reduces tinnitus symptoms in a large randomized clinical study

Brendan Conlon, et al.

Science Translational Medicine  07 Oct 2020: Vol. 12, Issue 564, eabb2830

https://stm.sciencemag.org/content/12/564/eabb2830

耳鳴りは脳内でコード化された幻の聴覚であり、人口の10～15％に影響を与え、煩わしい、または衰弱する可能性があります。現在のところ、この主要な健康状態に対して臨床的に推奨される薬物や装置による治療法はありません。

動物研究では、音と電気的体性感覚刺激の組み合わせが、耳鳴り治療のための脳内の広範な可塑性を駆動できることが明らかにされています。

ヒトにおけるこの bimodal neuromodulation approach を調査するために、我々は慢性的な自覚的耳鳴りを持つ成人326人を登録した無作為化二重盲検探索研究において、音を耳に、電気的刺激を舌に与える非侵襲的な装置を評価した。

参加者は、異なる刺激設定の3つの並行群に無作為に割り付けられました。

臨床的転帰は、12週間の治療期間と12ヵ月間の治療後の段階で評価された。

主要評価項目については、一般的に使用されている2つの結果指標、Tinnitus Handicap Inventory（Cohen's d effect size：両群間で-0.87～-0.92；P < 0.001）およびTinnitus Functional Index（-0.77～-0.87；P < 0.001）に基づいて、治療終了時に参加者は耳鳴り症状の重症度の統計的に有意な減少を達成した。

治療的改善は、これまで大規模コホートの耳鳴り介入では実証されていなかった特定の bimodal neuromodulation 設定で治療後12ヵ月間継続した。

また、この治療は高いコンプライアンスと満足度を達成し、治療に関連した重篤な有害事象は認められなかった。

これらの前向きな治療および長期的な結果は、 bimodal neuromodulation approach を耳鳴りに対する臨床的に推奨される装置治療として確立するための更なる臨床試験の動機付けとなった。

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とっとと日本で治験進めて臨床の場で使えるようにしてくれ

SPRINT post-hoc解析:起立性高血圧群では強化治療の意義はない？

Orthostatic Hypertension :起立性高血圧

聞いたことがなかった

「起立性高血圧」が無い場合は強化治療が有効で、ある場合は「強化治療vs集中治療」においてアウトカムに有意差が無い。

「起立性高血圧」においては強化治療の意義が問われる・・・post-hoc解析なので前向き研究が必須ではあるが...

Orthostatic Hypertension and Intensive Blood Pressure Control; Post-Hoc Analyses of SPRINT

Mahboob Rahman, et al.

Originally published9 Nov 2020

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15887

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15887Hypertension. ;0

起立性高血圧患者における起立性高血圧と心血管アウトカムとの関連、および集中的な血圧（BP）コントロールが心血管アウトカムに及ぼす影響を評価した。 

SPRINT（Systolic Blood Pressure Intervention Trial）データのpost-hoc解析が行われた；起立性高血圧とは、起立時に収縮期血圧が20mmHg以上上昇するか、または拡張期血圧が10mmHg以上上昇することと定義された。 

9329人の参加者のうち、1986人（21.2％）がベースライン時に起立性高血圧であった。 

intensive治療群では、起立性高血圧症の参加者は、起立性高血圧症のない参加者に比べて複合心血管系アウトカムを発症するリスクが高かった（ハザード比、1.44［95％CI、1.1-1.87］、P=0.007）。 

standard治療群内では、起立性高血圧症のある参加者とない参加者で心血管アウトカムに有意差はなかった。 

起立性高血圧の参加者では、複合心血管系転帰のリスクについて、intensive治療群とstandard治療群の間に統計学的に有意な差はなかった（ハザード比、1.07［95％CI、0.78～1.47］、P=0.68）。 

ベースライン時に起立性高血圧がない参加者内では、intensive治療群は複合心血管系転帰のリスクが低かった（ハザード比、0.67［95％CI、0.56-0.79］、P＜0.0001）。 

