向精神薬： ジェネリック ｖｓ 先発薬 副作用・効果・薬剤動態の相異報告一覧

 薬品というのは、製品毎のばらつきが生体への効果に影響を与える。国は、医師からブランド名処方を取り上げ、製品毎のばらつきによる患者への配慮を削ごうとしている。

“先発薬とジェネリックと同等か”というと、それはウソ。賦形剤が異なるし、溶解試験だけが義務づけで、血中動態義務づけされてない以上、同等と言うことはあり得ない。逆に、先発だけが優秀かというとそういうことも無い。いつの間にか、調剤薬局側で、今までの製品といつの間にか入れ替わり、　血行動態の変化や賦形剤などのアレルギーなどを生じた場合でも、医師たちは、薬剤製品変更にかかる不具合、に対し、直接対処困難となってきている。

国の強硬な態度に、多くの医師たちは、あきらめ気味で、先発→ジェネリックへの変更へ白旗上げている。

ホントに、それで良いのだろうか？

日本のメディアもほんの少しジェネリック変更への問題点に関し報道していた時代があったが、今はほぼ皆無。

国や保険者のジェネリック一辺倒の悪政を改めるには、ジェネリック変更による具体的副具合報告を積み上げる必要があるだろう。

medscapeにヒントとなるような記載がある。
 

特に 向精神薬関係に関して・・・


ジェネリック製品に於ける問題点要約

Branded vs Generic Psychotropic Medications: A Closer Look at Psychotropic Generics
Authors and Disclosures
http://www.medscape.com/viewarticle/761370

要約表 

http://www.medscape.com/viewarticle/761370_3


抗けいれん薬
・急性治療必要患者数増加

カルバマゼピン
・痙攣数増加
・レベル悪化
・毒性とレベル悪化
・副腎機能低下
・AUCの90％信頼区間80％-120％と拡大
・Cmax平均時間低下
・薬物持続時間低下
・中枢神経系副作用増加


バルプロ酸など
・レベル低下と痙攣増加
・レベル増加と・痙攣減少
・変更後痙攣
・うつ・自殺思考
・副作用（特に、胃腸症状）
・血小板数減少
・血中濃度減少
  


ラモトリギン（商品名 ラミクタール）
・痙攣・副作用増加
・痙攣増加、AUC減少
・痙攣増悪、Cmax減少
・毒性、Cmax増加
・毒性、Tmax短縮
・Anticonvulsant hypersensitivity syndrome
・抗けいれん薬や他痙攣薬処方増加
・ 外来数増加、入院長期化


ガバペンチン（ガパペン）
・痙攣増加


トピラマート（商品名：トピナ錠）
・抗けいれん薬や他痙攣薬処方増加
・ジェネリック組み合わせ多いほど、入院期間増加
・頭部外傷・骨折リスク増加


リチウム
・血中濃度治療下領域

抗うつ薬

アミトリプチリン
・うつ悪化、血中濃度減少
・agitation消失

ノリトレン
・重度毒性


デシプラミン
・ うつ改善


フルオキセチン
・不安、下痢増加
・ 強迫性障害再発
・アレルギー反応（ジェネリックのみ）
・うつ悪化・再発、副作用増加

パロキセチン
・精神症状増加

シタロプラム
・副作用
・精神症状増加、再発

セルトラリン
・副作用

ベンラファキシン
・ Cmax90％信頼区間80％-125％以上拡大、副作用増加、ピーク・トラフ値変動大

ミルタザピン
・うつ悪化


ブプロピオン
・有効性低下 and/or 副作用増加

抗精神薬

クロルプロマジン
・量増加補正必要性

チオリダジン（メレリル）
・行動変容
・副作用

クロザピン（商品名：クロザリル錠）
・再発、急性悪化増加
・Cmax　90％信頼区間がオリジナルの80％-125％と拡大

リスペラドン
・90％信頼区間比率80％-125％に収まらず

抗不安剤

クロナゼパム
・鎮静、抗不安作用増加


アルプラゾラム
・パニック障害増加

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ジェネリック製品への変更で、一番先に気付いたのは、睡眠薬の効果・・・ジェネリックを複数使ったがやはり先発ほど効果が無く、患者とのトラブルも続いたため、先発品へ変更のまま現在に至っている。

一方、国・厚労省は、ジェネリック批判を“独占禁止法違反”と馬鹿なことを主張し、批判の声を遮っている。

後発医薬品：使用、医療機関に不安－－公取委調査

医療機関への聞き取り調査では「先発品メーカーが後発品の不安をあおる説明をし た」「後発品の効能が低いというデータを見せられたが、根拠があいまいだった」など、不当な情報提供で後発品採用を妨害する行為が報告された。公取委は 「妨害行為は独占禁止法違反に当たる」と指摘している。毎日新聞　2006年9月28日　東京朝刊