起立性高血圧症は、intensive治療群では心血管アウトカムのリスクが高く、standard治療群では高くなかった；起立性高血圧症患者におけるBPのintensive治療は、standard治療と比較して心血管アウトカムのリスクを低下させなかった。これらのポストホック解析は仮説を生み出すものであり、今後の研究で確認する必要がある。

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Practitioner-Based Nationwide JAMP Study：夜間血圧パターンによる心血管予後

極端なdipper(夜間-日中収縮期血圧比 0.8未満)、dipper(10%〜20%未満)、non-dipper(0%〜10％未満)、riser(any increase)に分けた検討

大規模前向きABPM研究(同一デバイス・モニタリングプロトコールを施設異なっても使用）で、夜間血圧高値で夜間血圧:BPのriser patternであれば有意にCVD及び心不全高リスクと関連し、riser patternとHFリスクは夜間の血圧と独立した相関性を有する。

昼のSBPは（心不全に対しては異なり）ASCVD; fatal and nonfatal stroke, fatal and nonfatal coronary artery disease [CAD])にとって有意なリスク要素である。一方、片方の極端な状態(i.e. riser)では心不全の相対リスク最大

Nighttime Blood Pressure Phenotype and Cardiovascular Prognosis

Practitioner-Based Nationwide JAMP Study

Kazuomi Kario, et al.

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049730Circulation. 2020;142:1810–1820

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049730

背景: 

外来および在宅血圧（BP）モニタリングパラメータは、オフィスでのBPモニタリングパラメータよりも心血管イベントの予測因子として優れているが、 robust data が不足しており、心不全（HF）リスクに関する情報も少ない。JAMP試験（Japan Ambulatory Blood Pressure Monitoring Prospective）では、すべての試験施設で同じ外来血圧モニタリング装置、測定スケジュール、日記ベースのデータ処理方法を用いて、夜間高血圧および夜間の血圧降下パターンの両方と、高血圧患者におけるHFを含む心血管イベントの発生との関連性を明らかにした。

方法

この開業医を対象とした全国の多施設共同プロスペクティブ観察研究には、少なくとも1つの心血管系危険因子を有し、そのほとんどが高血圧であり、ベースライン時に症状のある心血管系疾患がない患者が含まれていた。すべての患者はベースライン時に24時間の外来BPモニタリングを受けた。患者は毎年追跡調査を行い、主要エンドポイントである心血管系イベント（動脈硬化性心血管系疾患およびHF）の発生状況を確認した。

結果

合計6,359例（年齢68.6±11.7歳、男性48％）が最終解析に含まれた。4.5±2.4年の平均±SDの追跡期間中に心血管イベントは306件（脳卒中119件、冠動脈疾患99件、HF88件）であった。夜間収縮期血圧は、動脈硬化性心血管病およびHFのリスクと有意に関連していた（20mmHg上昇あたりの人口統計学的および臨床的危険因子で調整したハザード比。1.18［95％CI、1.02～1.37］、P＝0.029、1.25［95％CI、1.00～1.55］、P＝0.048）。概日リズムの乱れ（ライザーパターン、昼間のBPよりも夜間のBPが高い）は、正常な概日リズムと比較して、全心血管疾患リスクの上昇（1.48［95％CI、1.05～2.08］；P＝0.024）、特にHF（2.45［95％CI、1.34～4.48］；P＝0.004）と有意に関連していた。

 

結論

夜間のBP値とライザーパターンは、心血管イベントの総発生率、特にHFと独立して関連していた。これらの所見は、夜間収縮期血圧を標的とした降圧戦略の重要性を示唆している。

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Registration:

URL: https://www.umin.ac.jp/ctr/; Unique identifier: UMIN000020377.

Covid-19ワクチンとマイナス70度の壁

mRNAワクチンに関しては色々情報があるようだが

https://news.yahoo.co.jp/byline/katasekei/20200224-00164375/

ワクチン接種が現実味を帯びるとリアルな問題点が浮上

News

Covid-19: Vaccine candidate may be more than 90% effective, interim results indicate

BMJ 2020; 371 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4347 (Published 09 November 2020)

Cite this as: BMJ 2020;371:m4347

https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4347.short

A vaccine candidate developed by Pfizer and BioNTech may be more than 90% effective in preventing covid-19 in participants without prior infection, the first interim analysis of the phase III trial shows.

The research team evaluated the results after 94 cases of covid-19 had been confirmed. The study began in July and has so far enrolled nearly 44 000 participants, just under 39 000 of whom have received a second dose of the mRNA vaccine candidate (as of 8 November).

The team’s announcement said, “The case split between vaccinated individuals and those who received the placebo indicates a vaccine efficacy rate above 90%, at seven days after the second dose. This means that protection is achieved 28 days after the initiation of the vaccination, which consists of a two-dose schedule.” However, the results, which are the first from any phase III trial of a covid-19 vaccine, have been shared only by press release and have not yet been published or peer reviewed.

The clinical trial will continue through to final analysis at 164 confirmed cases, so as to collect further data and assess other endpoints such as efficacy based on cases occurring 14 days after the second dose.

最後の一文が非常に気になる！

He said that logistical problems with the vaccine would need to be tackled, as it has been reported that it requires storage at −70°C. “That is not necessarily routinely available in most health centres even in the UK, let alone globally.”

すでに新聞記事になっていた

ワクチン大量接種を阻むマイナス70度の壁　「残っていない」集団接種のノウハウ

https://mainichi.jp/articles/20201102/k00/00m/040/274000c

COPD:targeted lung denervation (TLD)重症急性増悪減少効果

標的肺内脱神経術とでもいうべき？

https://www.nuvaira.com/home-en/

Airflow1からAirflow2　いま治験はAirflow3へ移っているようだ

https://www.airflowtrial.com/about-copd

LAMA/LABA/ICS使用にて不応性の場合考慮される治療になりそう

Two-Year Outcomes for the Double-Blind, Randomized, Sham-Controlled Study of Targeted Lung Denervation in Patients with Moderate to Severe COPD: AIRFLOW-2

Valipour A, et al.

 International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 5 November 2020 Volume 2020:15 Pages 2807—2816

DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S267409

https://www.dovepress.com/two-year-outcomes-for-the-double-blind-randomized-sham-controlled-stud-peer-reviewed-article-COPD

目的：COPDの増悪は、最適な治療法を用いているにもかかわらず、臨床転帰の悪化と医療費の増加と関連している。コリン作動性亢進の臨床的影響を軽減し、COPD増悪への影響を軽減するために、肺の副交感神経肺神経の神経を遮断する新しい気管支鏡治療法であるtargeted lung denervation (TLD), which disrupts parasympathetic pulmonary innervation of the lungが開発されている。AIRFLOW-2試験では、中等度から重度の症候性COPD患者を対象に、無作為化から2年後にTLDを最適薬物療法に添加した場合の安全性と有効性の持続性を、偽気管支鏡検査および最適薬物療法のみの場合と比較して評価した。

患者と方法　COPD患者（FEV1 30～60％予測、CAT≧10またはmMRC≧2）を対象としたTLDは、新規の肺除神経システム（Nuvaira社、米国）を使用した1:1無作為化偽対照二重盲検多施設試験（AIRFLOW-2）で実施された。被験者は12.5ヵ月後の追跡調査で対照被験者にTLDを受ける機会が与えられるまで盲検のままであった。COPDの中等度および重度および重度の増悪に関する時間から初発症までの解析を行った。

(一部詳細)スクリーニング時にはすべての患者の吸入器の使用状況が記録された。長時間作用型ムスカリン拮抗薬（LAMA）を7日間、長時間作用型β拮抗薬（LABA）と短時間作用型ムスカリン拮抗薬（SAMA）と短時間作用型β拮抗薬（SABA）を12時間のウォッシュアウト期間を採用した。ウォッシュアウト後、すべての被験者は、１日あたり１８μｇの吸入チオトロピウムを投与され、医師の裁量で、ランイン手順試験の７〜２１日前まで、吸入コルチコステロイドを含む先行吸入剤を継続することができた。試験前の手順試験の日に、被験者は、1日のチオトロピウム投与前（24時間）と、チオトロピウム投与後に、トラフおよびピークの両方の測定、すなわち、ランイントラフおよびランインピークについて評価された。すべての被験者には、試験のフォローアップ期間中、LAMAとその他の維持薬を継続するように勧められた。 (/一部詳細)