 他、参考。

ジェネリック薬に関する医療機関側からの考察 　2011年 12月 05日

ジェネリックにも市販調査の義務づけを！　ジェネリック変更に問題ある種類の明確化を！ 　2009年 08月 25日

米国GAO　ジェネリック製品でかえって医療費増加 　2012年3月3日土曜日　

FDA承認 アミロイド生体検査：Myvid (tm)によるPET検査

"Amyvid"

アミロイドに粘着する物質に放射性ラベルをくっつけて、アルツハイマー病のhallmarkにして、PET診断するもの、 コストは、$1600ほど。

Eli Lilly社開発で、FDA委員会　4/6（金）承認



下記情報だと、
現時点でのAD診断に関し、 “感度９３％、特異度４８％、専門医一致度　κ＝０．６１、非専門医一致度　κ＝０．４５”
Genotypeや、剖検脳と出現率はかなり一致しているという傍証。
組織病理との一致性研究は、Amyvid (TM) phase III studyで検討。



情報ソース：http://online.wsj.com/article/SB10001424052702304587704577332090297872490.html

Peripheral and Central Nervous System　Drugs　Advisory Committee Meeting
January 20, 2011
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/PeripheralandCentralNervousSystemDrugsAdvisoryCommittee/UCM240951.pdf

画像：ナノスター薬剤核内輸送

薬剤担体ナノ粒子と癌細胞核内移行






Direct Observation of Nanoparticle–Cancer Cell Nucleus Interactions
Duncan Hieu M. Dam , et. al.
ACS Nano.



nucleolin-specific aptamerと gold nanostarのナノ構造体が、核小体に移送されている状況。
アプタマー：特異的に標的物質に結合する能力を持った合成DNA/RNA分子。一本鎖RNA，DNAなどが作る立体構造によって、細胞や組織のタンパク質機能を特異的にノックダウンすることができる。
http://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?Aptamer 


星形金ナノ粒子は薬剤運搬可能で、標的オルガネラへの薬剤運搬システムとして注目されている。

“ワクチン同時接種しない医者を批判する意見”を批判する

基本的には同時接種に関する副事象のリスクはは極めて稀ということには同意する。

だが、一定の蓋然性として紛れ込む事象も昨今、分離できない以上、すべて副事象として認識すべきという時代の流れの中で、接種医がすべての責任を背負い込むことには同意しかねる。

行政が最終責任をとるべきである。

結局、全部　・・・・　「医師の責任」になる　ワクチン同時接種 　2011年 03月 25日

Hibワクチン＋三種混合ワクチン後死亡事故　誰が責任とる？ 2011年 03月 04日

くそ役人現場丸投げ責任回避通達：ワクチン同時接種 　2010年 10月 27日

接種必要な子供を前にすると、“予想されるリスク予想を棚上げして”、現実的対応（同時接種）する医師たちの存在を批難するつもりはない。


、“信じがたいことに・・・同時接種を控える医師たち”と、慎重なスタンスの医師たちを批判するのには、ちょっと疑問を呈したい。


以下の記事をみて、そう感じた。

“信じがたいことに、小児科以外の医師や医療機関の中にも「後で何か異変があってクレームを付けられても困る」と、同時接種を控えるところがあるのだとか”
＜連続インタビュー＞同時接種　是か非か（4）　95％の赤ちゃんに同時接種しています

『ロハス・メディカル』新聞社版2012年4月号
医療法人自然堂峯小児科　院長
峯  真人　

“ 今回の記事は転送歓迎します。その際にはＭＲＩＣの記事である旨ご紹介いただけましたら幸いです。
ＭＲＩC by 医療ガバナンス学会　http://medg.jp” と記載あるため、以下全文

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Vol.457　＜連続インタビュー＞同時接種　是か非か（4）　95％の赤ちゃんに同時接種しています
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＜連続インタビュー＞同時接種　是か非か（4）　95％の赤ちゃんに同時接種しています

『ロハス・メディカル』新聞社版2012年4月号に掲載されたものです

医療法人自然堂峯小児科　院長
峯  真人　

2012年4月7日　ＭＲＩＣ by 医療ガバナンス学会　発行　　http://medg.jp
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赤ちゃんの予防接種では、基本的に同時接種をお勧めしています。赤ちゃんの健康、命を守るための、安全かつ必要な手段です。

乳幼児期のワクチンは、感染を防ぐためには早期に受けることが肝心です。多くは生後2カ月から半年、ロタワクチンなどは生後24週までの間に、2回以上接種しなければなりません。数カ月で十数本。それを一度の受診で1本に限っていたら、受診だけでもひと苦労、風邪で予定がずれ込めばしかるべき期間内に接種しきれない事態も出てきます。かかる順序も分からず、重症化の度合いも一概に言えず、優先順位はつけられません。