結果　82例（FEV1予測値41.6±7.4％、男性50.0％、年齢63.7±6.8歳、呼吸器入院歴24％）が無作為に割り付けられた。TLD投与2年後の重症COPD増悪までの期間はTLD群で有意に長く（p=0.04、HR=0.38），中等度および重症COPD増悪までの期間は同様に減少する傾向にあった（p=0.18、HR=0.71）．また，肺機能やSGRQ-Cには，無作為化2年後の投与群間で有意な変化は認められなかった。

 

結論　無作為化試験において、TLDは2年間にわたって重度のAECOPDのリスクを有意に低下させるという持続的な効果を示した。さらに、肺機能とQOLはTLD後も安定していた。

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Clinical Trial Registration: NCT02058459.

Keywords: COPD exacerbation, targeted lung denervation, bronchoscopy, COPD

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https://www.nuvaira.com/home-en/

腹部大動脈瘤のマーカー:血清Gal-1 (galectin-1)

血清Gal-1 (galectin-1) とAAAの関連

臨床的蓄積が必要だろうが、有望に思える

参照：https://www.tmig.or.jp/J_TMIG/genome300/GAL1.html

Gal-1 (Galectin-1) Upregulation Contributes to Abdominal Aortic Aneurysm Progression by Enhancing Vascular Inflammation

Ming-Tsai Chiang, et al.

https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.120.315398Arteriosclerosis, 

Thrombosis, and Vascular Biology.

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/ATVBAHA.120.315398

目的

腹部大動脈瘤（AAA）は、高齢者の突然の大動脈破裂や死亡率の高い血管変性疾患である。しかし、この疾患の予後や治療法はまだ確立されてない。Gal-1 (galectin-1)はβ-ガラクトシド結合レクチンであり、血管内で発現し、血管の恒常性維持に関与している。本研究では、Gal-1がAAAの進行にどのように関与しているかを調べることを目的としている。

アプローチと結果

AAA発症のAng II-infused apoE-欠損マウスにおいて循環血中・大動脈組織中でGal-1は有意に増加。Gal-1欠損はAAAの発症及び重症で減少し、大動脈MMPs及び炎症促進サイトカイン発現低下を示した

培養血管平滑筋及び外膜線維芽細胞においてTNFαはGal-1発現を促進した。Gal-1欠損はTNFα-induce MMP9発現を線維芽細胞では促進するも、血管平滑筋では促進せず。

 Cysteinyl-labeling assay では大動脈Gal-1はin vivoのoxidation感受性促進が示された。 Recombinant oxidized Gal-1はマクロファージ内、血管平滑筋内、線維芽細胞内でMMP9と炎症性サイトカインを様々な程度誘導。

臨床的には、血清MMP9レベルはAAAと冠動脈疾患の両方の患者で対照群と比較して有意に高かったが、血清Gal-1レベルは対照群と比較してAAA患者では高かったが冠動脈疾患ではなかった。

結論

Gal-1は実験モデルにおいてマトリックス分解活性と炎症反応を増強することで、高い誘導性を示し、AAAに寄与している。Gal-1とAAAの病理学的な関連性は、ヒト患者においても観察されている。これらの知見は、Gal-1がAAAの疾患バイオマーカーおよび治療ターゲットとしての可能性を支持するものである。

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マクロファージの中膜および外膜への蓄積はAAA組織で顕著である。MCP-1（monocyte chemoat-tractant protein-1）とIL-6（interleukin）が、マクロファージのリクルートと血管炎症を促進する重要な炎症メディエーターであることが明らかになってきている。 -マクロファージと外因性線維芽細胞との相互作用による外因性IL-6/MCP-1増幅ループは、Ang II（アンジオテンシンII）注入を受けたアポEノックアウト（apoE-/-）マウスにおいて、血管炎症と大動脈解離を促進することが示されている。同様に、ヒト患者や実験動物のAAA組織では、主要な炎症性サイトカインであるTNFα（腫瘍壊死因子α）の発現が増加し、マクロファージとコロケーションしていることが明らかになっている11,12。ガレクチンはβ-ガラクトシド結合性レクチンの一族であり、様々な細胞や組織において幅広い生物学的活性を有している13 。 Gal-1 (galectin-1) は、単一の炭水化物認識ドメインを持つプロトタイプのガレクチンで、モノマーの疎水性相互作用により二量体を形成することができます15。Gal-1（ガレクチン-1）は、単一の糖質認識ドメインを持つガレクチンの原型であり、モノマーの疎水性相互作用により二量体を形成することができる15。それにもかかわらず、酸化Gal-1（oxGal-1）はin vitroでマクロファージの活性化と軸索再生を促進する新たな活性を獲得することが研究で示されています

Gal-1は血管細胞で発現し、細胞外マトリックスの構成要素と考えられてきました。 

グループの最近の研究では、Gal-1 欠損はマウスの血管損傷後の内膜肥大を増大させ、細胞-マトリックス相互作用を減少させ、その結果、局所接着ターンオーバーと VSMC の運動性を増大させることが明らかになった。 現在の研究では、Ang II 投与された apoE-/-マウスで AAA を発症した場合、循環および大動脈組織における Gal-1 のレベルが上昇していることを示した。

 Gal-1 欠損はこの疾患モデルにおいて疾患の重症度を緩和することを示した。 さらに、Gal-1の有害な作用を媒介する基礎的なメカニズムを明らかにし、特に血管炎やエラスチン断片化の活性化にoxGal-1が関与している可能性に注目 また、血清Gal-1の高値とAAAとの病理学的な関連性を示す臨床試験を実施し、バイオマーカーやAAAの治療ターゲットとしてのGal-1の可能性を示した。

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小児喘息診断アルゴリズム:スイスのコホートから

気道閉塞も目立たない、FeNO比較的低値症例では、ピークフローモニタリングが診断の決め手となるアルゴリズム

Diagnosis of asthma in children: findings from the Swiss Paediatric Airway Cohort

Carmen C.M. de Jong, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2000132; 

DOI: 10.1183/13993003.00132-2020

https://erj.ersjournals.com/content/56/5/2000132

はじめに 

呼吸器症状は特異的ではなく、時間の経過とともに変化するため、小児の喘息の診断は依然として困難である。

目的 

現実の観察研究では、学齢児の喘息診断における呼吸器症状、客観的検査、および2つの小児診断アルゴリズム（Global Initiative for Asthma (GINA)およびNational Institute for Health and Care Excellence (NICE)によって提案された）の診断精度を評価した。

方法 

喘息の疑いがあるかどうかを評価するために肺外来に連続して紹介された5～17歳の小児を調査した。症状は親の問診票で評価した。調査には、特異的IgE測定または皮膚刺入検査、呼気一酸化窒素分画（FeNO）測定、スピロメトリー、体圧胸水検査、気管支拡張薬可逆性（BDR）などが含まれた。喘息は、利用可能なすべてのデータに基づいて小児肺専門医によって診断された。感度、特異度、陽性予測値（PPV）、陰性予測値（NPV）、曲線下面積（AUC）を算出することで、症状、検査、診断アルゴリズムの診断精度を評価した。

結果 

514名の参加者のうち，357名（70％）が喘息と診断された． 

感度と特異度の組み合わせで、喘鳴（感度75％、特異度65％）、呼吸困難（感度56％、特異度76％）、寒気トリガー喘鳴（感度58％、特異度78％）、運動による喘鳴（感度55％、特異度74％）が最も高かった。 

診断検査では、AUCの高いのは、specific total resistance (sRtot)が最も高く(0.73)、残気率:RV/TLC（AUC=0.56）が最も低かった。NICEアルゴリズムの感度は69％、特異度は67％であったが、GINAアルゴリズムの感度は42％、特異度は90％であった。

結論 

本研究では、喘息の診断における単一の検査や既存のアルゴリズムの有用性が限定的であることが確認された。また、新たな、より適切なエビデンスに基づいたガイダンスの必要性が浮き彫りになった。

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body boxがないと検査できない

The results of body plethysmography are expressed as kPa∙s for the specific effective airway resistance (sReff) and specific total airway resistance (sRtot) and as proportion (residual volume/total lung capacity).