同時接種なら、こうした問題を一気に解決できます。受診は3～4回で済み、まだ首の据わらない赤ちゃんをお母さん一人で受診させる苦労もぐんと減ります。医療機関には他の病気の患者さんもいますが、そこでの感染のリスクも避けられます。

ところが、同時接種は「おっかない」もの、といった誤解もまだ根強くあるようです。信じがたいことに、小児科以外の医師や医療機関の中にも「後で何か異変があってクレームを付けられても困る」と、同時接種を控えるところがあるのだとか。的外れな心配より、タイミングを逃して感染し、取り返しのつかない事態に陥る危険を懸念すべきです。

そもそも接種後の有害事象の多くは?紛れ込み?です。発熱さえ、通常は体の正常な免疫反応で、ワクチンが効いている証拠とも言えます。接種間隔を空けることになっているのも、紛れ込みを発見しやすくしようというだけで、ワクチンの有効性や安全性に関わる理由ではないのです。正しい理解を働きかけることが、小児科医としての責任だと自負しています。

そこで大事なのが、初めての予防接種の時。1回目にきちんと説明の上で同時接種を受けてもらい、経過が良好であれば、2回目からはお母さんたちの方から「同時接種でお願いします」となるのです。先々の接種スケジュール作成までお手伝いし、ややこしさを減らせるよう努めています。

医療スタッフの教育も徹底しています。知識を共有し、接種予約の電話に誰が出ても、院内で誰に聞いても、同じ説明ができるようにすることで、お母さん方に不安を与えない体制づくりをしています。

こうしてお母さん方の理解と納得、そして信頼を得て、私の医院では特段の理由がない限り95％が同時接種です。本当はどの医療機関でも実施されているべきですが、他で断られて遠方から赤ちゃんをお連れになる方もいます。さらに言えば、海外では当たり前に使われている多種混合・多価ワクチンであれば、同時接種さえ不要なのです。赤ちゃんとお母さんのために、一刻も早い導入が望まれます。

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この発行所の記述物で、雲上人への手術に関し批評的記述を目にした。限られた情報で、果たして、正しい批評が出来るだろうか？また、東大生の記述分で、インパクトスコアの有無で、大学病院の臨床の質をうんぬんというものもあった・・・・すごいわ。

ベリー業界 や なすび業界 歓喜・・・ 食べ物由来アントシアニンに パーキンソン病発症予防効果の可能性

ベリー業界　や　なすび業界　歓喜・・・　食べ物由来アントシアニンに　パーキンソン病発症予防効果の可能性


前向き研究
Health Professional Follow-up Study (49,281)、Nurses' Health Study（80,336）

ベリーフルーツ、リンゴ、赤ワイン、オレンジ/オレンジジュースの５つの主な食品供給源調査


Habitual intake of dietary flavonoids and risk of Parkinson disease
X. Gao, et. al.
Neurology WNL.0b013e31824f7fc4; published ahead of print April 4, 2012 

805名（男性　438、女性　）パーキンソン病発症（20-22年フォローアップ中）

多共役要素補正後、男性ではフラボノイド最大５分位摂取群では、最小5分位群比較で、パーキンソン病リスク４０％低下
(ハザード比 [HR] = 0.60; 95% 信頼区間 0.43, 0.83; p trend = 0.001)

 女性では有意差無く　 (p trend = 0.62) 、pooled analysisでも有意差認めず (p trend = 0.23).


サブクラスのpooled analysisで、アントシアニン摂取・食事由来源、ベリーが有意にパーキンソン病リスク低下と相関  (5分位両端比較　HR　アントシアニン　0.76、ベリー　 0.77; p trend < 0.02 for both)

フラボノイドの中の、アントシアニンに主な効果を認めるという主張で、 　blackcurrant や blackberry、なすびといった特定の野菜の名が上がっている。



ロイターで報道されてるので・・・日本語でも、目にするかもしれない報告。

More evidence ties diabetes to Parkinson's risk
http://www.reuters.com/article/2012/04/04/us-diabetes-parkinsons-idUSBRE8330TY20120404

認知療法の限界：高リスク統合失調症介入に効果乏しい

精神科医の会話療法の限界

Talk Therapy of Limited Use for Psychosis
http://www.medpagetoday.com/Psychiatry/GeneralPsychiatry/32059

 精神疾患高リスク状態のクライアントに会話に基づく治療をいくら行っても精神疾患への移行を抑えるには、限界がある、という結論の報告。


精神疾患高リスク群
１）一過性精神疾患症状、 短期限定間欠的精神症状、軽微精神症状（subclinical)
２）特性：リスク要素、機能障害の存在、近親家族歴精神疾患既往、統合失調症パーソナリティー特性


これら、高リスク対象者に対し、認知療法介入することで、精神疾患への移行、症状比率軽減につながるか？・・・　答えは　No　!