アレルギー検査は、IgE特異的抗体とプリックテストでこれも特異的抗体関連、アトピー・アレルギー性の多い子供でもこのROCカーブ

気管支喘息：ビタミンDサプリメント治療トライアルにて喘息コントロール改善

"医学的喘息診断とserum 25(OH)D3 levels < 30 ng/ml "症例へのビタミンDサプリメント治療トライアル

http://uwb01.bml.co.jp/kensa/search/detail/3304476

Effect of vitamin D supplementation on asthma control in patients with vitamin D deficiency: the ACVID randomised clinical trial

Rubén Andújar-Espinosa, et al.

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/11/05/thoraxjnl-2019-213936

背景 : 喘息とビタミン D 欠乏症との関係は以前から知られていた。しかし、この点に関して実施された介入研究では、相反する結果が示されている。

目的 : 喘息患者におけるビタミンD補給による喘息のコントロール度の改善効果を評価すること。

方法 :  血清25-ヒドロキシビタミンD₃＜30 ng/mLの成人喘息患者を対象とした無作為化、三重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験。介入群には週に16,000IUのカルシフェジオールを経口投与し、対照群には通常の喘息治療にプラセボを加えた。試験期間は6ヵ月間であった。

一次エンドポイントは、喘息コントロールテスト（ACT）によって決定された喘息コントロールの程度であった。

副次的エンドポイントには、ミニ喘息QOL質問票を用いて測定したQOL、喘息発作の回数、経口コルチコステロイド投与回数、吸入コルチコステロイドの投与量、緊急時の受診回数、プライマリケア医との予定外の受診、喘息による入院などが含まれた。

結果: 100人12人の患者が無作為化された（平均年齢55歳、87人（78％）が女性）。112人の患者のうち106人（95％）が試験を終了した。

患者の半数（56人）が介入群に、残りの半数が対照群に割り付けられた。

ACTスコアを用いて測定したところ、対照群-0.57（差3.66（95％CI 0.89～5.43）、p<0.001）と比較して、介入群では統計学的に有意な臨床的改善が認められた（+3.09）。

副次評価項目では、対照群（4.64）と比較して、介入群（5.34）でQOLの有意な改善が認められた（差0.7（95％CI 0.15～1.25）、p=0.01）。

結論 喘息とビタミンD欠乏症の成人において、プラセボと比較して週1回の経口カルシフェジオールの補充は、6ヵ月間にわたって喘息のコントロールを改善した。

長期的な有効性と安全性を評価するためには、さらなる研究が必要である。

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Trial registration number NCT02805907.

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http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2019-213936

COPD:血中好酸球は気管支粘膜下組織好酸球の多寡をある程度反映するも、好酸球高値の場合カウント数不安定

マニアックなのであんまり興味もたれないだろうなぁ

COPDにおいて血中好酸球は気管支粘膜下組織好酸球の多寡をほんとに反映しているのか？そして、バイオマーカー指標として安定性は担保されているのか？

結論から言えば以下の報告だと

血中好酸球は気管支粘膜下組織好酸球の多寡をある程度反映しているが、血中好酸球数多い場合長期間の推移は不安定ということになる

Stability of eosinophilic inflammation in COPD bronchial biopsies

Andrew Higham, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2000622; 

DOI: 10.1183/13993003.00622-2020

https://erj.ersjournals.com/content/56/5/2000622

血中好酸球：Blood eosinophil counts (BEC)は急性増悪リスク状態のCOPD患者でのICS反応性予測可能である。COPD患者でのBECと喀痰及び肺組織好酸球数間の相関の存在はBECが好酸球性肺炎症の程度を示すバイオマーカーであることを示唆する。COPD患者のBEC長期間安定性についての知見は明確ではない。3ヶ月程度までのCOPD喀痰好酸球の安定性は報告されているが、粘膜下好酸球数：submucosal eosinophil counts (SMEC) の解析で同様かどうかは不明。

繰り返し気管支鏡検査からのサンプルを使用して、COPDSMECの安定性を評価

気管支生検は28人のCOPD患者から得た。 14人は2回以上の気管支鏡検査を受けた。選択基準は　年齢> 40歳、> 10パック年の喫煙歴、1秒量（FEV1）/強制肺活量（FVC）比<0.7の気管支拡張後の強制呼気量、喘息の病歴なし。

気管支鏡検査は、呼吸器感染症の少なくとも6週間後に実施

クラス内相関係数（ICC）が計算された。これらは、優れている（> 0.75）、普通から良い（0.40 – 0.75）、または悪い（<0.40）と解釈される。

ブランド-アルトマン分析では、セクション間（パート1）、生検間（パート2）、および受診間（パート3）のSMECの一致レベル（LOA）を調べた。平均差とLOA（平均差プラスマイナス1.96 X標準偏差（SD）、zスコアに相当）を計算した。スピアマンの相関係数を使用して、BECとSMECの関係を評価しました。 P <0.05は統計的に有意であると見なされた。

気管支肺生検解析

1) intra-biopsy(生検内)のSMEC変動

2) inter-biopsy(生検同士)の同じ気管支鏡術検査内のSMEC変動

3)(intra-patient)繰り返し施行した気管支鏡検体からの異時的同個体SMEC変動

パート1：12人のCOPD患者から最大4つのセクション（9人の患者が3つのセクションを持ち、3人の患者が4つのセクションを持っていた）が得られました。セクション1から4の平均カウントは、それぞれ36.3、34.0、20.4、および15.5好酸球/ mm2でした。患者内標準偏差（SD）は14.2好酸球/ mm2であり、ICCは0.87でした。　ブランド-アルトマン分析は、13.0とLOA-61.1および87.1好酸球/ mm2の平均差を示した（図1A）。プロットの目視検査は、SMECが高いほど平均差が大きいことを示しています。これをさらに分析するために、任意のカットオフ（20好酸球/ mm2）を使用して、コホートを好酸球（平均差4.3; LOA-14.7および23.3好酸球/ mm2）と好酸球高（平均差33.1およびより広いLOA-94.2）に分割しました。および160.3好酸球/ mm2）患者。好酸球群および好酸球高群の平均患者内SDは、それぞれ4.7および33.2好酸球/ mm2でした。

パート2：19人のCOPD患者からのサンプルが使用されました。 n = 7は2回の生検、n = 10は3回の生検、n = 2は4回の生検でした。生検1から4のグループ平均カウントは、それぞれ22.2、30.0、17.9、および52.1好酸球/ mm2でした。患者内の平均SDは17.3好酸球/ mm2であり、ICCは0.72。　ブランド-アルトマン分析は、5.7とLOA-61.8および73.3の平均差を示した　好酸球高患者（平均差8.6; LOA-89.1および106.2; SD25.9;単位=好酸球/ mm2）と比較して、好酸球患者（平均差3.3; LOA-22.9および29.5; SD7.8;単位=好酸球/ mm2）では変動が減少しました。 ）。　各生検の正確な場所は入手できなかった。

 

パート3：14人のCOPD患者は、1か月から3年の間隔で気管支鏡検査を繰り返した（中央値9か月、n = 14は2回、n = 6は3回）。訪問1から3までのグループ平均カウントは、20.5、41.0、および63.4好酸球/ mm2でした（図1B）。患者内の平均SDは23.0好酸球/ mm2であり、ICCは0.66でした。　ブランド-アルトマン分析は、30.7とLOA-85.8および147.2好酸球/ mm2の平均差を示しました（図1C）。変動性は、好酸球高患者（平均差51.6; LOA-94.7および197.9; SD30.5;単位=好酸球/ mm2）と比較して好酸球高患者（平均差2.6; LOA-10.9および16.2; SD4.3;単位=好酸球/ mm2）で減少しました。 。　血中好酸球数は、14人の患者のうち12人の訪問の少なくとも1回で利用可能でした（合計n = 20データポイント;中央値= 400好酸球/μL、n = 2は<100好酸球/μL、n = 7は100〜300好酸球/μL、n = 11は> 300好酸球/μL）。血液と組織の好酸球数は相関していた（図1D R = 0.7およびp = 0.001）。　COPD患者のSMEC変動を評価しました。 ICC分析は、同じ生検（パート1）の結果の間に優れた相関（0.87）を示し、同じ気管支鏡検査（パート2）と繰り返しの気管支鏡検査（0.66;パート3）の異なる生検の間に良好な相関（0.72）を示しました。 3つの部分すべてにおいて、ブランド-アルトマン分析は、SMECが高い患者でより大きな変動性を示しました。