ただ、症状重症度軽減効果は認めるかもしれない。


"Early detection and intervention evaluation for people at risk of psychosis: Multisite randomized controlled trial"
Morrison AP, et al 
BMJ 2012; DOI: 10.1136/bmj.e2233.

認知療法は、統合失調症などの重篤な病態リスク似ある若年者の精神症状悪化予防に役立つか？

５つのUKの様々なサービスでの、288名、14-35歳（平均　20.7　SD　4.3歳）精神疾患高リスク対象者で、144名の認知行動療法＋メンタル状態モニタリング　ｖｓ　144名の　メンタル状態モニタリングに分け、12ヶ月～最大24ヶ月フォロー

プライマリ・アウトカムは、高リスク・メンタル状態包括的評価：comprehensive assessment of at risk mental states (CAARMS)　精神症スコアの2分割、重度精神症状・distressのordinary score
セカンダリ・アウトカムは、感情機能・QOL

精神疾患への不連続時間生存モデルITT解析

精神疾患推移は予想より低く　23/288:8％、2群に有意差認めず (比例オッズ比 0.73, 95% 信頼区間 0.32 ～ 1.68)

症状・distressの変化、 セカンダリアウトカムは、random effects regression ( analysis of covariance)解析し、siteやベースライン症状で補正。


精神疾患症状由来のdistressに差は認めず (12ヶ月時点推定差分 −3.00, 95% 信頼区間−6.95 ～ 0.94)
しかし、重症度は、認知療法割り付け群で有意に減少 (12ヶ月時点での推定差分e　−3.67, −6.71 ～　−0.64, P=0.018)

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精神科医、心理カウンセラーや心療内科の医者までもがテレビコメンテーターとして鎮座し、事件事故があると、解説をすることがある。彼らが万能な力を持ち、精神疾患を予知し、予防できるのなら、彼らの意見を尊重重視する意味があるのかもしれない。しかし、それは現実とは異なる。にもかかわらず、コメンテーターの中には、自分たちの力の限界を無視した傲慢な意見が多く見られる。天下国家の病理も解明する力を持っていると誤解している精神科医も存在するらしい (e.g. 政治　と　精神医学　：”権力者や政治家について分析するのも精神医学の役割”？ 2012年1月28日土曜日)。

急性肺障害後後期後遺症としての精神症状（うつ、PTSD,不安など）・・・保存的水分管理との関連も・・・

急性肺障害後の長期生存者は慢性の神経精神機能障害を生じているという報告。



３５－６０％が臨床的にうつ、PTSD、不安症を有し、しかも、conservative fluid managementと、低動脈血酸素分圧 が精神的障害と関連するという報告。

conservative fluid managementが、この主の病態の水管理の主流になっているが・・・

conservative fluid management:A conservative fluid management strategy did not affect risk for death but shortened duration of ventilation in acute lung injury.
Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, et al. N Engl J Med. 2006;354:2564-75.

急性肺障害の水管理　2006年 05月 26日

conservative approachでは、水分のintakeを制限し、肺水腫減少のため尿量増加をさせ、人工呼吸期間を短くさせ、生存率改善をめざす治療法。ただ、この方法はリスクとして心臓心拍出量減少し、非肺臓器疾患機能を悪化させる可能性がある。

liberal fluid approachは、前項の内在性の利点とリスクに関して逆である。

もともと、上記、ARDSNet Fluid and Catheter Treatment Trial (FACTT)研究からのサブ解析


The ARDS Cognitive Outcomes Study (ACOS): Long-Term Neuropsychological Function in Acute Lung Injury Survivors
Am. J. Respir. Crit. Care Med. April 6, 2012 rccm.201111-2025OC 

 12ヶ月時点で

• Vocabulary and reasoning: 3%
• Memory: 13%
• Verbal fluency: 16%
• Executive function: 49%

1つ以上の精神疾患

• Moderate or severe depression: 36%
• PTSD: 39%
• Moderate or severe anxiety: 62%
• Depression, anxiety, or PTSD: 66%
• Two or more psychiatric conditions: 42%

 12ヶ月時点で、認知機能異常は不安と相関（P=0.04)、認知機能異常の有無とQOLは同等のQOLだが、精神症状がある場合は、無い場合に比べ、有意にQOL低下（P<0.001)

低PaO2と、conservative fluid managementは12ヶ月後の認知機能低下と相関（P=0.02、P=0.004)
低PaO2、低CVP、conservative fluid managementは遂行機能障害とも相関（P=0.05、P=0.02、P<0.001)


低酸素血症と認知機能・精神疾患関連は、急性期の脳神経への影響も考えられる。conservative fluid managementは、非肺疾患への低灌流の悪影響の可能性も考えられ、水分管理、引き際（ebb）と流す時（flow phase）の管理が必要のなのかもしれない。