 

 パート1、2、および3をまとめた結果は、SMECの数が少ない場合は部位的的および時間的変動が少ないのとは対照的に、SMECが高いほど部位的（気管支樹内）および時間の経過に伴う変動の増加に関連していることを示しています。　以前の研究では、BECと喀痰および肺の好酸球数との関連が報告されていますが、否定的な結果も報告されている。　SMECとBECの間に良好な相関関係があることを示しており、BECがCOPD患者の肺の好酸球性炎症の程度を反映しているというさらなる証拠を提供しています。　COPD BECの研究では、BECが低いほど、時間の経過とともに良好な安定性が示され、BECが高いほど変動が大きくなることが示されています。

COVID-19:肥満は感染・重症化ともに指数関数的に関連

"肥満患者の有病率が指数関数的に上昇していることを考えると、肥満患者であることがどのようにして重症COVID-19のリスクを増加させるのかを理解することは、この新しいコロナウイルスに対する適切な介入療法および予防療法を確実にするために非常に重要である。"

Individuals with obesity and COVID‐19: A global perspective on the epidemiology and biological relationships

Barry M. Popkin, et al.

Obesity Reviews

First published: 26 August 2020 

https://doi.org/10.1111/obr.13128

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/obr.13128

肥満を持つ個人とCOVID-19の関連性については議論の余地があり、システマティックレビューが不足している。COVID-19に関する中国語および英語の文献を系統的に検索した結果、75の研究を用いて、リスクから死亡率までの全領域にわたる肥満-COVID-19を有する個人の関連性について一連のメタアナリシスを行った。COVID-19と肥満を持つ個人のメカニズムの経路のシステマティックレビューが提示されている。プール解析では、肥満の個人はCOVID-19陽性のリスクが高く、>46.0％高かった（OR = 1.46；95％CI、1.30-1.65；p < 0.0001）；入院の場合は、113％高かった（OR = 2． 13；95％CI、1.74-2.60；p＜0.0001）、ICU入院では74％増（OR＝1.74；95％CI、1.46-2.08）、死亡では48％増（OR＝1.48；95％CI、1.22-1.80；p＜0.001）。

肥満を有する個人のための機序的経路は、COVID-19のリスク、重症度、およびこれらの個人の間で治療的および予防的治療が減少する可能性と関連する因子について、深く提示されている。肥満を有する個人は、COVID-19による罹患率および死亡率の大きな有意な増加と関連している。

この影響を共同で説明する多くのメカニズムがある。主な懸念は、肥満を有する個人に対してワクチンの効果が低下することである。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

Being an individual with obesity and the risk of COVID‐19

Meta‐analysis of the association between individuals with obesity and the risk of testing positive for COVID‐19

Being an individual with obesity and COVID‐19 illness severity

Meta‐analysis of the association between individuals with obesity and the risk of hospitalization with COVID‐19

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Meta‐analysis of the association between individuals with obesity and the risk of being placed in an intensive care unit (ICU)

Meta‐analysis of the association between individuals with obesity and the risk of administration of invasive mechanical ventilation (IMV)

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肥満とCOVID-19関連説明スキーム

SPMのabbreviationないのだが、Specialized pro-resolving lipid mediator（SPM）だろうか？

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COVID-19 and renin- angiotensin system inhibition: role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) - Is there any scientific evidence for controversy? 

Aleksova A, Ferro F, Cappelletto C et al. 

J Intern Med 2020; 288: 410–21.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.13101